Pandemik influenza: eriflkinlerde tan ve tedavi

Transkript

1 DERLEME REVIEW Hacettepe T p Dergisi 2010; 41:38-42 Pandemik influenza: eriflkinlerde tan ve tedavi fiehnaz Alp 1, Serhat Ünal 2 1 Öğretim Görevlisi Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi, Ankara ÖZET Pandemik influenza (H1N1) 2009, kendiliğinden sınırlanan bir infeksiyon tablosundan, ciddi komplikasyonlarla seyreden, hatta ölümle sonuçlanan ağır hastalık tablosuna kadar değişen farklı klinik seyirlerden sorumlu olabilmektedir. Tanı amacıyla hastadan alınacak örneklerin, tanısal testlerin uygulanacağı laboratuvarın önerileri doğrultusunda örnek alma ve laboratuvara gönderme prosedürüne uygun olması gerekmektedir. Tanı amacıyla, hızlı tanısal testler, direkt floresan antikor testi, kültür yöntemi ve real-time -revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) yöntemi kullanılabilmektedir. RT-PCR, kısa süre içinde sonuç veren, duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek bir yöntem olarak tercih edilmektedir. Olguların antiviral tedavi endikasyonu ve hastaneye yatış gereksinimi açısından uygun bir şekilde değerlendirilmesi büyük önem taşımaktadır. Antiviral tedavi endikasyonu varsa, oseltamivir bir yaş ve üzerindeki hastaların tedavisinde kullanılabilmektedir. Oseltamivirin bulunamadığı veya kullanımının mümkün olmadığı durumlarda veya virüsün oseltamivire dirençli olduğunun gösterilmesi durumunda, etkenin zanamivire duyarlı olduğu biliniyor veya duyarlı olduğu kabul ediliyorsa zanamivir tercih edilmelidir. Antiviral tedavi dışında, istirahat, semptomatik ve destekleyici tedavi, varsa komplikasyonların ve eşlik eden infeksiyonların tedavisi de planlanmalıdır. Bu derleme yazıda, H1N1 tanısında kullanılan yöntemler ve olguların tedavisini yönlendiren yaklaşımlar tartışılmıştır. Anahtar Kelimeler: Pandemik influenza, H1N1, tanı, tedavi. ABSTRACT Pandemic influenza: diagnosis and treatment in adults Although the course of pandemic (H1N1) 2009 virus infection is self-limited in most cases, patients may progress to a more severe illness with complications or fatal outcomes. For laboratory diagnosis of pandemic H1N virus infection, the guidance on convenient specimen collection and appropriate transport conditions is essential. While rapid diagnostics tests, direct fluorescent antibody testing, isolation of virus and real-time-reverse transcriptase polymerase chain reaction (RT-PCR) have been used for diagnosis, RT-PCR is recommended for confirmation of H1N infection. Clinical management of patients based on necessity for hospitalization and treatment indication is crucial. If antiviral treatment is indicated, oseltamivir is recommended for treatment of adults and children aged one year and older. If oseltamivir is not available or not possible to use or if resistance to oseltamivir exists, patients should be treated with zanamivir in case the virus is known or likely to be susceptible to zanamivir. Main principals for clinical management should also include symptomatic and supportive care, treatment of complications and co-infections. In this review article, laboratory diagnosis and treatment recommendations of H1N was discussed. Key Words: Pandemic influenza, H1N1, diagnosis, treatment. 38 H ACETTEPE T IP D ERG S

2 Pandemik influenza: eriflkinlerde tan ve tedavi Dünya Sağlık Örgütü, 11 Haziran 2009 tarihinde InfluenzaA/California/7/2009 (H1N1) e bağlı pandeminin başladığını ilan etmiştir [1]. İnfluenza tanısı, genellikle hastada tanıyı akla getirecek belirti ve bulguların görülmesiyle konulmaktadır. Olgularda gözlenen klinik tabloya influenza dışında pek çok virüs ve bazı bakteriler de neden olabilmektedir. Ayrıca, özellikle infantlarda, yaşlılarda ve bağışıklık sistemi baskılanmış olanlarda klinik tablo atipik seyredebilmektedir. Toplumda influenza virüsüne bağlı infeksiyon varlığına ilişkin bilgi tanının akla gelmesini kolaylaştırmaktadır [2-6]. İnfluenza sürveyansı, toplumda virüsün varlığını ve baskın olan suşların tanımlanmasını sağlayabilmekte, olguların tedavisinin erken dönemde yönlendirilmesine ve infeksiyon kontrol önlemlerinin başlatılmasına katkıda bulunabilmektedir HIZLI TANISAL TESTLER Hızlı tanısal testler, influenza viral nükleoprotein antijenini saptayan, çoğunlukla 30 dakika veya daha kısa sürede sonuç verebilen yöntemlerdir. Söz konusu testlerin duyarlılıklarının %10-70 arasında değiştiği belirtilmektedir [2-4,8-13]. Hızlı tanısal testlerle negatif sonuç alınması infeksiyonun dışlanmasına olanak tanımaz. Buna karşın, pozitif prediktif değer (PPV) i oldukça yüksek olan bu testlerde, pozitif sonuç elde edilmesi tanı için değerlidir [14,15]. Hızlı testlerin bazıları influenza A ile influenza B nin ayırımını yapabilmekte, ancak viral alt tiplerin ayırımını sağlayamamaktadır. İnfluenza A yı saptamaya yönelik hızlı tanısal testlerde pozitiflik elde edilmesi, influenza A varlığını ortaya koymakta, ancak mevsimsel influenza A ile pandemik influenza H1N1 ayırımının yapılmasına olanak tanıyamamaktadır [2]. Direkt floresan antikor testi Direkt floresan antikor testi, yaklaşık olarak 2.5 saatte sonuç veren ve uygulanabilmesi için özel eğitim ve deneyim gerektiren bir yöntemdir. Testin duyarlılığının %47; PPV nin %95; negatif prediktif değer (NPV) inin ise %92 olduğu belirtilmektedir [14,15]. Kültür yöntemi Kültür yöntemi, gerekli donanıma sahip laboratuvarlarda uygulanabilen, yaklaşık olarak iki-üç günde sonuç veren, duyarlılığı %89, PPV si %100, NPV si ise %88 olan bir yöntemdir. Kültür yöntemiyle hastada influenza A varlığı saptanabilmektedir, ancak H1N1 infeksiyonu varlığının belirlenebilmesi için ek doğrulama testlerinin uygulanması gerekmektedir [14-16]. Real-time -revers transkriptaz polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) RT-PCR yöntemi, yaklaşık olarak altı saatte sonuçlanmaktadır. Yöntemin duyarlılığının %98, PPV nin %100, NPV nin ise %98 olduğu belirtilmektedir [14,15]. RT-PCR yönteminin uygulanabilmesi için özel donanım gerekmektedir. Bununla birlikte, duyarlılığı ve özgüllüğü yüksek, hızlı sonuç veren bir yöntem olarak H1N1 tanısında kullanılmak üzere kabul görmüş bir laboratuvar testidir [16-18]. Antiviral duyarlılık testi Antiviral duyarlılık testi, özelleşmiş sınırlı sayıdaki laboratuvarlarda uygulanabilmektedir. Uygun antiviral tedaviye (beş günlük tedavi süreci) yanıt alınamayan durumlarda, özellikle immünsüpresif hastalarda, antiviral direnç akla gelmeli ve antiviral duyarlılık testinin uygulanabilmesi için olanaklar değerlendirilmelidir H1N1 infeksiyonunda tanısal testlerin hangi olgulara uygulanacağına ilişkin karar ulusal ve yerel sağlık politikalarına göre değişebilmektedir. H1N1 infeksiyonu tanısı amacıyla, uygun bölgeden, yeterli miktarda örnek alınması ve alınan örneklerin testlerin uygulanacağı laboratuvara uygun koşullarda ve test sonuçlarını etkilemeyecek süre içinde ulaştırılması gerekmektedir. Bu amaçla, tanısal testlerin yapılacağı laboratuvarın önerdiği örnek alma ve laboratuvara gönderme prosedürüne titizlikle uyulmalıdır. Üst solunum yolundan alınacak örneklerin nazal veya nazofarengeal sürüntü ile birlikte boğaz sürüntüsü olması önerilmektedir. Alt solunum yolu infeksiyonu bulguları gözlenen hastalarda ise trakeal aspirat veya bronkoalveoler lavaj gibi alt solunum yollarını temsil eden örneklerin tanı değerinin, üst solunum yolu örneklerine göre daha yüksek olduğu belirtilmektedir. Akciğer biyopsisi veya postmortem akciğer veya trakeal doku örnekleri, alt solunum yolu infeksiyonu tanısında kullanılabilecek örneklerdendir Tanısal testler seçilmiş hasta gruplarına uygulanacak ise, H1N1 infeksiyonu açısından risk grubundaki hastalar ve/veya komplike, ağır ve ilerleyici hastalık tablosu gözlenenler öncelikli olmalıdır. H1N1 infeksiyonunun tanısı, infeksiyon kontrol önlemlerinin alınması ve hasta ile yakın temastakilerin korunmasına ilişkin uygulamaların yönlendirilmesinde de önem taşımaktadır. Ancak, infeksiyon tanısı amacıyla testlerin istenmiş olması, klinik ve epidemiyolojik olarak H1N1 infeksiyonu şüphesi varlığında, infeksiyon kontrol önlemlerinin alınmasını ve tedavi endikasyonu bulunan olgularda antiviral tedaviye başlanmasını geciktirmemelidir. Ayrıca, örnek türü, örnek alma yöntemi, alınan Cilt 41 Say

3 Alp ve Ünal örneğin laboratuvara taşınma koşulları gibi birçok faktör tanıda kullanılan testlerin sonuçlarını etkileyebilmektedir. Tanısal basamaklarda ortaya çıkan aksaklıklar yalancı negatif sonuçlara neden olabilmektedir. Bu nedenle, klinik olarak H1N1 infeksiyonundan kuvvetle şüpheleniliyorsa, tekrar test istenebileceği akla getirilmelidir Hastalarda, H1N1 infeksiyonuna, diğer solunum yolu virüslerinin veya bakteriyel patojenlerin etken olduğu infeksiyonlar eşlik edebilir. Bu nedenle, diğer patojenlere yönelik tanı ve/veya tedavi gereksinimi açısından da hastaların değerlendirilmesi gerektiği unutulmamalıdır Bugüne kadar, H1N1 olgularının çoğunda kendiliğinden sınırlanan bir infeksiyon tablosu gözlenmiş, söz konusu hasta grubuna gerektiğinde semptomatik tedavi ve/veya destek tedavisi verilmiştir. H1N1 olgularının bir bölümünde ise, ağır hastalık tablosu ve/veya komplikasyon gelişimi izlenmiştir. Altta yatan hastalığı olmayan sağlıklı kişilerde ağır hastalık tablosu veya komplikasyon gelişiminde rol oynayan etkenler açıklığa kavuşturulamamıştır. H1N1 infeksiyonuna bağlı komplikasyonların gelişimi ve ağır hastalık tablosu açısından tanımlanmış risk grupları ise, özellikle iki yaşın altındaki çocuklar; 65 yaş ve üzerindeki erişkinler; kronik olarak asetilsalisilik asit almakta olan çocuklar ve adölesanlar; pulmoner, kardiyovasküler, renal, hepatik, metabolik, nörolojik veya hematolojik kronik hastalığı olanlar; insan immünyetmezlik virüsü infeksiyonu, malign hastalıklar veya immünsüpresif tedavi uygulananlar gibi bağışıklık sistemi baskılanmış olanlar; morbid obezitesi olanlar daha ön planda yer almak üzere obezite gözlenenler; gebeler, özellikle gebelikle birlikte altta yatan hastalığı olanlardır. Gebelik sırasında H1N1 infeksiyonunun spontan abortus, erken doğum ve fetal distres riskini artırdığı belirtilmektedir [7,14,19]. ANT V RAL TEDAV H1N1 virüsünün, M2 inhibitörlerine (amantadin ve rimantadin) dirençli olduğu; nöraminidaz inhibitörlerine (oseltamivir ve zanamivir) ise duyarlı olduğu kabul edilmektedir [7,19,20]. Az sayıda olguda oseltamivir direnci tanımlanmıştır [21]. Hastalık tablosu uzamış olan ve tedavi süresi uzatılmış olmasına rağmen, test sonuçlarında pozitifliğin devam ettiği olgularda ve özellikle immünsüpresif hastalarda oseltamivir direnci akla getirilmeli ve direncin varlığı araştırılmalıdır. Bugüne kadar, oseltamivire dirençli olduğu saptanmış olan H1N1 virüslerinin tümü zanamivire duyarlı bulunmuştur. Bu durum, tedavi endikasyonu olup, oseltamivire direnç gözlenen olgularda zanamivirin uygun bir tedavi alternatifi olduğunu düşündürmektedir. Oseltamivir, bir yaş ve üzerindeki hastaların tedavisinde endikedir. Erişkinlerde beş gün boyunca oral yoldan günde iki kez 75 mg alınması önerilmektedir. Zanamivir, erişkinlerde ve yedi yaş ve üzerindeki çocukların tedavisinde kullanılabilmektedir. Erişkinlerdeki kullanım önerisi, beş gün süreyle günde iki kez 5 mg lık iki inhalasyon şeklindedir. İnhalasyon yolu ile kullanılmakta olan zanamivir, bronkospazmı uyarabileceğinden, özellikle bronşiyal astım tanısı olanlarda tavsiye edilmemektedir [22-24]. H1N1 infeksiyonu şüphesi olan veya tanısı konfirme edilen, ağır veya ilerleyici bir klinik tablonun gözlendiği tüm olgularda oseltamivir (2 x 75 mg) ile tedaviye hemen başlanmalı ve yakın izlem yapılmalıdır. Ağır veya ilerleyici klinik tablo varlığında veya tedaviye yanıt alınamayan olgularda, oseltamivirin daha yüksek dozda (2 x 150 mg) kullanılması ve kullanım süresi en az 10 gün olmak üzere, klinik yanıta göre tedavi süresinin uzatılması uygun bir yaklaşım olarak kabul görmektedir. Oseltamivirin bulunamadığı veya kullanımının mümkün olmadığı durumlarda veya virüsün oseltamivire dirençli olduğunun gösterilmesi durumunda, etkenin zanamivire duyarlı olduğu biliniyor veya duyarlı olduğu kabul ediliyorsa zanamivir tercih edilmelidir [7,19,21]. Ağır veya komplike hastalık tablosu gelişimi açısından yüksek risk grubunda olup, klinik olarak ağır veya komplike hastalık tablosunun henüz gelişmemiş olduğu H1N1 ile infekte hastalara tedavi amacıyla oseltamivir veya zanamivir hastalığın başlangıcından itibaren mümkün olan en kısa süre içinde verilmelidir. H1N1 infeksiyonu şüphesi olan veya infeksiyon varlığı doğrulanmış olup, ağır veya komplike hastalık tablosunun gözlenmediği ve ağır veya komplike hastalık tablosu gelişimi açısından yüksek risk grubunda olmayan olgularda, antiviral tedaviden belirgin bir ek yarar görmeleri beklenmediği için, tedavi verilmesine gerek yoktur [7,19]. Hastaneye yatış endikasyonu olmayan hastalara istirahat etmeleri önerilmeli, istirahat dönemi hastalık belirtilerinin geçmesinden bir gün sonrasına kadar sürmelidir. Gerektiğinde, antipiretik veya analjezik kullanılabilir. Bu amaçla, parasetamol (asetaminofen) tercih edilmelidir. Hastalar, klinik olarak ağırlaşmayı gösteren belirti ve bulgular açısından bilgilendirilmeli, hastalık seyrinde kötüleşme olursa veya semptomların başlangıcından itibaren 72 saat içinde iyileşme yönünde bir seyir gözlenmezse, en kısa süre içinde bir sağlık kurumuna başvurmaları gerektiği konusunda uyarılmalıdır. Ayrıca, hastanın çevresindekilerin korunmasını sağlamak amacıyla, infeksiyondan korunma ve infeksiyon kontrol önlemlerine ilişkin açıklayıcı bilgi verilmelidir [7,23,24]. 40 H ACETTEPE T IP D ERG S

4 Pandemik influenza: eriflkinlerde tan ve tedavi Tedavi gerektiren olgularda antiviral tedaviye erken başlanması, viral yükün ve virüsün atılım süresinin kısalmasını sağlamaktadır [14,25]. Hastalığın başlangıcından itibaren ilk 48 saat içinde antiviral tedaviye başlanması, hastalık sürecinin 24 saat kadar kısalmasını, ateş ve diğer semptomların hafiflemesini sağlamaktayken, komplikasyon gelişimini ve hospitalizasyon gereksinimini anlamlı ölçüde azalttığı gösterilememiştir [3]. Ayrıca, tedaviye daha geç başlanması durumunda da hastaların tedaviden yarar gördüğünü ortaya koyan çalışmalar bulunmaktadır [2,26,27]. Antiviral tedavide önerilmekte olan ajanlar, gebelikte kullanım açısından C kategorisinde yer almalarına rağmen, gebeliğin bu ilaçların kullanımı için bir kontrendikasyon teşkil etmediği kabul edilmektedir. Emzirmekte olan annelerin hastalık sırasında ve oseltamivir veya zanamivir ile tedavi aldığı dönemde anne sütü ile bebeklerini beslemesinde sakınca yoktur [2,7,19,28]. Tüm hastalar, kullandıkları tedavinin yan etkileri konusunda bilgilendirilmelidir. Oseltamivir, bulantı ve kusmaya neden olabilir, ancak yemeklerle birlikte alındığında bulantı, kusma yakınması aşılabilmektedir. Oseltamivir kullanımıyla ilişkilendirilen kendine zarar verme veya delirium gibi geçici nöropsikiyatrik durumlar bildirilmiştir [2,29,30]. Zanamivir, sadece altta yatan hastalığı, özellikle bronşiyal astım gibi respiratuar bir hastalığı veya kardiyak hastalığı olmayanlarda kullanım için lisans almış bir ilaçtır. Zanamivir kullanımının solunum sıkıntısı ve anjiyoödem dahil, ciddi allerjik reaksiyonlara yol açabildiğine ilişkin bildirimler bulunmaktadır. Ayrıca, inhalasyon yolu ile kullanılmakta olduğu için, zanamivirin bronkospazmı tetikleyebildiği belirtilmektedir [2,31]. Semptomatik ve destekleyici tedavi Hastaların klinik durumuna göre gerekli ek destek tedavinin uygun bir şekilde ve erken dönemde sağlanması büyük önem taşımaktadır. Hastalara gerektiğinde semptomatik tedavi verilmelidir. Gebelerde ve emzirenlerde, semptomatik tedavide kullanılacak ajanların söz konusu hasta grupları için güvenle kullanılabilen ajanlar arasından seçilmesi önerilmektedir. Hastaların ilk başvurusu sırasında ve hastanedeki izlemleri sürecinde oksijen satürasyonları takip edilmeli, hipoksemi varsa oksijen desteği verilerek hipoksemi giderilmelidir. Pnömoni varlığında, oksijen satürasyonlarının %90 ın üzerinde, gebelik gibi bazı klinik durumların varlığında ise %92 nin üzerinde tutulması önerilmektedir. Yoğun bakım ünitesinde izlem gereksinimi olan hastalarda tedavinin en önemli bileşenlerinden biri hastanın klinik durumuna uygun yoğun bakım desteğinin sağlanmasıdır Komplikasyonların tedavisi ve antimikrobiyal tedavi H1N1 infeksiyonuna bağlı olarak gelişen komplikasyonlara özgü tedavi planının yapılması hastaların prognozunu önemli ölçüde etkilemektedir. Pnömoni varlığında, H1N1 infeksiyonuna yönelik antiviral tedaviye ek olarak, hastalara uygulanacak antimikrobiyal tedavi, toplum kökenli pnömoni tedavisini yönlendiren kılavuzlar doğrultusunda belirlenmelidir. Bununla birlikte, influenza infeksiyonlarına ikincil olarak ortaya çıkabilen Staphylococcus aureus infeksiyonları hızlı ve ağır seyreden bir nekrotizan pnömoni tablosuna neden olabilir. H1N1 infeksiyonuna eşlik eden bakteriyel infeksiyonların tanısı amacıyla uygun mikrobiyolojik incelemeler yapılmalıdır. S. aureus veya pnömokoklar gibi patojenlerin eşlik ettiği bakteriyel infeksiyonlar genellikle H1N1 infeksiyonunun erken dönemlerinde gelişebilmektedir. Hastanede izlem sırasında gelişen pnömoni tablosunda ise lokal epidemiyolojik veriler ve mikrobiyolojik inceleme sonuçları doğrultusunda uygun antibakteriyel tedavi planlanmalıdır. Gebelerde ve emzirenlerde, sekonder infeksiyonların tedavisi amacıyla uygulanacak antimikrobiyallerin söz konusu hasta grupları için güvenle kullanılabilen ajanlar arasından seçilmesi önerilmektedir [7,32]. Kaynaklar 1. World Health Organization (WHO). Disease outbreak news. Available from: 2. Sullivan SJ, Jacobson RM, Dowdle WR, Poland GA H1N1 Influenza. Mayo Clin Proc 2010; 85: Thomson Reuters Influenza A (H1N1). Disease briefing from Prous Science Integrity. Prous Science Integrity 7 Jan Gavin PJ, Thomson RB Jr. Review of rapid diagnostic tests for influenza. Clin Applied Immunol Rev 2003; 4: Eccles R. Understanding the symptoms of the common cold and influenza. Lancet Infect Dis 2005; 5: Zambon M, Hays J, Webster A, Newman R, Keene O. Diagnosis of influenza in the community: relationship of clinical diagnosis to confirmed virological, serologic, or molecular detection of influenza. Arch Intern Med 2001; 161: World Health Organization (WHO). Clinical management of human infection with pandemic influenza (H1N1) 2009: Revised guidance. November Hurt AC, Baas C, Deng YM, Roberts S, Kelso A, Barr IG. Performance of influenza rapid point-of-care tests in the detection of swine lineage A(H1N1) influenza viruses. Influenza Other Respi Viruses 2009; 3: Chan KH, Lai ST, Poon LL, Guan Y, Yuen KY, Peiris JS. Analytical sensitivity of rapid influenza antigen detection tests for swine-origin influenza virus (H1N1). J Clin Virol 2009; 45: Cilt 41 Say

5 Alp ve Ünal 10. Faix DJ, Sherman SS, Waterman SH. Rapid-test sensitivity for novel swine-origin influenza A (H1N1) virus in humans. N Engl J Med 2009; 361: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Evaluation of rapid influenza diagnostic tests for detection of novel influenza A (H1N1) virus-united States, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58: Cox NJ, Tamblyn SE, Tam T. Influenza pandemic planning. Vaccine 2003; 21: Montalto NJ. An office-based approach to influenza: clinical diagnosis and laboratory testing. Am Fam Physician 2003; 67: Gordon SM. Update on 2009 pandemic influenza A (H1N1) virus. Cleve Clin J Med 2009; 76: Ginocchio CC, Zhang F, Manji R, Arora S, Bornfreund M, Falk L, et al. Evaluation of multiple test methods for the detection of the novel 2009 influenza A (H1N1) during the New York City outbreak. J Clin Virol 2009; 45: Pregliasco F, Mensi C, Camorali L, Anselmi G. Comparison of RT-PCR with other diagnostic assays for rapid detection of influenza viruses. J Med Virol 1998; 56: Spackman E, Suarez DL. Type A influenza virus detection and quantitation by real-time RT-PCR. Methods Mol Biol 2008; 436: Monne I, Ornelli S, Salviato A, De Battisti C, Bettini F, Salomoni A, et al. Development and validation of a one-step real-time PCR assay for simultaneous detection of subtype H5, H7, and H9 avian influenza viruses. J Clin Microbiol 2008; 46: World Health Organization (WHO). Guidelines for Pharmacological Management of Pandemic (H1N1) 2009 Influenza and other Influenza Viruses. 20 August Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Update: novel influenza A (H1N1) virus infections - worldwide, May 6, MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2009; 58: World Health Organization (WHO). Weekly Epidemiological Report (WER). Oseltamivir-resistant pandemic (H1N1) 2009 influenza virus, October Wkly Epidemiol Rec 2009; 84: Centers for Disease Control and Prevention (CDC). Updated Interim Recommendations for the Use of Antiviral Medications in the Treatment and Prevention of Influenza for the Season. Available from: gov/h1n1flu/recommendations.htm. 23. T.C. Sağlık Bakanlığı. Grip. Available from: grip.gov.tr/. 24. T.C. Sağlık Bakanlığı Grip Bilgilendirme Sitesi. Available from: Lee N, Chan PK, Hui DS, Rainer TH, Wong E, Choi KW, et al. Viral loads and duration of viral shedding in adult patients hospitalized with influenza. J Infect Dis 2009; 200: Hanshaoworakul W, Simmerman JM, Narueponjirakul U, Sanasuttipun W, Shinde V, Kaewchana S, et al. Severe human influenza infections in Thailand: oseltamivir treatment and risk factors for fatal outcome. PLoS One 2009; 4:e McGeer A, Green KA, Plevneshi A, Shigayeva A, Siddiqi N, Raboud J, et al. Toronto Invasive Bacterial Diseases Network. Antiviral therapy and outcomes of influenza requiring hospitalization in Ontario, Canada. Clin Infect Dis 2007; 45: Tanaka T, Nakajima K, Murashima A, Garcia-Bournissen F, Koren G, Ito S. Safety of neuraminidase inhibitors against novel influenza A (H1N1) in pregnant and breastfeeding women. CMAJ 2009; 181: Toovey S, Rayner C, Prinssen E, Chu T, Donner B, Thakrar B, et al. Assessment of neuropsychiatric adverse events in influenza patients treated with oseltamivir: a comprehensive review. Drug Saf 2008; 31: Moscona A. Neuraminidase inhibitors for influenza. N Engl J Med 2005; 353: Loughlin JE, Alfredson TD, Ajene AN, Cole JA, Cook SE, Rosenberg DM, et al. Risk for respiratory events in a cohort of patients receiving inhaled zanamivir: a retrospective study. Clin Ther 2002; 24: World Health Organization (WHO). Prevention of hospitalacquired infections. 2 nd ed. A practical guide. Available from: CDS_CSR_EPH_2002_12/en/index.html 42 H ACETTEPE T IP D ERG S