Antibiyotikler I. Yard. Doç. Dr. Oral Öncül

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Ak lc Antibiyotik Kullan m ve Eriflkinde Toplumdan Edinilmifl Enfeksiyonlar Sempozyum Dizisi No: 31 Kas m 2002; s Antibiyotikler I Yard. Doç. Dr. Oral Öncül Beta-laktam grubu antibiyotikler, günümüzde en yaygın kullanılan ve "beta-laktam" halkası olarak adlandırılan ortak kimyasal molekülleri ile diğer antibiyotiklerden ayırdedilen antibiyotik grubudur. İlk olarak 1928 yılında besiyerine tesadüfen düşen Penicillium notatum türü mantarın çevresinde stafilokok türü bakterilerin üreyememesi nedeniyle dikkat çekmiştir. Yapılan çalışmalar sonucu 1949 yılında penisilin G geliştirilerek klinik kullanıma sunulmuştur. Sonraki yıllarda geliştirilen yeni beta-laktam grubu antibiyotiklerin tümü, ortak molekül olan beta laktam halkasına bağlı aminoasitler üzerinde yapılan çeşitli modifikasyonlar sonucunda şekillendirilmiştir. Günümüzde birçok çeşidi bulunan beta-laktam grubu antibiyotiklerin kimyasal yapılarına bakıldığında temelde 4 grupta toplandığı görülmektedir. Bunlar: 1. Penisilin grubu beta-laktam antibiyotikler 2. Sefalosporin grubu beta-laktam antibiyotikler 3. Karbapenemler 4. Monobaktam grubu beta-laktam antibiyotikler Penisilin grubunda 6 aminopenisiloik asit, sefalosporin grubunda dihidrotiyazin, monobaktam grubunda monosiklik beta-laktam halkası ve karbapenemlerde de bisiklik beta-laktam halkasının bulunması ile bu grupta birbirinden farklı özelliklerde yeni ajanlar geliştirilmiştir. PEN S L NLER Tıp alanında kullanılan en eski antibiyotiklerdir. Bakterisid aktiviteye sahip olmaları, tüm vücuda dağılım gösteren iyi bir farmakokinetik özellikleri, toksisitelerinin az olması, ucuz olması ve duyarlı olan bakteriyel enfeksiyonlarda etkin sonuçlar oluşturması gibi özelliklerinden ötürü pek çok enfeksiyonun tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır. 23

2 Oral Öncül Penisilin grubu antibiyotikler, bakterinin hücre duvar sentezi sırasında transpeptidasyon aşamasında görevli olan ve transpeptidaz ismi ile de anılan penisilin bağlayan protein (PBP) lere bağlanarak sentez aşamasında enzimin baskılanmasına neden olur. Enzimin baskılanmış olması peptidoglikan tabakalarına sağlam peptidoglikan monomerlerinin eklenmesini engelleyerek duvar bütünlüğünün bozulmasına ve bakterinin dış ortama karşı direncinin kaybına yol açar, stoplazma zarının parçalanmasına ve hücrenin ölmesine neden olur. Penisilinlerin oral absorbsiyonları belirgin olarak farklıdır. Doğal penisilinlerden fenoksimetilpenisilin, bazı penisilinaza dirençli penisilinler, aminopenisilinler ve bazı beta-laktamaz inhibitörlü penisilinler hariç, diğer penisilinler mide asidinde parçalandıkları için oral kullanımları uygun olmamakta ve parenteral olarak kullanımları önerilmektedir. Midede parçalanmayanlar duedonumda emilirler ve 1-2 saat içerisinde pik konsantrasyonlara ulaşırlar. Gıda varlığında genellikle pik düzeylerine ulaşması gecikir ve ilacın absorbsiyonu azalır. Serum yarı ömürleri kısadır. Bu süre benzilpenisilin için 30 dakika, geniş spektrumlu penisilinler için bir saattir. Yarı ömürlerinin kısa olması nedeniyle penisilinler kısa aralıklarla ve genellikle 4 saatte bir uygulanmalıdır. Bu ilaçlar çoğunlukla minimal düzeyde metabolize edilirler. Penisilinlerin birkaç türü dışında çoğu böbreklerden glomerüler filtrasyon ya da tübüler sekresyon yoluyla atılır. Nafsilin ve oksasilinin safra yoluyla atılmaları nedeniyle böbrek fonksiyon bozukluğunda doz ayarlamasına gerek kalmaz. Penisilin türü antibiyotiklerin kısa yarılanım ömürleri, doza bağlı yüksek toksisite gelişme olasılığını da azaltır. Doku dağılımı iyi olan bir farmakokinetik gösterirler. Penisilinlerin tümü inflamasyon bulunmayan meninksler ile prostat ve göz dokusu hariç diğer dokulara çok iyi penetre olurlar. Penisilinlerin farmakodinamik etkinliği ve dokulara dağılımı, moleküler yapılarına ve proteine bağlanma oranlarına göre değişiklik gösterir. Penisilinler moleküler yapılarına göre, doğal penisilinler, penisilinaza dirençli penisilinler, aminopenisilinler, karboksipenisilinler, üreidopenisilinler ve beta-laktamaz inhibitörlü penisilinler olmak üzere 6 grupta sınıflandırılırlar (Tablo 1). Do al Penisilinler Moleküler yapıları diğer penisilin türlerine göre daha sade olan gruptur. Gram pozitif mikroorganizmalara en fazla etkinlik gösteren penisilin türleridir. Günümüzde A grubu beta-hemolitik streptokokların neden olduğu enfeksiyonların tedavisinde ve proflaksisinde, meningokokların ve kısmen de gonokokların oluşturduğu enfeksiyonların tedavisinde halen kullanılmaktadır. Penisilinaz salgılayan Bacteriodes kökenleri dışında anaerobik bakterilere ve 24

3 Antibiyotikler I Tablo 1. Penisilinlerin s n fland r lmas Penisilinler Yetiflkinler için günlük doz ve uygulama flekli I. Do al Penisilinler 1. Penisilin G (benzilpenisilin) a. Kristalize penisilin G b. Prokain penisilin G c. Benzatin penisilin G 2. Penisilin V (fenoksimetil penisilin) 2-6 milyon Ü x 4/gün, i.v. inf Ü x 2/gün, i.m milyon Ü/ tek doz, i.m. 0.5 g x 4/gün p.o. II. Penisilinaza Dirençli Penisilinler 1. Metisilin 2. Nafsilin 3. Isoksazolil penisilinler a. Oksasilin b. Kloksasilin c. Dikloksasilin d. Flukloksasilin III. Aminopenisilenler 1. Ampisilin 2. Amoksisilin 3. Ampisilin esterleri a. Bakampisilin b. Pivampisilin c. Talampisilin IV. Karboksipenisilinler 1. Karbenisilin 2. Tikarsilin V. Üreidopenisilinler 1. Mezlosilin 2. Azlosilin 3. Piperasilin VI. Beta-Laktamaz nhibitörlüler 1. Amoksisilin-klavulanik asit 2. Ampisilin-sulbaktam 3. Tikarsilin-klavulanik asit 4. Piperasilin-tazobaktam (1) no lu kaynaktan al nm flt r. 1-2 g x 4/gün, i.v. 1-2 g x 4/gün, i.v g x 4/gün, p.o. Ayn Ayn g x 4, p.o; 1-2 g x 4/gün, i.v g x 3, p.o.; 1-2 g x 4/gün, i.v g x 2/gün, p.o. 3 g x 4 veya 3 g x 6/gün, i.v. 3 g x 4 veya 3 g x 6/gün, i.v. 3 g x 4 veya 3 g x 6/gün, i.v. 3 g x 4 veya 3 g x 6/gün, i.v mg x 3/gün, p.o. veya mg x 2/gün, p.o g x 4/ gün, i.v g x 4/gün, i.v g x 4/gün, i.v. Listeria monocytogenes e de etkilidir. Bunun dışında A, B, C ve G grubu streptokokların toleran suşları dışında diğerlerine ve Streptococcus viridans suşlarına etkilidir. Günümüde giderek artış gösteren penisilin direnci nedeniyle pnömokok enfeksiyonlarının ampirik tedavisinde kullanımı giderek azalmaya başlamıştır. 25

4 Oral Öncül Penisilin G aside dayanıksız olduğu için parenteral kullanılan ve intramüsküler (i.m.) injeksiyonu ile iyi emilen doğal penisilin grubu üyesidir. İntramüsküler injeksiyonu iyi emilir ve 1 milyon Ü lik (600 mg) bir dozdan 30 dakika sonra plazmada 12 mg/l pik konsantrasyonuna ulaşır. Erişkinlerde serum yarı ömrü 30 dakika olup ciddi böbrek yetmezliklerinde yarılanma ömrü 10 saate çıkar. Penisilin G, Na + ya da K + tuzu şeklinde bulunur ve 1 milyon Ü de 2.0 meq Na + ya da 1.7 meq K + içerir. Bu nedenle böbrek ve kalp yetmezliğinde dikkatle kullanılmalıdır. Penisilin G bir depo tuzu ile i.m. olarak (prokain veya benzatin) verildiğinde daha uzun süre (saatler veya günler) maksimum düzeylerin elde edilmesi mümkündür. Ancak bu tür penisilinlerin yalnızca i.m. kullanımık mümkündür. Prokain penisilinin Ü lik formu yaklaşık 120 mg prokain içerir ve i.m. injeksiyonunun ardından yaklaşık 12 saat yüksek serum ve doku konsantrasyonu oluşturur. Penisilin G prokain i.m. enjeksiyondan sonra 2-4 saat içinde maksimal plazma konsantrasyonuna ulaşır. Bir doz Ü ile 2-3 saatte 1.5 Ü/ml, 24 saatte 0.2 Ü/ml pik düzeyi elde edilir. Penisilin G benzatinin i.m. uygulanması ile 3-4 haftalık düşük düzey elde etmek mümkündür. Tek doz 1.2 milyon Ü, i.m. enjeksiyon ile 1. gün 0.15 Ü/ml düzeyine erişilebilmektedir. Penisilin G diğer penisilinler gibi meninkslerde inflamasyon olduğunda genellikle plazma konsantrasyonunun %5 i kadar BOS a geçer. Verilen dozun yaklaşık %60-90 ı ilk saat içinde idrarla atılır. Bu özelliklerinden ötürü penisilin G, duyarlı suşlarla oluşan akut bakteriyel menenjit, osteomyelit, otitis media, alt solunum yolu enfeksiyonları ve yumuşak doku enfeksiyonlarında güvenle kullanılabilir. Penisilin V (Fenoksimetilpenisilin) oral kullanımı olan tek doğal penisilindir. Gram pozitif bakterilere karşı etkinliği penisilin G ye benzer. Enterik gram negatif bakteriler, Haemophilus ve Neisseria ya karşı penisilin G den 5-10 defa daha az aktif olduğundan sadece gram pozitif enfeksiyonlarda tercih edilmelidir. Yarılanma ömürleri kısa olduğu için dozlar gün içinde dörde bölünerek kullanılır. Penisilin V nin yetişkinlerde 500 mg lık oral uygulanımı, Ü lik prokain penisilin serum konsantrasyonuna eşdeğer serum konsantrasyonu oluşturur. Alışılmış doz çocuklarda mg/kg/gün ve yetişkinlerde de 1-4 g/gün dür. Çocuk ve yetişkinler için hazırlanan oral formları güvenle kullanılmaktadır. Penisilinaza Dirençli Penisilinler Penisilinleri parçalayan penisilinaz enzimi üreten stafilokoklar için geliştirilmiş bir beta-laktam antibiyotiktir. Doğal penisilinlerin etkili olduğu bakterilerden stafilokoklar dışındaki bakterilere daha az etkili ya da etkisiz olan, buna karşın stafilokokların büyük çoğunluğuna etkili penisilin türleridir. Bu nedenle bu penisilinlere antistafilokoksik penisilinler de denir. Duyarlı stafilokok suşlarında 2-4 mg/ml lik minimal inhibitör konsantrasyonları oluştura- 26

5 Antibiyotikler I rak inhibe eder. Metisiline dirençli stafilokoklara karşı etkili değildir. Bu grupta yeralan metisilin, nafsilin ve oksasilin oral absorbsiyonları zayıf olduğundan parenteral kullanımları tercih edilen antibiyotiklerdir. Metisilin klinik olarak kullanıma giren ilk penisilinaza dirençli semisentetik penisilindir. Metisilinin proteine bağlanması %38 dir ve %60-80 böbrek yoluyla atılır. Klinik kullanımı interstisiyel nefrite neden olmasından ötürü tercih edilmemektedir. Nafsilin ve oksasilin metisilinin yerini alan ve aynı etkinlikte kullanılan diğer antibiyotiklerdir. Nafsilin %90, oksasilin %94 proteinlere bağlanır ve her iki ilaç da esas olarak safra yolu ile atılır. Bu nedenle böbrek fonksiyonları bozuk olanlarda doz azaltılmasına gerek yoktur. İsoksazolil penisilinlerden olan oksasilin bu grubun en düşük oranda oral absorbe edilen bileşiğidir. Bu sebeple parenteral kullanımı önerilmektedir. Penisiline duyarlı ve dirençli stafilokok suşlarında ortalama µg/ml lik MİK düzeyi oluşturarak inhibe eder. Flukloksasilin ve dikloksasilinin i.m. uygulamadan sonra elde edilen plazma konsantrasyonları, aynı doz oral verildiğinde elde edilene benzerdir. Flukloksasilin ve dikloksasilin plazmadan daha yavaş temizlendikleri için serum konsantrasyonları, kloksasilin ve oksasilininkinden daha uzundur. Bunlardan dikloksasilin günde dört kez mg dozunda oral, nafsilinin 6-9 g/gün dozunda intravenöz (i.v.) yoldan kullanımı önerilmektedir. İsoksazolil penisilinler yüksek oranda (%92-98) proteinlere bağlandıkları için dokulara, interstisiyel sıvıya, seröz kaviteye ve normal BOS a diffüzyonları sınırlıdır. Aminopenisilinler Bu grupta ampisilin, amoksisilin ve bakampisilin yeralır. Penisilin grubu beta-laktam antibiyotikleri içinde en sık kullanılan gruplardan biridir. Aminopenisilinler gram pozitif ve gram negatif bakterilerin beta-laktamaz enzimlerine dayanıklı değildir. S.pyogenes, S.pneumoniae ve S.agalactiae ye karşı aktiviteleri penisilin G ninkinden biraz daha az, enterokoklara ve L.monocytogenes e karşı biraz daha fazladır. Enterokok ve L.monocytogenes enfeksiyonları ile endokardit proflaksisinde tercih edilen ilaçlardır. Clostridium, Actinomyces, Corynebacterium ve meningokoklara karşı etkileri penisilin G ye benzer. Aminopenisilinler önceleri E.coli, P.mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., H.influenzae ve B.fragilis e karşı etkiliyken, bu bakterilerin geliştirdikleri beta-laktamaz enzimleri nedeniyle günümüzde etkisiz hale gelmiştir. Bu nedenle aminopenisilinlerin günümüzde gram negatif çomak enfeksiyonlarının ampirik tedavisinde yeri bulunmamaktadır. Aminopenisilinlere beta-laktamaz inhibitörlerinin eklenmesi ile bu bakterilere karşı güçlü bir etkinlik oluşturulmaktadır. Bu grupta yeralan ampisilin ve amoksisilin oral ve parenteral, bakampisilin ise yalnızca oral olarak kullanılabilen bir aminopenisilindir. Ampisilinin biyoyararlanımı diğer ikisine göre çok daha düşüktür. Ampisilin oral alımdan 27

6 Oral Öncül sonra %30 emilir ve gıdalarla emilimi azalır. Ampisilinin 500 mg oral alımından 2 saat sonra serum pik konsantrasyonu 2-6 mg/l arasındadır. Aynı doz i.m. verildiğinde serum pik konsantrasyonu 7-14 mg/l, i.v. verildiğinde ise 1 saat sonra mg/l ye ulaşmaktadır. Ampisilinin vücuda dağılımı iyidir. Yeterli teröpatik konsantrasyonda asit, plevral, synoviyal ve oküler sıvılara ulaşır, ancak inflamasyon olmadıkça BOS a geçişi zayıftır. Amoksisilin ise %90 emilir ve gıdalardan etkilenmez. Amoksisilin barsaklardan hızla emildiği için intestinal kanalda daha az antibiyotik kalır ve antibiyotiğe bağlı ishal daha az görülür. Amoksisilin oral verildiğinde ampisiline oranla daha iyi bir biyoyararlanım elde edilir. Serum ilaç konsantrasyonu ampisilinin aynı dozundan yaklaşık kat daha fazla olup, gıdalardan etkilenmez. L.monocytogenes ve E.faecalis e karşı penisilin G den daha etkili oldukları için aminoglikozidlerle kombine olarak tercih edilirler. Amoksisilinin doku dağılımı ampisilinle eşdeğerdir. Bu nedenle otitis media, pnömoni, sinüzit, bronşit, tifo, üriner sistem enfeksiyonlarında halen kullanımı önerilen antibiyotiklerdir. Ampisilin esteri olan bakampisilinin antimikrobik etkisi ampisilin ve amoksisiline benzer. Bakampisilin inaktif bir formdadır ve absorbe edildikten sonra ampisiline dönüşür. Bakampisilin oral ampisiline göre daha iyi absorbe edilir ve 2-3 kat daha yüksek, amoksisiline ise eşit serum pik konsantrasyonu sağlar. Oral kullanılan penisilin grubu beta-laktam antibiyotikleri içinde biyoyararlanımı en iyi olan ajan bakampisilindir. Karboksipenisilinler Bu grupta yeralan karbenisilin ve tikarsilin, P.aeruginosa da dahil pek çok aerop gram negatif çomağa etkili olan ancak Klebsiella türlerine etkisiz penisilin türleridir. Bunun dışında indol pozitif Proteus türlerine de etkilidir. S.pyogenes, S.pneumoniae ve E.faecalis e karşı ampisilinden daha az aktiftir. Gram pozitif ve gram negatif bakterilerin beta-laktamazları ile inaktive olur. Karbenisilin, aminoglikozidlerle (amikasin, gentamisin ve tobramisin gibi) kombine edildiğinde P.aeruginosa suşlarına karşı sinerjik etkinlik gösterir. Tikarsilinin antibakteriyel etkisi karbenisiline benzer ve P.aeruginosae ya karşı 2-4 kat daha aktiftir. Tikarsilin sindirim sisteminden iyi emilemediğinden i.m. ya da i.v. uygulanmalıdır. Günümüzde bu antibiyotiklere karşı gelişen beta-laktamaz türü dirençler nedeniyle ampirik tedavide kullanımları yaygın değildir. Karbenisilin 6 saat ara ile g dozunda kullanılır. Üreidopenisilinler Bu grupta azlosilin, mezlosilin ve piperasilin bulunmaktadır. Sadece parenteral kullanılabilir. Aminoglikozidlerle kombine edildiklerinde ciddi gram 28

7 Antibiyotikler I negatif bakteri enfeksiyonlarının tedavisinde etkili olan geniş spektrumu sağlarlar. Azlosilin, P.aeruginosae ya karşı karbenisilinden 8-16 kat daha aktiftir. Mezlosilinin antibakteriyel etkisi karboksipenisilinlere benzemekle birlikte, Klebsiella, H.influenzae ve B.fragilis e karşı aktiviteleri daha iyidir. Piperasilin, pseudomonaslara, gram pozitif ve gram negatif kok ve basiller ile birçok anareboik bakteriye etkilidir. Ancak gram pozitif ve gram negatif bakterilerin plazmid kökenli beta-laktamazları ile parçalanır. P.aeruginosae ve Enterobacteriacea türlerine karşı aminoglikozidlerle kombine edildiklerinde sinerjistik etki gösterirler. Üreidopenisilinlerin karboksipenisilin grubundan karbenisilin ve tikarsiline tercih edilmesinin nedenleri Na + miktarlarının düşük olması ve daha az sıklıkla hipopotasemi ve trombosit disfonksiyonlarına neden olmasından kaynaklanır. Bu grupta bulunan antibiyotikler de 6 saat ara ile g dozunda kullanılırlar. Beta-laktamaz nhibitörlü Penisilinler Diğer penisilinlere göre daha geniş bakteri spektrumu ile toplumdan kazanılmış enfeksiyonların tedavisinde hemen her yaş grubunda güvenle kullanılan antibiyotiklerdir. Bu grupta bulunan antibiyotikler pekçok beta-laktamaz enzimi üreten bakterilere karşı etkilidirler. Ancak bunlar tip I beta-laktamazlara dayanıklı değillerdir. Bu tip beta-laktamaz enzimlerine sahip olan Enterobacter, Citrobacter, Serratia ve P.aeruginosa türü bakterilere karşı etkili olamazlar. Amoksisilin-klavulanik asit, ampisilin-sulbaktam, tikarsilin-klavulanik asit, piperasilin-tazobaktamdan oluşan çeşitli türleri bulunmaktadır. Amoksisilin-klavulanik asit oral kullunılan bir kombinasyondur. Amoksisilin ve klavulanik asidin her ikisi de gastrointestinal sistemden iyi absorbe edilir ve serum yarı ömrü yaklaşık 1 saattir. Gıdalarla birlikte alınımı ilacın yarılanma ömrünü etkilemez, gastointestinal semptomları azaltır. Bu kombinasyonun proteinlere bağlanması düşüktür (%18-25). Dokulara iyi penetre olur ve böbreklerle atılır. Ampisilin-sulbaktam, oral, i.v. ve i.m. olara uygulanabilir. Serum yarı ömrü 1 saattir ve böbreklerle atılır. Dokulara, vücut sıvılarına ve inflamasyonlu BOS a geçişi iyidir. Amoksisilin-klavulanik asitle aynı antibakteriyel spektruma sahiptir. Yan Etkileri Penisilin grubu antibiyotiklerin en önemli yan etkileri allerjik reaksiyonlara neden olmalarıdır. Penisilin allerjisi toplumda oldukça yaygındır. Her 100 kişiden 3-10 u penisiline karşı allerjiktir. Bu duyarlılık çoğu kez hafif reaksiyonlarla kendini gösterir. Gerçekte penisilin allerjisi olarak tanımlanan anaflaktik reaksiyonlar nadir görülür ve genel oran 1 milyon kişide 4-15 olarak ifa- 29

8 Oral Öncül de edilir. Penisilin allerjisi nedeniyle ölüm oranları ise her tedavi küründe bir olarak tanımlanır. Penisilin hapten yapısında bir molekül olduğundan, kullanım sayısı ile anaflaksi riski artış göstermektedir. Bu nedenle yetişkinlerde görülen anaflaksi riski çocuklara oranla daha yüksektir. Penisilin molekülleri arasında çarpraz reaksiyon bulunduğundan, allerji durumlarında penisilin dışında başka molekül yapısına sahip antibiyotiklerin kullanımı gerekmektedir. Bunun dışında anaflaksi genellikle injeksiyonu takiben ilk dakika içinde geliştiğinden, penisilin uygulanan hasta 30 dakika gözlenmelidir. SEFALOSPOR NLER İlk olarak 1940 lı yıllarda Cephalosporicum acremonium isimli bir mantardan elde edilen sefalosporin C nin bulunmasından itibaren, günümüze kadar moleküler özellikleri sürekli geliştirilerek antibakteriyel tedavide yaygın kullanılan antibiyotik türlerinden biri durumuna gelmiştir. Birbirinden farklı özellikleri ve moleküler yapıları ile günümüzde dördüncü kuşak sefalosporinlere kadar farklı grupları kullanımdadır. Birinci kuşaktakiler gram pozitif koklara daha fazla etkili iken, üçüncü kuşaktakiler gram-negatif çomaklar üzerine daha fazla etkilidir. İkinci kuşak sefalosporinler bu özellikleri ile diğer iki grup arasında yer alırlar. Dördüncü kuşak sefalosporinlerin gram pozitif bakterilere etkisi birinci kuşak sefalosporinlere, gram negatiflere etkisi de üçüncü kuşak sefalosporinlere benzerlik göstermekte ve indüklenebilir beta-laktamazlara karşı da dayanıklı olmaları nedeniyle diğerlerinden ayrılmaktadır. Sefalosporinlerin artan gram negatif bakteri etkinlikleri, beta-laktam halkasının 7. pozisyonunda bulunan "methoxy" grubu yerine bir hidrojen atomunun yerleşmesi ile gerçekleşmektedir. Sefalosporinler, bakterisid etkilerini penisilinlerde olduğu gibi hücre duvar sentezinde rolü olan PBP leri inhibe ederek ve otolitik enzimleri aktive ederek gösterirler. Gram negatif bakterilerin hücre duvar yapısı gram pozitif bakterilerle kıyaslandığında daha incedir. Sefalosporinler peptidoglikan sentezi esnasında gram negatif bakterinin peptidoglikan tabakayı periplazmik aralık ve lipopolisakkarid tabakadan ayırarak yapısal bütünlüğün bozulmasına neden olur. Otolitik enzimlerin aktivasyonu duvar sentezinin kısa sürede bozulmasına katkıda bulunur. Sefalosporinlerin ortak kimyasal özelliği, altı üyeli dihidrotiyazin halkası ve buna bağlı dört üyeli beta-laktam halkasıdır. Beta-laktam halkasının 7. konumundaki farklılıklar antibakteriyel etkinin, 3. konumdaki farklılıklar ise farmakokinetik ve toksik özelliklerin belirlenmesinde rol oynar. Sefalosporinlerde de yeni moleküller geliştikçe bakterilerin oluşturduğu direnç oranı ve direnç türü de artış göstermiştir. Sefalosporinlere direnç başlı- 30

9 Antibiyotikler I ca üç mekanizma ile gelişmektedir. Bunlar ilacın peptidoglikan tabakadan geçişinin engellenmesi, PBP lerin ilaca affinitelerinin azalması ya da beta-laktamaz enzimi ile ilacın parçalanmasıdır. Farmakokinetik Özellikleri Sefalosporinlerin farmakokinetik özellikleri diğer beta-laktam antibiyotiklerine benzerlik gösterirler. Sefalosporinlerin çoğu, mide asidine dayanıksız olmaları ve/veya gastrointestinal sistem emiliminin yetersiz olması nedeni ile oral olarak kullanılamazlar. Oral kullanılabilenler 1. kuşak sefalosporinlerden sefaleksin, sefadroksil, sefradin; 2. kuşak sefalosporinlerden sefuroksim aksetil, sefaklor, sefprozil ve lorakarbef; 3. kuşak sefalosporinlerden sefiksim, sefpodoksim proksetil bulunmaktadır. Sefiksim ve sefpodoksim yavaş absorbe edilir ve oral olarak verilen diğer sefalosporinleden daha düşük serum konsantrasyonuna ulaşır. Sefalotin ve sefradinin i.m. uygulanımı çok ağrılı olduğundan i.v. yoldan kullanımı önerilir. Diğer parenteral sefalosporinler i.v. veya i.m. yoldan kullanılabilir. İntramüsküler enjeksiyonlarda %1 lik lidokain solüsyonu ağrıyı hafifletmektedir. Sefalosporinlerin parenteral uygulamadan sonra pik serum konsantrasyonları birbirine benzer olup, 2 g dozdan sonra g/ml arasında değişir. Sefalosporinler, plazma proteinlerine değişik oranlarda bağlanırlar. Bağlanma oranları en yüksek olanlar sefazolin, sefoksitin, seftriakson ve sefoperazondur. Bu ilaçlar plazma proteinlerine %70-90 oranında bağlanırlar. Sefradin, sefadroksil, sefaleksin, seftazidim ve seftizoksim ise %30 dan daha az oranda bağlanırlar. Bu nedenle daha iyi bir farmakokinetik etki gösterirler. Sefalosporinler, vücut dokularının çoğuna oldukça iyi geçer. Kemik dokuda tedavi açısından yüksek konsantrasyonlara ulaşırlar. Ancak prostat ve göz dokusundaki konsantrasyonları düşüktür. Bu gibi dokularda gelişen enfeksiyonların tedavisi için yüksek dozlarda kullanımları gereklidir. Sefuroksim dışında kalan diğer 1 ve 2. kuşak sefalosporinlerin BOS a geçişleri oldukça düşüktür ve bu yüzden menenjt tedavisinde kullanılması önerilmemektedir. Üçüncü kuşak sefalosporinlerden seftazidim, seftriakson, sefotaksim, sefmenoksim, moksalaktam ve seftizoksim; 4. kuşak sefalosporinler sefepim ve sefpirom inflamasyon durumunda BOS a tedavi için yeterli konsantrasyonlarda geçer ve menenjit tedavisinde kullanılabilir. Bunun dışında sefalosporinler akciğer, kadın genital organları, periton, plevra, perikard ve sinovya sıvılarına tedavi için gerekli düzeylerde geçer. Ciddi hepatik yetmezlik durumlarında sefaperazon, sefpiramid ve sefotaksimin farmakokinetiklerinde ciddi etkilenmeler görülür. Buna karşın seftriaksonun farmakokinetiğinde çok az değişim gözlenmektedir. Bu nedenle hepatik yetmezlik durumlarında seftriaksonda doz azaltılmasına gerek duyulmaz. 31

10 Oral Öncül Sefalosporinlerin yarılanma ömrü penisilinlerde olduğu gibi oldukça kısadır. Çoğu için bu süre 1.5 saatten daha kısadır. Yarılanma ömrü en uzun olan sefalosporin 8 saat ile seftriaksondur. Çoğu vücutta metabolize edilemez. Böbrek yolu ile atılırlar. Böbrek yetmezliği durumlarında doz ayarlaması gereklidir. Sefalosporinlerin çoğu safraya düşük konsantrasyonlarda geçiş göstermekle birlikte, tedavi için oluşturdukları kemoteropatik düzey yeterlidir. Sefaperazon, sefpiramid ve seftriakson safraya en yüksek konsantrasyonlarda geçiş yapan sefalosporinlerdir. Bu nedenle safra yolları ve safra kesesi enfeksiyonlarında en sık tercih edilen sefalosporinleri oluşturur. Sefalosporinlerin S n flamas Birinci Kuflak Sefalosporinler Bu grupta yer alan sefalosporinler gram pozitif koklara oldukça etkilidir. M.catarrhalis, E.coli, K.pneumoniae ve P.mirabilis e orta etkilidir. Bunların dışında bulunan diğer gram negatif aerobik mikroorganizmalara ise etkisizdir. Bu antibiyotiklerin oral formu, toplum kaynaklı gram pozitif enfeksiyonların tedavisinde başta stafilokok ve streptokok enfeksiyonları olmak üzere güvenle kullanılabilirler. Sefazolinin parenteral formu, uzun yarılanma ömrü nedeniyle cerrahi proflakside yaygın olarak kullanılmaktadır. Bu grupta yeralan sefadroksilin serum ve idrar konsantrasyonları sefaleksine oranla daha uzun süre yüksek kalır. Üriner sistem enfeksiyonlarının tedavisinde günde bir veya iki kez kullanılabilir. Sefalotin, oral emilimi iyi olmadığından yalnızca parenteral kullanılabilir. İntramüsküler enjeksiyonları da ağrılı olduğundan i.v. yol tercih edilmelidir. Birinci kuşak sefalosporinler, deri ve yumuşak doku enfeksiyonları, streptokokkal farenjit, toplum kaynaklı üriner sistem enfeksiyonlarında da yaygın olarak kullanılmaktadır. kinci Kuflak Sefalosporinler Bu grupta bulunan antibiyotiklerin bir kısmı gram pozitif bakterilere etkisi 1. kuşak sefalosporinlere benzemekle birlikte, H.influenzae, M.catarrhalis ve Neisseria cinsi bakterilere daha etkili olan sefalosporinlerdir. Bunların dışında sefamisinler olarak da adlandırılan bazı antibiyotikler ise, gram pozitif bakterilere etkisi daha zayıf, ancak Bacillus cinsine ve bazı enterik gram negatif çomaklara çok daha etkili olan antibiyotiklerdir. Bu grupta yer alan sefuroksimin H.influenzae ve M.catarrhalis üzerindeki etkinliği oldukça iyidir. Sefoksitin ise antianaerobik etkinliği güçlü olan bir sefalosporindir. Sefuroksim aksetil ve sefaklor oral olarak da kullanılabilir. Sefuroksimin tek başına oral emilimi yeterli değildir. Bu nedenle parenteral yoldan kullanılır. BOS geçişi %10 dolaylarındadır ve bu konsantrasyon da duyarlı mikroorganizmaların inhibisyonu için yeterlidir. Sefuroksime aksetil yapısı eklendiğinde yağda çözünürlüğü ve gastrointestinal sistemden emilimi 32

11 Antibiyotikler I artar. Tok karına alındığında biyoyararlanımı daha iyidir. Sefaklor, oral yoldan kullanılan bir başka 2. kuşak sefalosporindir. Diğerlerinden farklı olarak H.influenzae suşlarına olan etkinliği daha fazladır. Seröz sıvılarda ve orta kulakta yüksek kemoteropatik konsantrasyonlara erişmesi nedeniyle çocuk yaş grubunda gözlenen otitis media enfeksiyonlarında başarıyla kullanılmaktadır. İkinci kuşak sefalosporinler, toplum kökenli pnömoniler, bakteriyel kökenli üst solunum yolu enfeksiyonları, sinüzit, otit, yumuşak doku enfeksiyonları, komplike olmayan üriner sistem enfeksiyonları, intraabdominal ve jinekolojik enfeksiyonların tedavisinde tercih edilmektedir. Üçüncü Kuflak Sefalosporinler Etki spektrumları bir ve ikinci kuşak sefalosporinlerden daha geniş olan ve bunların etki spektrumunda bulunan bakterilere ek olarak, hastane ortamında dirençli enfeksiyonlardan sorumlu tutulan Serratia, Pseudomonas, Citrobacter ve Enterobacter gibi gram negatif bakterilere de etkili olabilen antibiyotiklerdir. Bu grupta bulunan antibiyotikler parenteral yoldan kullanılırlar. Tek oral kullanımı bulunan 3. kuşak sefalosporin sefiksimdir. Sefotaksim, seftriakson, seftazidim ve sefiksimin BOS a geçişi iyi olduğu için akut pürülan menenjit tedavisinde başarıyla kullanılmaktadır. Üçüncü kuşak sefalosporinler, toplum kaynaklı pnömoniler, ciddi üriner sistem enfeksiyonları, viridans streptokok kaynaklı endokarditler, gonokok enfeksiyonları ve hastane ortamında gelişen ciddi enfeksiyonların tedavisi amacıyla yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunun dışında hastane kökenli pnömoniler, yumuşak doku enfeksiyonları, osteomyelit, septik artirit, akut bakteriyel menenjit, abdominal, jinekolojik ve diyabetik ayak enfeksiyonlarında ve çeşitli gram negatif bakterilerle oluşan sepsis olgularında da kullanılmaktadır. Uzun yıllar bu grupta bulunan antibiyotiklerin aminoglikozidlerle birlikte oluşturduğu geniş spektrum, nötropenik hastaların proflaksisi amacıyla altın standart tedavi rejimi olarak uygulanmıştır. Günümüzde birçok merkezde gelişen direnç sorunları nedeniyle nötropenik hastaların proflaksilerinde daha geniş spektrumlu antibiyotik kombinasyonları tercih edilmektedir. Sefaperazon, seftazidim ve sefepim antipseudomonal etkili üçüncü kuşak sefalosporinlerdir. Sefepim, antipseudomonal etkinliğinin yanısıra diğer üçüncü kuşak sefalosporinler kadar gram negatif etkisi ve artan gram pozitif etkinlikleri nedeniyle 4. kuşak sefalosporin olarak kabul edilmektedir. Dördüncü kuşak sefalosporinlerde 7 pozisyonunda yer alan sefem halkası ile beta-laktamazlara karşı stabilite sağlanmıştır. Sefepim, sefpirom, sefaklidin ve E1077 dördüncü kuşak sefalosporinlerin bir üyesidir. Sefalosporinler enterokok ve L.monocytogenes e etkisizdir. Üçüncü kuşak ajanlardan sefotaksim, seftizoksim ve seftriakson R1 pozisyonunda, PBP lere affiniteyi arttıran aminotiazolile sahiptir. Böylece gram negatif bakterilere karşı etkinlik daha da artmaktadır. R1 pozisyonundaki deği- 33

12 Oral Öncül şiklikler beta-laktamazlara direncin artmasına neden olurken, R2 pozisyonundaki değişiklik yarılanma ömrünü uzatabilir ve toksisiteyi etkiler. Sefalosporinlerin çoğu 1 g lık uygulamayı takiben mg/ml serum pik seviyeleri sağlar. Serum yarılanma ömürleri 1-2 saattir, ancak seftriaksonda bu süre 5-10 saate kadar artar. Doz aralığının uzun olması nedeni ile ayaktan hastaların tedavisinde seçilebilecek uygun bir antibiyotiktir. Kan, idrar, safra, akciğer, periton sıvısı ve büllöz sıvı gibi birçok vücut sıvısına terapötik düzeyde geçer. Sefotaksim, biyolojik olarak aktif forma metabolize olan tek 3.kuşak sefalosporindir. Bu ajanlar renal ve biliyer sistemle elimine edilirler. Sefaperazon dışında tüm 3. kuşak sefalosporinler primer olarak böbrek yolu ile atılırlar. Sefaperazon %70 biliyer sistemle atılırken, seftriakson her iki yolu da kullanır ve %40 ı safra yolu ile atılır. Üçüncü kuşak sefalosporinlerin yan etkileri az olan güvenilir ilaçlardır. En sık görülen yan etkiler, deri döküntüleri ve ilaç ateşidir. Penisilin allerjisi bulunan hastalarda ortak beta-laktam halkası nedeniyle çarpraz reaksiyonlar görülebileceğinden kullanılmamalıdır. Enjeksiyon yerinde flebit ve ağrı, hastaların %5 inde görülür ve sefotaksimde daha yaygındır. Gastrointestinal sisteme ait yan etkilerden ishal, özellikle seftriakson ve sefaperazonda sık görülür. Psödomembranöz enterokolit riski tüm 3. kuşak sefalosporinlerde %1 in altındadır. Hematolojik bozukluklar ilaç kesildiğinde düzelir. Bunlar sıklıkla eozinofili, trombositopeni, trombositoz, lökopeni ve pozitif coombs reaksiyonu şeklindedir. Sefalosporinlere direnç gelişimi üç şekilde olur. Birinci mekanizma, mutasyonlar sonucu hedef PBP lerde değişimler ve antibiyotiklerin hedefleri ile bağlanamaması sonucu gelişen dirençtir. N.gonorrhoeae, N.meningitidis, H.influenzae ve S.pneumoniae suşlarında beta-laktamlara direnç bu yolla oluşur. Enterococcus faecium da beta laktam antibiyotiklere intrinsik bir direnç söz konusudur. Metisilin dirençli S.aureus da ise değişik yapıda PBP sentezlenmesi sonucu tüm beta-laktam antibiyotiklere karşı direnç gelişebilir. İkinci mekanizma, beta-laktamaz enzimlerinin üretilmesi ile inaktivasyon sonucu direnç gelişimidir. Bu tip direnç hem gram pozitif hem de gram negatif bakteriler tarafından ortaya çıkarılır. Gram pozitif bakteriler içinde beta-laktamaz salgılayan en önemli patojen S.aureus tur. Sefalosporinler bu beta-laktamazlara oldukça dayanıklı olmakla birlikte, gram pozitif mikroorganizmaların beta-laktamazları plazmid kontrolünde olup, diğer bakterilere de geçebilmektedir. Gram negatif bakterilerde beta laktamazlar, dış membran ile sitoplazmik membran arasındaki periplazmik boşlukta bulunurlar ve kromozom ya da plazmid kontolünde sentezlenirler. Gram negatif bakterilerin kromozomal beta-laktamazları, bakterinin türüne ve suşa göre indüklenebilen, yüksek düzeyde yapısal veya düşük düzeyde yapısal olabilir. Gram negatif bakterilerde gözlenen be- 34

13 Antibiyotikler I ta-laktam direncinin büyük bölümü plazmid kontrolündedir. Özellikle E.coli ve Klebsiella spp. başta olmak üzere, birçok gram negatif bakteride "extended broad spectrum beta-lactamases (ESBL)" yaygın olarak bulunmakta ve plazmid yolu ile diğer bakterilere geçebilmektedir. Üçüncü mekanizma da bakterilerin dış membran geçirgenliğinin azalmasına bağlı direnç gelişimidir. Oldukça nadir olan bu direnç modeli, başta P.aeruginosa olmak üzere S.marcescens ve S.typhimyriyium da görülmektedir. KARBAPENEMLER Beta laktam grubu antibiyotiklerden olan karbapenemler, bugüne kadar geliştirilen en geniş spektrumlu antibiyotiklerdir. Hem gram pozitif hem de gram negatif aerob ve anaerob bakterilere etkilidir. Klinik kullanımda bulunan iki üyesi imipenem ve meropenemdir. Streptomyces cattleya dan (bir toprak mantarı) üretilen tienamisin bu grubun ilk etken maddesidir. Karbapenemler diğer beta-laktam üyeleri gibi yapısında beta-laktam halkası içerirler. Buna karşın diğer betalaktamlardan farklı olarak 1 pozisyonundaki karbon atomu sülfür ile yer değiştirmiştir. Ayrıca beş üyeli halka yapısının 2 ve 3 numaralı karbon atomları arasında da satüre olmamış bir çift bağ içerirler. Moleküldeki hidroksietil yan zincirinin beta-laktamaz stabilitesinden sorumludur. Bu yan zincir, penisilin ve sefalosporinlerin cis konfigürasyonundan farklı olarak karbapenemlerde trans konfigürasyonundadır. Bu farklılık karbapenemlere diğer beta-laktamlara oranla daha güçlü bir beta-laktamaz aktivitesi kazandırır. Meropenem imipenemden farklı olarak renal dehidropetpidaz-1 enzimine dayanıklı olduğundan yapısında silastatin bulunmaksızın tek başına kullanılabilir. Karbapenemler böylesine geniş spektrumlarına rağmen E.faecium ve metisiline dirençli S.aureus, Stenotrophomonas maltophilia, P.cepacia gibi bakterilere etkisizdir. Bunların dışında karbapenemler hücre içine giremediklerinden hücre içi parazitlere de etkili değillerdir. Buna karşın enterobakterilerin çoğunu 1 µg/ml lik minimum inhibitör konsantrasyonunun altındaki bir dozda inhibe ederler. Tüm beta-laktam antibiyotiklerde olduğu gibi karbapenemler PBP lere bağlanıp, bakteriyel peptidoglikan sentezini inhibe ederek etki gösterirler. Gram negatif bakterilerde imipenem daha çok PBP 1 ve 2 ye, meropenem de PBP 2 ve 3 e bağlanarak etkili olurlar. Oysa diğer aminopenisilinler ve sefalosporinler PBP 3 e bağlanarak antibakteriyel etkiye yol açarlar. Bunun dışında özellikle yoğun bakım ünitelerinde ciddi enfeksiyonlara neden olan ve kısa sürede antibiyotik direnci geliştiren P.aeruginosa da imipenem PBP 2 ye bağlanırken, meropenem PBP 2 ve 3 ün her ikisine de bağlanır. Karbapenemlerin hücre duvarının oluşumu henüz tamamlanmadan sfer oluşumu esnasında et- 35

14 Oral Öncül kileri başlar ve lizis etkisi süratle tamamlanır. Bu da ortama daha az endotoksin salınımı ile sonuçlanacağından sefalosporinlere ve penisilinlere oranla büyük bir avantaj sağlar. Karbapenemlerin penisilin ve sefalosporinlerden farklı olarak birçok gram negatif bakterilere karşı güçlü bir postantibiyotik etkisi bulunmaktadır. Bu etkinlik proteus, pseudomonas gibi dirençli suşlara karşı da oldukça belirgindir. Bu kadar güçlü antibakteriyel etkinliklerine karşın bu antibiyotiklerin yoğun ve bilinçsiz kullanımları da bakterilerin bunlara karşı direnç mekanizmalarını geliştirmelerine neden olmuştur. Karbapenemlere karşı gram pozitif bakterilerden E. faecium ve MRSA ile metisiline dirençli koagulaz negatif stafilokoklarda görülen direnç, PBP lerinin bu antibiyotiklere olan affinitesinin azlığından kaynaklanmaktadır. Metisiline dirençli stafilokoklarda PBP 2a adı verilen ve hiçbir beta-laktam antibiyotiğe affinitesi olmayan yeni bir PBP sentezi sözkonusudur. Asıl önemli olan gram negatif bakterilerde görülen karbapenem direncidir. Bunlar ya karbapenemaz üretimine bağlı enzimatik inaktivasyon ile ya da karbapenemlere karşı geçirgenliğin azalması/ kaybolması şeklinde ortaya çıkmakta ve ender görülmektedir. Beta-laktam antibiyotiklere karşı gelişen dirençlerin en önemlisi beta-laktamaz enzimlerinin üretimidir. Bush sınıflamasında Grup 1 beta-laktamazlar, gram negatif bakteriler tarafından üretilen, kromozomal kökenli, indüklenebilir veya kontrolsüz yüksek düzeylerde üretilebilme özelliklerine sahip olan enzimlerdir. Karbapenemler bu enzimlere karşı güçlü bir etkinlik oluşturur. Grup 2 beta-laktamazlar çok sayıda değişik enzimlerin yer aldığı bir gruptur. Bu grup içinde yer alan enzimlerden klinik açıdan en önemlisi 2b alt grubu içinde yer alan ESBL enzimleridir. Bunlar plazmidler aracılığıyla sentezlenen enzimler olup, başlıca Klebsiella ve E. coli de bulunur. Bu enzime sahip bakteriler, 3. kuşak sefalosporinlere, üreidopenisilinlere, aztroenama ve hatta 4.kuşak sefalosporinlere de dirençlidirler. Karbapenemler bu enzimlere de dayanıklı antibiyotiklerdir. Grup 3 te yer alan beta laktamazlar ise başlıca Stenotrophomonas maltophilia ve Burkholderia cepacia tarafından üretilen ve tüm betalaktam antibiyotikler dışında karbapenemleri de inaktive eden karbapenemazlardır. Bu tür direncin görüldüğü bakterilerin klinik bakımdan en önemlisi S.maltophilia dır. Çinkoya bağlı güçlü bir karbapenemaz olan bu enzim ayrıca B. cepacia, B. cereus, F. odoratum ve A. hydophilia tarafından da üretilmektedir. Ancak bu bakterilerin neden olduğu ciddi enfeksiyonlara sık rastlanmamaktadır. Son yıllarda B. fragilis gibi bazı Bacteriodes türlerinde de karbapenemaz yapımı olduğu öne sürülmektedir. Karbapenemlerde görülen diğer bir direnç gelişimi de antibiyotiğe karşı geçirgenliğin azalmasıdır. En tipik örnek P.aeruginosa da görülen Opr D adı verilen bir porinin kaybı ya da bir efflux (pompa) sisteminin aktive olması ve 36

15 Antibiyotikler I tedavi esnasında direnç gelişimidir. Bu direncin en önemli özelliği diğer betalaktam antibiyotiklere dirence neden olmaması ve bu tür direnç gelişiminden meropenemin daha az etkilenmesidir. Bu da direncin sadece permeabilite azalması ile açıklanamayacağını, kromozomal bir beta-laktamazın da bu tür dirence katkısı olabileceğini düşündürmektedir. Bunun dışında karbapenemlerden özellikle meropenemin daha fazla etkilendiği bir direnç türü olan, aktif transport sisteminden kaynaklanan direnç de görülebilir. Karbapenemler BOS da dahil vücut sıvılarının tümüne oldukça iyi dağılırlar. Klinik kullanımda imipenem 6 saat ara ile meropenem de 8 saat ara ile mg uygulanır. Bu antibakteriyel ajanların uzun süre direnç gelişimi olmadan kullanımı açısından dikkat edilmeli ve toplum kaynaklı enfeksiyonlar ile cerrahi proflakside ve hücre içi enfeksiyon tedavilerinde kullanılmamalıdır. En sık görülen yan etkiler sefalosporinlerde olduğu gibi ishal, bulantı, kusma, psödomembranöz enterokolit, tromboflebit, ilaç allerjisi, hepatotoksisite, nötropeni, eozinofili, trombositopeni, trombositoz ve Coombs pozitifliğidir. İmipenemin yüksek dozlarında, kafa travmalı olgularda ve yaşlılarda kullanımı konvülzyonlara neden olabilir. Her iki karbapenem de nefrotoksisite açısından standart dozlarda son derece güvenilir ilaçlardır. MONOBAKTAMLAR Monobaktamlar içeriğinde bulunan monosiklik yapıdaki çekirdek nedeniyle diğer beta-laktamlardan farklılık gösteren beta-laktam antibiyotiklerdir. Bu monosiklik beta-laktamlar Chromobacterium, Agrobacterium, Gluconobacterium, Flexibacterium ve Pseudomonas gibi toprakta yaşayan değişik bakteriler tarafından üretilir. Çoğu zayıf antibakteriyel etkinlik gösteren bu bileşikler içinde günümüzde tek kullanılan monobaktam, Chromobacter violaceum dan elde edilen aztroenamdır. Aztreonam gram negatif bakterilere etkili ancak diğer bakterilere karşı etkisizdir. Etkinliğini gram negatif bakterilerdeki PBP-3 e bağlanarak gösterir. Bu bağlanma sonucunda bakterinin yaşaması mümkün olmayan uzun filamentöz yapılar ortaya çıkar. Aztroenama karşı bakterilerde gözlenen en önemli direnç mekanizması beta-laktamaz aktivitesine bağlı enzimatik inaktivasyondur. Bush sınıflamasında grup 2 beta-laktamazlardan olan ESBL enzimleri tarafından kolayca hidrolize edilir. Aztroenama karşı gelişen direnç, bunun dışında PBP 3 teki modifikasyon ve bazı P.aeruginosa suşlarında ortaya çıkan dış membran geçirgenliğinin azalması şeklinde de görülebilir. Oral uygulanımı ile gastorintestinal absorbsiyon iyi değildir ve dozun ancak %1 i metabolik olarak aktif halde kalabilir. İntramüsküler olarak tam ve hızlı emilim gerçekleşir. Serum yarılanma ömrü yetişkinlerde ortalama 1.7 saattir. Serum proteinlerine %56 (50-60) oranında bağlanır. Tüm vücut sıvılarına 37

16 Oral Öncül dağılımı iyidir. İnflamasyon varlığında BOS a yüksek oranda geçer. Geniş bir ph aralığında aktif olması nedeniyle beyin abselerinin tedavisinde yararlıdır. Eliminasyonu böbreklerden glomerüler filtrasyon ve tübüler sekresyon yoluyla olur. Standart doz orta ve ciddi enfeksiyonlarda 12 saatte bir 2 gramdır. Böbrek yetmezliğinde doz ayarlaması gerekebilir. Aztreonam duyarlı gram negatif bakterilerin neden olduğu, üriner sistem enfeksiyonları, sistit, pyelonefrit, alt solunum yolu enfeksiyonları, pnömoni, bronşit, septisemi, cilt kaynaklı enfeksiyonlar, yara enfeksiyonları, intraabdominal enfeksiyonlar, peritonit, jinekolojik enfeksiyonlarda güvenle kullanılmaktadır. Bununla birlikte gram pozitif bakterilere ve bazı gram negatif bakterilere etkinliği kısıtlı olduğundan, etkeni izole edilemeyen bakteriyel enfeksiyonların ampirik tedavilerinde tek başına kullanımı önerilmemektedir. Yan etkiler açısından oldukça güvenilir bir ilaç olan aztroenam, olguların ancak %2 sinde tedavi kesimini gerektiren yan etkilere neden olabilir. En sık bildirilen yan etkiler, lokal i.m. uygulanım alanındaki reaksiyonlar, tromboflebit, bulantı, kusma, ishal ve döküntüdür. Anaerob floraya etkisi olmadığından psödomembranöz enterokolit oluşturma riski oldukça azdır. KAYNAKLAR 1. Abraham EP. Cephalosporins In: Williams JD, ed. The Cephalosporin Antibiotics. Auckland: Adis Press; 1987: Barriere SI, Flaherty JF. Third generation cephalosporins: Acritical evaluation. Clin Pharm 1984; 3: Kahan JS, Kahan FM, Goegleman R, et al. Thienamycin, a new beta-lactam antibiotic. 1. Discovery, isolation a new beta-lactam antibiotic. 1.Discovery, isolation and physical properties. J Antibot 1979; 32: Kurt H. Penisilinlerin farmakolojisi ve klinik farmakolojisi. Tulunay FC, Ergun H. eds. İn: Antibiyotiklerin Klinik Farmakolojisi. Turgut Yayıncılık, İstanbul-2000: Neu HC. Antistaphylococcal penicillins. Med Clin North Am 1982; 66: Norrby SR, Alestig K, Ferber F, et al. Pharmacokinetics and tolerance of N-formimidoyl thienamycin (MK0787) in humans. Antimicrob Agents Chemother 1983; 23: Onishi HR, Daoust DR, Zimmermann SB, et al. Cefoxitin, a semisynthetic cephamycin antibiotic: Resistance to beta-lactamase inactivation. Antimicrob Agents Chemother 1974; 5: Prince AS, Neu HC. New penicillins and their use in pediatrics. Pediatr Clin North Am 1983; 30: Scully BE, Swabb EA, Neu HC. Pharmacology of aztreonam after intravenous infusion. Antimicrob Agents Chemother 1983; 24: Spratt BG. Properties of the penicillin-bingding proteins and role of Escherichia coli K12. Eur J Biochem 1977; 72: