HİV AŞILARI. Prof. Dr. Ayper SOMER İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Enfeksiyon Hastalıkları. 2 Ekim 2009, Ankara

Transkript

1 HİV AŞILARI Prof. Dr. Ayper SOMER İstanbul Tıp Fakültesi Pediatrik Enfeksiyon Hastalıkları 2 Ekim 2009, Ankara

2 MG, 2001 doğumlu 52 günlük iken sepsis tanısı ile yatış sırasında Htc %21 tx için babadan alınan kanda HIV (+) Anne ve çocuk ELISA AntiHIV (+) Viral yük kopya CD4 %15 (29-59) Moniliazis, Stafilokok sepsisi, CMV hepatiti, Tekrarlayan üriner infeksiyon HAART Tedavisi alıyor

3 İlk bilgiler 1981, 5 Haziran, MMWR 5 PCP vakası (eşcinsel erkekte) 1981, 3 Temmuz 26 ek vaka 1981, Aralık, NEJM Tüm vakalar toplanmış Gottlieb MS NEJM 2001;344:

4 HİV Öyküsü HİV-1 (şempanzeden insana geçiş) AİDS başlıyor HİV-2 izolasyonu İlk seropozitivite HİV-1 izolasyonu HAART HIV

5 Global HİV Enfeksiyonu 40 milyon (35-42) kişi HİV ile birlikte yaşamaktadır 1981 den beri 20 milyondan fazla insan öldü 5 milyon kişi her yıl enfekte olmaktadır (600/saat) milyon ölüm/yıl

6 HIV(+) çocuk (<15 yaş) sayısı, 2005 Kuzey Amerika Karaibler Güney Amerika Batı Orta Avrupa 4000 Kuzey Orta Doğu Afrika Doğu Avrupa ve Orta Asya 6900 Sub-Sahara Afrika 2.0 milyon Doğu Asya 6400 Güney ve Güneydoğu Asya Okyanusya 3000 Toplam: 2.3 milyon

7 AİDS pandemisi

8 TÜRKİYE DE HIV / AİDS OLGULARI TOPLAM 3370 ( Aralık 2008)

9 HİV Genomu ve Yapısı HİV genomunda 3 ana gen var gag gen pol gen env gen env proteinleri Viral Zarf proteinleri Gp120 ve gp41 gag proteinleri Kapsid Matriks Lipid zar Konak hücre kaynaklı Viral core (p24) Matriks (p17) pol proteinleri Viral enzimler

10 CD4 HİV Yaşam Siklusu T Cell

11 Enfeksiyon ve İmmün Sistem MHC Antijen APC Antijen Sunucu Hücreler (makrofajlar) Virus

12 Enfeksiyon ve İmmün Sistem Helper T Hücreleri T APC Antijen Sunucu Hücreler (makrofajlar)

13 Enfeksiyon ve İmmün Sistem T T Sitotoksik T Hücre (CTL) B B Hücreleri APC

14 Enfeksiyon ve İmmün Sistem Helper T hücreleri aracılığı ile B hücreleri aktive olur. Antikor yapımı ve daha fazla B hücresi oluşumu B T Sitotoksik T hücreleri sitokin salgılar ve enfekte hücre ölümüne neden olur B B B Enfekte Hücre

15 HİV ve İmmün Sistem? HİV direkt Helper T hücrelerini öldürür T APC

16 CD4 count (cells/µl) Virus RNA (copies/ml) Course of HIV infection HİV Enfeksiyonunun Seyri Primary Infection Seeding of lymphoid organs Dissemination Weeks Clinical Latency ~0.1 log per year rise in HIV load Years AIDS (Opportunistic Infections) Modified from Sabin et al. JAIDS 23:172, 2000.

17 RNA Copies per Milliliter T Cell Count or Antibody Titer HİV Enfeksiyonu ve İmmünolojik Olaylar Pik Virus Yükü CD4+ T Hücresi Antikorlar Nötralizan Ak CD8+ T Hücresi Haftalar Aylar Enfeksiyon Sonrası Zaman Yıllar

18 HİV aşısı neden gereklidir? HİV in dünya çapında yayılımının durdurulması için en iyi yöntem Tedavi ile HİV eradike edilemiyor. (Pahalı, yaşam boyu, toksik) Birçok insan enfekte olduklarının farkında değil. Korunma önlemleri başarılı, ancak enfeksiyonlar devam ediyor.

19 HİV Aşısı Geliştirilmesi Önündeki Engeller Viral Genetik Farklılık: HİV tek bir spesifik virus değildir. Hızlı replike olur. Yüksek mutasyon İmmün Koruyuculuk: Korunma için gereken immün yanıtların tipi, süresi bilinmemektedir. Nötralizan Antikorlar: Geniş etki gösteren nötralizan antikor geliştirmek zordur. Aşı testleri: Yavaş ve çok pahalıdır.

20 HİV Virusunun Bireydeki Değişkenliği Homojen yeni enfeksiyon ~ 24 saatte replikasyon yeni virion üretimi (günde) Replike genom başına 1 mutasyon Hızla gelişen farklı tipte viruslar

21 Dünyada HİV-1 Değişkenliği HİV-1 grup M: - 9 subtip (>%30 farklılık) - dolaşımdaki birçok rekombinan form Subtipler A B C D F, G, H, J. K CRF01_AE CRF02_AG CRF03_AB diğer Hemelaar et al WHO/UNAIDS.

22 ancak başarılı olunacağına dair bulgular. Diğer sistemler: Birçok viral enfeksiyona karşı başarılı aşılar geliştirildi. Hayvan çalışmaları: Aşılanmış maymunlarda uzun süreli enfeksiyon kontrolü sağlandı. HİV-1 in immün kontrolü: Enfekte bireylerde enfeksiyon kontrolü olası Aşı Çalışmaları: Herşeye rağmen devam

23 HİV Aşısının Hedefleri Enfeksiyonu önlemek Hastalık gelişimini önlemek Sekonder bulaşları önlemek

24 HİV/AİDS Aşı Mekanizmaları HİV Enfeksiyonu Önleme Tedavi AŞI İnisiyal Pik Viremide Azalma Set Point azalması veya HIV eliminasyonu İlerlemeyi Durdurma

25 Başarılı Aşıdan Beklenenler B B Antikor yapımını uyarmalıdır. Sitotoksik T hücre yapımını uyarmalıdır Patojeni Hatırlamalıdır (Bellek hücreleri) Hastalık oluşturmamalıdır

26 Başarılı Aşıdan Beklenenler B B Antikor yapımını uyarmalıdır. Viral direnç ve viral farklılık; Çok sayıda HIV antijeni hedeflenmeli Sitotoksik T hücre yapımını uyarmalıdır Patojeni Hatırlamalıdır (Bellek hücreleri) Hastalık oluşturmamalıdır

27 HİV Aşı Çalışmaları Geleneksel Yöntemler Canlı atenüe viruslar İnaktive tam viruslar Protein aşıları Yeni Yöntemler Rekombinan viruslar Çıplak DNA

28 HİV Aşı Yöntemleri Protein subuniti Sentetik peptid Çıplak DNA İnaktive Virus Canlı-atenüe Virus Canlı-vektör Aşısı

29 HİV Aşılarının Öyküsü Rekombinan Proteinler Peptidler gp120 gp140 trimerler Orta etkili Nötralizan Ak Canlı Enfeksiyon Atenüe HIV Vektör Viruslar (Adenovirus, Poxvirus) Güvenlik (HIV) ve Etkinlik Diğer Yöntemler Plasmid DNA Inaktive Virionlar Virus-Like Partiküller (VLPs)

30 HİV Aşı Çalışmalarının Değişkenleri Aşı Modeli Gen Hayvan Modeli Virus Tam, ölü env Fare SHIV SF162 Atenüe gag Tavşan SHIV 89.6/P DNA pol Guinea Pig SIVmac239/251 Rekombinan Protein nef Ferret SIV E660 Peptidler tat Maymun SIV mne Virus-like partikül rev Macaca nemestrina Mimetoplar vif Macaca fascicularis Vektörler: vpr Macaca mulatta Vaccinia Modified Vaccinia Ankara (MVA) Fowlpox Canarypox Adenovirus (Ad5) Herpes simplex virus Rabies virus Vesicular Stomatitis Virus Semiliki Forest Virus Adeno-associated virus (AAV) OPV Salmonella Moloney Leukemia virus Hepatitis B virus Listeria monocytogenes vpu Adjuvan Uygulama Alum Doz Sitokinler Yol Pulsed DC Zamanlama Ko-sitimülatör QS-21 CpG oligos

31 Aşı Geliştirme Aşamaları Faz Amaç Gönüllü Sayısı ve Süre I Güvenlik ve doz / çalışma 8-12 ay II Ek güvenlik ve immünojenisite / çalışma ay III Etkinlik ve koruyuculuk 1000 ler / çalışma 3 veya daha fazla yıl

32 HİV Aşı Çalışmaları Etkinlik Verileri için Zamanlama, RV 144 * HVTN 502 * 2012 HVTN 503 PAVE 100 * * Verilerin Toplanma Zamanı

33 HİV Aşı Çalışmaları Etkinlik Verileri için Zamanlama RV 144 * HVTN 502 HVTN 503 PAVE 100 HVTN 505 DURDURULDU DURDURULDU STOPPED YENİDEN UED YAPILANDIRMA? Verilerin Toplanma Zamanı

34 HIV Aşısı İçin Hayvan Modelleri Macaca fascicularis Macaca mulatta Macaca nemestrina HIV-1: Sadece şempanzelerde replike olur 10 yılda hastalık gelişir Simian Immunodeficiency Virus (SIV): aylar-yıllar içinde AIDS gelişir Simian-Human Immunodeficiency Virus (SHIV): HIV- SIV şimerizmi; hastalık seyri SIV e benzer

35 Rekombinan Protein Aşıları 1980 li yıllar; Zarf (Env) glikoproteinleri olan gp120 veya gp160 a karşı nötralizan antikor gelişimi Sorun: HİV-1 zarf glikoproteinlerinin genetik değişkenliği ve yapısal kompleksitesi Nötralizan antikor etkinliğinin zayıf ve zarfspesifik sitotoksik T lenfositik (CTL) yanıtları gelişmiyor

36 Rekombinan Subunit HIV Aşıları Firma Antijen Adjuvan Yöntem MicroGeneSys gp160-lai Alum Baculo-insect İmmuno-AG gp160-lai Alum+deoksikolat Vaccinia/vero Immuno-AG gp160-mn Alum+deoksikolat Vaccinia/vero Aventis-Pasteur gp140-mn/lai IFA veya Alum Vaccinia/BHK21 Aventis-Pasteur gp140 THO23 Alum Vaccinia/BHK21 Chiron Env2-3 SF2 MF59+MTPPE CHO Chiron gp120 SF2 Farklı Adjuvanlar CHO Chiron p24 MF59 Maya Chiron gp120 CM235+SF2 MF59 CHO Chiron Oligomerik gp140 MF59 CHO Genentech/VaxGen gp120 LAI Alum CHO Genentech/VaxGen gp120 MN Alum CHO Genentech/VaxGen gp120 MN QS-21 CHO VaxGen gp120 MN+GNE8 Alum CHO VaxGen gp120 MN+A244 Alum CHO ABL gp120 QS21 CHO GSK gp120 w61d 3D MPL CHO GSK gag+nef-tat 3D MPL CHO British Biotech Ty p17/p24 LAI-VLP Alum Maya Italy/B.Ensoli Tat-LAI Yok E.coli Ivanovsky Inst. p24+gp41

37 B B AIDSVAX: gp120 B E Dünyadaki İlk Faz III AIDS Aşı Çalışması N=5,400 ABD, Kanada, Hollanda ve N=2,500 Tayland Çalışma: AIDSVAX, gp120 0, 1, 6, 12, 18, 24 & 30 aylarda 3 yıl izlem ( ) Sonlanım: HİV Enfeksiyonunu Önleme Viral Yükte Azalma CD4+ T hücrelerin sabit kalması Koruyucu Etkinlik %30 dan az (veya saptanamadı) Ancak, aşı güvenilir ve çalışmada çok başarılı Nitayaphan et al J Infect Dis 190:702.

38 Sentetik Peptid HIV Aşıları Firma Antijen gp120 Adjuvan Yöntem United Biomedical V3-octameric MN Alum Kimyasal sentez United Biomedical Gag-lipopeptid Lipid conjugatı Kimyasal sentez+ lipid konjügasyon United Biomedical V3-octameric MN PLG mikropartiküller Kimyasal sentez+ PLG formülasyonu United Biomedical V3-octameric 15 suş Alum Kimyasal sentez Swiss Serum Vaccines V3-MN PPD Kimyasal sentez Wyeth C4-V3-4 suş IFA Kimyasal sentez Cel-Sci HGP-30-LAI KLH Kimyasal sentez Sanofi-Pasteur/ANRS LIPO-5 veya LIPO-6T Lipid konjugat+/- tetanoz toks ANRS* Gag-pol-nef-lipopeptid Gag-pol-nef-env lipopeptidler Lipid konjugat+/- QS21 Kimyasal sentez+lipid konjugasyon Sanofi-Pasteur/ANRS V3 peptid MN + Alum Kimyasal sentez Sanofi-Pasteur/ANRS CTLB-36; V3-p24 peptid + Alum veya QS21 Kimyasal sentez CIGB/Cuba V3 multib peptid Kimyasal sentez Wyeth Multipl epitop Kimyasal sentez

39 T-Hücre Aşıları: HİV-spesifik hücresel immünitenin etkisi ile ilgili kanıtlar HİV-spesifik T-hücreleri akut enfeksiyonda HİV i kanda sınırlar Uzun yıllar ilerleme göstermeyen vakalarda HİV-spesifik T-hücre sayıları yüksek bulunmuştur Bazı temaslı ama enfekte olmayan bireylerde HİV-spesifik hücresel immünite mevcuttur (örn: Kenya çalışmaları)

40 DNA Aşıları Tüm organizma yerine virusun genetik materyali kullanılmıştır!

41 HIV DNA Aşıları Firma Antijen gp120 Formülasyon Apollon/Wyeth Env-rev (B) Bupivakain Apollon/Wyeth Gag-pol (B) Bupivakain Wyeth Gag-pol (B) Bupivakain, IL-12, IL-15 IAVI-MRC-UK-U.Nairobi-Cobra Gag+minigenes (A) pthr plazmid IAVI-ADARC Gag-pol-env-nef-tat (C) Çıplak DNA Epimmune Minigenes (B) Çıplak DNA FIT Biotech Multiple (B) Nüklear anchor GeoVax Multiple (B) Çıplak DNA NIH-VRC* (Faz II) Gag-pol-nef-env (A,B,C) Çıplak DNA ANRS* Gag-pol-nef-env lipopeptidler Lipid konjugat+/- QS21 Chiron Gag-env (B) Mikropartikül U Mass Gag, multipl env Çıplak John Hopkins Gag-pol-env (C) Çıplak Eurovac Gag-pol-env-nef Çıplak

42 Canlı Vektör Aşıları (Canlı Rekombinan) Aşılama Yöntemi: Geliştirilen viral vektör sistemi ile HİV antijeni (leri) APC hücrelerine sunulur ve güçlü immün yanıtlar ve daha uzun süreli immünite ve bellek sağlanır Viral Vektörler Poxviruslar HSV-bazlı Amplikon Vectörü Rekombinan Adenovirus Tip 5 Vektörü (Ad5) Bakteriyofaj Lambda Vektörü Modifiye Vaccinia virus Ankara (MVA)

43 Firma Antijen gp120 Vektör Bristol Myers Squibb Env-LAI Rekombinan Vaccinia Therion Env-pol-gag-LAI Rekombinan Vaccinia St.Jude Hospital Env-multi clade Rekombinan Vaccinia Aventis Pasteur Env-MN, ALVAC-HIV (v-cp-125) ALVAC-Canarypox Sanofi-Pasteur Env-gag-pr-MN/LAI ALVAC HIV (vcp-205) ALVAC-Canarypox Sanofi-Pasteur Sanofi-Pasteur Rekombinan HIV Vektör Aşı Çalışmaları-1 Env-gag-pr, pol epitopları, nef ALVAC-HIV (vcp300) Env-gag-pr, pol epitopları, nef ALVAC-HIV (vcp1433) ALVAC-Canarypox ALVAC-Canarypox Sanofi-Pasteur Sanofi-Pasteur Env-gag-pr, nef-pol epitopları, vaccinia kökenli E3L ve K3L genleri ALVAC-HIV (vcp1452) Env-E-gag-pr (B/LAI) ALVAC-HIV (vcp1521) ALVAC-Canarypox ALVAC-Canarypox IAVI-MRK-UK-U, Nairobi-IDT Gag + minigenes (A) Rekombinan MVA IAVI-ADARC Gag-pol-env-nef-tat (C) Rekombinan MVA IAVI-Therion-ICMR Gag-pol-env-rev-nef-tat (C) Rekombinan MVA

44 Firma Antijengp120 Vektör GeoVax Gag-pol-env (B) Rekombinan MVA WRAIR Gag-pol-env (A/E) Rekombinan MVA Therion Gag-pol-env-rev-nef-tat-vif (B) Rekombinan MVA Therion Gag-pol-env-rev-nef-tat-vif (B) Fowlpox Avustralya Konsorsiyumu Gag-env (B) Fowlpox EuroVac-Sanofi-Pasteur Gag-pol-env-nef (C) NYVAC-atenüe vaccinia Merck Gag (B) Replikasyon defektif adenovirus tip 5 Merck (Faz II) Gag-pol-nef (B) Replikasyon defektif adenovirus tip 5 Merck Gag-pol-nef (B) + env A, B, C Replikasyon defektif adenovirus tip 5 AlphaVax Gag-pr (C) Venezuella At Ensefaliti (VEE) IAVI-Targeted Genetics-Philadelphia Children s Hospital Rekombinan HIV Vektör Aşı Çalışmaları-2 Gag-pr (C) Adenoassociated subtip 2 NIH-Vaccine Research Center Env A Replikasyon defektif adenovirus tip 5

45 V520: STEP & Phambili Çalışması N = 3,000 gönüllü (STEP, 2004 de başladı); 801 (Phambili). Sponsorlar: HIV Vaccine Trials Network (HVTN) & Merck Çalışma Planı: Ad5 replikasyon-defektif adenovirus 3 doz Ad5-gag, Ad5-pol & Ad5-nef 0, 1 ve 6 aylarda Hedef hücresel immün yanıt 2004 de başladı Alanlar: Kuzey ve Güney Amerika, Avustralya (STEP); Güney Afrika ( (Phambili) Sonlanım: HİV enfeksiyonunu önleme Viral Yükte Azalma: AIDS başlangıcında gecikme, bulaşda azalma STEP Trial Efficacy Analyses: HVTN Full Group Meeting. Nov 7, 2007.

46 STEP ÇALIŞMASI Aşı enfeksiyondan korumuyor. Aşı viral setpoint de azalma yapmıyor. Aşılanan grupta enfeksiyon oranı plasebodan daha fazla Bu eğilim yüksek Ad5 titreleri gösteren aşılılarda daha belirgin idi.

47 STEP ÇALIŞMASI- YORUMLAR 1. Antijen mi başarısız? 2. Vektör (Ad5) mü başarısız? 3. T-hücre bazlı teknik mi başarısız? HIV aşı çalışmasının bundan sonraki aşaması PAVE-DNA/Ad5 aşısı Lancet Infect Dis: 2008 February

48 Immun Response Prime- Boost Stratejisi Prime Boost

49 Prime Vaccinia-gp160-LAI ALVAC-gp160-MN (vcp125) ALVAC-env-gag-pr (vcp205) Prime-Boost HIV Aşısı Çalışmaları Boost gp160-; gp120, V3 Gp140;gp120 CLTB-36, gp120, gp160ip24,lipopeptidler, DNA ALVAC-env-gag-pr-nef/pol epitopları (vcp300) ALVAC-env-gag-pr-nef-pol (vcp1433) ALVAC-env-gag-pr-nef-pol E3L/K3L (vcp1452) ALVAC-env-gag-pr (E/B) (vcp1521) Gp120, lipopeptidler Gp160 Gp160, gp120, lipopeptidler Gp120***(FAZIII Tayland) Replikasyon defektif Ad5-gag ALVAC vcp 205 Fowlpox (Multigene) MVA (Multigene) MVA (Multigene) Fowlpox (Multigene) Salmonella typhi-gp120 DNA gag-pol DNA env-rev DNA gag +minigenes (A) DNA gag (B) neked, alum veya CRL1005 DNA multigene (B) DNA gag-pol-env-nef (A,B,C) DNA gag-env (Multiclade) DNA multigene IDNA gag-pol-env-nef (C) DNA IL-12 gp120 vcp205; vcp1452 vcp205 MVA gag + minigenes Replikasyon defektif adeno-gag (B) MVA-env-pol-gag (B) Replikasyon defektif Ad5 Gp120 multiclade MVA-env-pol-gag (A/E) NYVAC gag-pol-env-nef (C) Peptide boost

50 B E Thai Prime-Boost Çalışması N = 16,402 gönüllü, yaşlarında yüksek riskli Sponsorlar: Tayland Hükümeti, Aventis Pasteur, VaxGen, ABD Ordusu Çalışma Planı: (RV144 aşısı; ALVAC HIV ve AIDSVAX B/E gp120 (AIDSVAX) 0, 1, 3 & 6 aylarda ALVAC canarypox aşısı (vcp1521); HİV genleri gag, pol, ve nef, clade B içeriyor Beraberinde AIDSVAX B/E 3 ve 6 aylarda verilecek 2003 de başlayan 6 yıllık çalışma Sonlanım: HİV Enfeksiyonunu Önleme Viral Yükte Azalma CD4+ T hücrelerin sabit kalması

51 Thai Prime-Boost Çalışması Trial Cost: $119 million Cost of rgp120: $3 million 2007 Interim Analysis: No safety concerns Final results expected by the end of We have a concern about the wisdom of the U.S. government s sponsoring a recently initiated phase III trial in Thailand Multiple phase I and II clinical trial have revealed that the ALVAC vector is poorly immunogenic. The gp120 component as now been proven in phase III trials in the United States and Thailand to be completely incapable of prevention or ameliorating HIV-1 infection. Society expects the scientific community to develop a vaccine to counter the AIDS pandemic, but there are adverse consequences to conducting large-scale trials of inadequate HIV-1 vaccines. One price for repetitive failure could be crucial erosion of confidence by the public and politicians in our capability of developing an effective AIDS vaccine collectively The decision about whether or not to proceed with mounting a phase III HIV-1 vaccine trial needs to take into account the likelihood of success and the consequences of failure, the value of what can realistically be learned, and the human and financial costs involved. Burton et al Science 303:316.

52 B E Thai Prime-Boost Çalışması N = 16,402 gönüllü, yaşlarında yüksek riskli RV144 aşısı; ALVAC HIV ve AIDSVAX B/E 24 Eylül 2009 da sonuç açıklandı. Plasebo Aşı Grubunda 74 vaka 51 vaka HIV ile enfekte oldu. %31,2 HİV le enfekte olma önlendi. Planlanan %50 Koruma

53 PAVE 100: VRC Aday HİV Aşısı (HVTN 505) Aylar CMV-R promoter Env A Env B Env C gag B pol B nef B rad5 Env A Env B Env C gag/pol B

54 VRC ve Merck AIDS Aşısı Arasındaki Farklar (HVTN 505) Özellik VRC Merck Yöntem DNA prime/ad boost rad prime/rad boost/rad boost İmmünojenler Env A,Env B, Env C, Gag, Pol, Nef, Gag-Pol Çalışma Grubu İmmün Yanıtlar Çoğunlukla Heteroseksüel +MSM Gag, Pol, Nef Çoğunlukla MSM +Heteroseksüel CD4 Yanıtlar Değişken CD4 yanıtı az CD8 Yüksek düzeyde yanıt Ölçülebilir yanıt IgG Boost ile yüksek titreler Boost ile minimal titreler SIV koruma modeli Survival Yok

55

56 HIV Vaccine Trial Network Organization (HVTN) ABD Ulusal Sağlık Enstitüleri (US National Institutes of Health=NIH) koordinasyonunda 2000 yılında kuruldu Şu anda 14 yerel ve 5 kıtada 14 Uluslar arası araştırma enstitüsü arasındaki network bağlantısı

57 HVTN Klinik Araştırma Alanları

58 Klinik HİV Çalışmaları Sponsorları National Institute of Allergy and Infectious Diseases (NIAID), National Institutes of Health (NIH) Vaccine Research Center (VRC), HIV Vaccine Trials Network (HVTN) International AIDS Vaccine Initiative (IAVI) Center for HIV/AIDS Vaccine Immunology (CHAVI) South African AIDS Vaccine Initiative (SAAVI) Pharmexa-Epimmune Bavarian Nordic Aaron Diamond AIDS Research Center Wyeth GeoVax Aventis-Sanofi Pasteur/ANRS Therion Chrion VaxGen Merck

59

60 ETKİN A AŞI door GELİŞTİRİLMESİ has been opened İÇİN GEREKEN SÜRE NEDİR? 24.Eylül 2009 Anthony S.Fauci, Director of NIAID Zaman AŞI Etyolojik Ajanın Keşfi Aşının Lisans Alması Geçen Tifo yıl Boğmaca yıl Polio yıl Kızamık yıl Hepatit B yıl We are on a path that will lead Rotavirus yıl Hepatit A yıl to success Lyme Hastalığı yıl Larry Corey, HVTN HIV 1983??? > 26 yıl AVAC

61 The HIV/AIDS Pandemic pg