Chlamydia pneumoniae İnfeksiyonunun Astımdaki Rolü

Transkript

1 Chlamydia pneumoniae İnfeksiyonunun Astımdaki Rolü Ergin AYAŞLIOĞLU*, Arzu ERTÜRK** * Kırıkkale Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, KIRIKKALE ** Atatürk Göğüs Hastalıkları ve Göğüs Cerrahisi Eğitim ve Araştırma Hastanesi Göğüs Hastalıkları ve Tüberküloz Kliniği, ANKARA ÖZET Chlamydia pneumoniae (C. pneumoniae) alt ve üst solunum yolu infeksiyonlarına neden olabilen, hücre içi parazitizm gösteren bir infeksiyon ajanıdır. Son zamanlarda, solunum yolu infeksiyonlarında bir etken olmasının yanısıra astım ve arteriyoskleroz gibi kronik hastalıklar ile ilişkili olabileceği üzerinde durulmaktadır. Yapılan çalışmalarda, C. pneumoniae ile oluşan akut solunum yolu infeksiyonlarının wheezing gelişimini tetiklediği, daha önce asemptomatik olan kişilerde astımı başlatabildiği ve astımda atağa neden olabildiği ileri sürülmektedir. Bu çalışmada, C. pneumoniae ve astım arasındaki ilişkiyi belirlemeye yönelik çalışmalar özetlenmiş, gelişecek yeni tedavi yaklaşımları üzerinde durulmuştur. ANAHTAR KELİMELER: Chlamydia pneumoniae, bronşiyal astım SUMMARY THE ROLE OF CHLAMYDIA PNEUMONIAE INFECTION IN ASTHMA Chlamydia pneumoniae is a common and important intracellular bacterium implicated in upper and lower respiratory tract infections in humans. C. pneumoniae infection has also been associated with chronic diseases such as atherosclerosis and asthma. Recent reports contain suggestive data supporting a role for C. pneumoniae infection in acute wheezing and in the exacerbation, initiation and promotion of asthma in both children and adults. In this article, current evidence linking C. pneumoniae infection to asthma and potential therapeutic implications of the C. pneumoniae asthma association are discussed. KEY WORDS: Chlamydia pneumoniae, asthma Klamidyalar bakteriler içinde özel bir grup olarak kabul edilirler. Yapı olarak gram-negatif bakterilere benzerlik gösterirler, ancak virüsler gibi zorunlu hücre parazitidirler. Bu nedenle canlı hücre içermeyen besiyerlerinde üremezler, izolasyonları için hücre kültürü şartları gerekir. İnsanda hastalık yapabilen, çok farklı sistemleri etkileyebilen 3 tür klamidya vardır. Chlamydia trachomatis çok eski zamanlardan beri bilinmektedir. Trahom, inklüzyon konjunktiviti ve genital infeksiyonlara neden olmaktadır. Kuş türlerinde infeksiyon etkeni olan Chlamydia psittaci ise insanlara bulaşarak akciğerlerde psittakozis denilen hastalığı oluşturmaktadır. Daha sonra, yine akciğerlerde infeksiyona neden olan 3. bir tür eklenmiştir. Bu tür başlangıçta, ilk izole edilen TaiWan ve Acute Respiratory suşlarını tanımlayan sözcükler dikkate alınarak TWAR suşu olarak isimlendirilmiş, sonraları Chlamydia pneumoniae adını almıştır (1-3). 62

2 Chlamydia pneumoniae İnfeksiyonunun Astımdaki Rolü C. pneumoniae solunum yolu ile insandan insana bulaşarak belirli aralıklarla salgınlar oluşturan ve akciğerlerde yerleşerek pnömoni etkeni olan bir infeksiyon ajanıdır. Bir patojen olarak 1986'da tanımlanmasını takiben tüm dünyada sıklıkla rastlanan bir infeksiyon ajanı olduğu görülmüştür. Çocuklar ve genç erişkinlerde bu infeksiyon daha sık görülmektedir. İnfeksiyon genellikle asemptomatik veya subklinik bir tabloya neden olmaktadır ve erişkinlerin hemen hemen yarısında C. pneumoniae antikorları pozitif olarak bulunmaktadır. Değişik toplumlarda yapılan seroepidemiyolojik çalışmalarda klamidya seroprevalansının çocukluk ve adolesan dönemde hızla artış gösterdiği gösterilmiştir. Adolesandan sonra seroprevalans artmaya devam eder ve yaşlılıkla birlikte kişilerin hemen hemen tamamında seropozitiflik saptanır (4,5). C. pneumoniae primer olarak pnömoni, bronşit, sinüzit, farenjit gibi üst ve alt solunum yolu infeksiyonlarına neden olmaktadır. Toplum kökenli pnömonilerin %10 undan sorumlu tutulmaktadır. C. pneumoniae solunum yolu infeksiyonlarında bir etken olmasının yanısıra, son zamanlarda bazı hastalıklarla ilişkili olabileceği üzerinde durulmaktadır. C. pneumoniae ile oluşan kronik infeksiyonların kan lipid profili, hipertansiyon ve arteriyoskleroz gelişiminde bir faktör olabileceği ileri sürülmektedir (6-8). Serebrovasküler hastalıklar, akut stroke ve geçici serebral iskemi ile ilişkisini belirlemeye yönelik çalışmalar vardır (9). Reaktif artrit etyolojisinde sorumlu olabileceği düşünülmektedir (10). Sarkoidozis ve C. pneumoniae arasında ilişki olduğu ileri sürülmüştür (11,12). Kronik obstrüktif akciğer hastalığında (KOAH), akut eksaserbasyonda etken olduğu gösterilmiştir (13). Sıklıkla ilişkilendirildiği hastalıklardan biri de astımdır ve değişik çalışmalarda C. pneumoniae ile gelişen alt solunum yolu infeksiyonunun astım gelişimini tetiklediği ileri sürülmektedir (14-17). C. pneumoniae ve Astım Başlangıçta klinisyenler astım etyolojisinde infeksiyonun rol oynadığını düşünüyorlardı. Ancak, günümüzde astımın inflamasyon ile karakterize noninfeksiyöz bir durum olduğu kabul edilmektedir. Astım; T-lenfositler, eozinofiller ve mast hücrelerinin öncelikle rol aldığı kronik inflamatuvar bir hava yolu hastalığı olarak tanımlanmaktadır ve 3 temel özelliği inflamasyon, bronş aşırı duyarlılığı ve hava yolu obstrüksiyonudur. Ancak birçok yönü ile astımda infeksiyöz bir neden olabileceği de her zaman düşünülmüştür. Astım eksaserbasyonlarında viral infeksiyonların yeri bilgilerimiz dahilindedir. Özellikle respiratuar sinsityal virüs (RSV) gibi viral infeksiyonların duyarlı kişilerde immün sistemde bazı noktalarda işe karışarak astımı başlatabileceği kabul gören bir düşüncedir (18). Bazı çalışmalarda, kronik astım semptomlarının oluşmasında adenoviral veya Mycoplasma pneumoniae gibi atipik infeksiyonlar üzerinde durulmuştur. (19-20). Astımda antibiyotik tedavisinin yararlı olduğu konusundaki veriler de atipik bir infeksiyonun varlığını düşündürmüştür (21). C. pneumoniae astımda etken olabileceği düşünülen, kanıtları belki de en belirgin olarak gösterilmiş infeksiyon etkenidir. Klamidya ile oluşan akciğer infeksiyonlarında wheezing belirgin bir semptom olmaktadır. Bunu destekleyen çok sayıda çalışma vardır. Geniş kapsamlı bir çalışmada akut olarak solunum yolu infeksiyonu gelişen 365 hastanın 19 (%5.2) unda serolojik olarak C. pneumoniae infeksiyonu tespit edilmiş ve bunların 9 unda wheezing olduğu görülmüştür. C. pneumoniae antikor titresi 1/64'ün üzerinde olduğunda wheezing riskinin arttığı görülmüş, C. pneumoniae antikor titresi ile wheezing oluşumu arasında açıkca bir ilişki olduğu rapor edilmiştir. Takip eden 6 ay içinde, antikor titresi 1/64 ün üzerinde olan hastaların %29.6 sında astım tanısı konulurken, kontrollerde bu oran ancak %7 bulunmuştur (22). Yapılan çalışmalarda, erişkin astımı ile C. pneumoniae ilişkisi serolojik olarak, PCR ile veya hücre kültürü şartları kullanarak bakterinin direkt olarak izolasyonu ile ortaya konmuştur (23-25). C. pneumoniae antikorları genellikle nonatopik, geç başlangıçlı astım olgularında bulunurken, astımı çocuklukta başlamış ve atopik olan erişkinlerde daha az sıklıkla saptanmıştır (26). Ancak PCR ile etkenin gösterilmesi ile çocukluk çağı astımında da C. pneumoniae nın eksaserbasyonlardan sorumlu olduğu görülmüştür (27). C. pneumoniae infeksiyon serolojisinin özellikle pnömoni veya bronşit gibi akut solunum yolu hastalıklarını takiben gelişen astım olguları ile birlikte olduğu gösterilmiştir (28). Antibiyotik tedavisi ile astımda semptomların gerilediği ve iyileşme sağlandığı konusunda veriler vardır. Hahn ve arkadaşları, serolojik olarak C. pneumoniae infeksiyonu saptanan ciddi semptomları olan 3 erişkin astım olgusuna 6-16 hafta süre ile klaritromisin veya azitromisin vermişler, tedaviyi takiben oral steroid tedavisinin kesilebildiğini belirtmişler- 63

3 Ayaslıoğlu E, Ertürk A. dir (29). Bu hastalarda inhaler tedavi ile astım semptomları kontrol altına alınmıştır. Aynı araştırıcılar 46 stabil kronik astım olgusuna 3-9 hafta süre ile doksisiklin, azitromisin veya eritrosin vermişler, 6 aylık takipte klamidyal infeksiyonu takiben astımı gelişen 4 hastada astımın tamamen düzeldiğini, geri kalan 42 hastanın 3 ünde tam remisyon, 18 inde ise belirgin bir düzelme saptamışlardır (30). C. pneumoniae ve astım arasındaki ilişkinin varlığı büyük ölçüde mikroimmünfloresan (MIF) yöntemi ile alınan serolojik kanıtlara bağlıdır. Bu yöntemle anti-c. pneumoniae IgG, IgA ve IgM antikorları belirlenebilmektedir. MIF bir indirekt immünfloresan test olup, günümüzde C. pneumoniae infeksiyonunun değerlendirilmesinde kullanılan en sensitif ve spesifik serolojik testtir. Ancak değerlendirilmesi zor bir yöntem olup, bu konuda yetişmiş bir uzman tarafından uygulanmalıdır (31). Yine ELISA ile C. pneumoniae IgG ve IgA antikorlarını ölçebilen kitler mevcuttur ve son zamanlarda IgM antikorlarını ölçen kitler de kullanıma girmiştir. IgG ve IgA antikorlarının tek başına pozitifliği akut infeksiyon tanısı koydurmaz, yalnızca geçirilmiş infeksiyonun bir kanıtıdır. Akut C. pneumoniae infeksiyonu tanısı konulmasında IgM antikorlarının saptanması veya IgG titresinde 4 katlık bir artışın belirlenmesi gerekir. Bazı araştırıcılar ise IgG titresinin 1/512 nin üzerinde olmasının da akut infeksiyon tanısı koymak için yeterli olduğunu söylemektedirler (32). Görüldüğü gibi daha çok serolojik yöntemler kullanılarak yapılan bu çalışmalar ile C. pneumoniae ve astım arasındaki ilişkiyi gösteren kanıtlar elde edilmiştir. C. pneumoniae nın astım gelişimini nasıl olupta tetiklediği ve bu ilişkinin mekanizması hakkında bazı görüşler vardır. Klamidyalar hücre içi paraziti olup, özel bir üreme siklusuna sahiptirler. Persistan infeksiyon oluşturmaya meyilleri vardır ve etkiledikleri hedef hücrede zararlanmaya yol açarlar (33). Bu özellikleri belkide astım ve KOAH daki yerlerini ve immünpatogenezi anlamakta önemli bir nokta olmaktadır. Klamidyal infeksiyonlar genellikle asemptomatik ve kronik/persistan bir infeksiyona neden olur. Kronikleşen infeksiyon etkilenen organda yapısal hasarlanma ve fonksiyon kaybına neden olur. Çok iyi bilinen iki örneği neden olduğu trahoma bağlı körlük, salpenjite bağlı dış gebelik ve infertilitedir. Trahomda keratokonjunktivite bağlı akut semptomlar çıkar, infeksiyon kronikleşirse veya renfeksiyon gelişecek olursa korneada, konjunktivada skar ve fibrosizle düzelir. C. trachomatise bağlı pürülan servisitde infeksiyon asendan olarak endometrium ve salpenkse yayılır. Başlangıçta semptom vermeyebilir, ancak tüplerde tıkanma sonucu infertilite veya dış gebelik gelişmesi ile farkedilir. Fallop tüplerindeki obstrüksiyonun patogenezinde de trahoma benzer olarak skar ve fibrozis gelişmesi sorumludur. Klinik, patolojik ve mikrobiyolojik bulgular kronikleşen veya tekrarlayan infeksiyonun tüp patolojisinde ana etken olduğunu göstermektedir. Buradan yola çıkılarak KOAH veya astım gibi kronik akciğer hastalıklarının da C. pneumoniae ile gelişen solunum yolu infeksiyonunun kronikleşmesini takiben geliştiği düşünülebilir. Bronşiyal yolu infekte eden C. pneumoniae nın ilk olarak siliyer disfonksiyona ve epitelde hasarlanmaya yol açarak ve de bazı inflamatuvar sitokinlerin salınımını sağlayarak astım gelişiminde etkili olabileceğini de unutmamak gerekir. Bildiğimiz gibi bakteriyel bir infeksiyon ajanı, HLA Class II molekülleri ile birlikte sunularak immüncevabı başlatır. C. pneumoniae infeksiyonunda, HLA DR4 molekülü ile antijen sunumu güçlü interferon-γ ekspresyonuna neden olmakta ve gelişen T helper 1 cevabı infeksiyonun gerilemesinde önemli olmaktadır (34). Arteriyoskleroz için risk oluşturan serum lipid profiline sahip kişilerde, geçirilmiş C. pneumoniae infeksiyonu kanıtlarının belirli HLA Class II molekülleri ile ilişkili olduğu da görülmüştür (35). C. pneumoniae ya karşı gelişecek immüncevap ve infeksiyonun kronikleşebilmesinde doku antijenleri önemli gibi görünmektedir. Bu durumda, astım veya arteriyoskleroz gibi klamidya ile ilişkili olduğu düşünülen kronik hastalıkların belirli HLA Class II molekülleri ile birlikteliği düşünülebilir. Bu şekilde antiklamidyal tedaviye aday, ilerde astım veya arteriyoskleroz gelişmesi riski taşıyan kişiler belirlenebilir. İmmünpatogenezde ortaya atılan diğer bir düşünce de daha önceleri tubal infertilite ve trahom gibi klamidyal hastalıklarda önemli yeri olabileceği gösterilen klamidyal ısı şok proteinlerinin (CHSP-60) astımda da rol oynayabileceğidir (36). Isı şok proteinlerine karşı oluşan cevabın astımda önemli olduğu ve daha ileri çalışmalara açık olduğu düşünülmektedir. İmmünpatogenezde, C. pneumoniae IgE antikorlarının rolünü gösteren çalışmalar vardır (37). C. pneumoniae nın düz kas hücresi ve makrofajlar üzerine etkisi sonucu gelişen disregülasyonun olayı başlattığı, hatta klamidyal lipopolisakkaritlerin 64

4 Chlamydia pneumoniae İnfeksiyonunun Astımdaki Rolü direkt olarak bronşiyal hiperreaktiviteye neden olabileceği immünpatogenezde üzerinde durulan diğer görüşlerdir (38). C. pneumoniae ve astım ilişkisine dikkat çeken tek tek olgu takdimleri veya olgu serilerinin sunulduğu çalışmalar mevcuttur. Bu raporlardan C. pneumoniae ile oluşan akut alt solunum yolu infeksiyonlarının wheezing gelişimini tetiklediği, daha önce asemptomatik olan kişilerde astımı başlatabildiği ve astımda atağa neden olabildiği görülmektedir. Ancak bu çalışmalarda, C. pneumoniae tanısı genellikle serolojik yöntemlere dayandırılmış ve olguların antibiyotik tedavisinden yarar görmeleri pozitif bir bulgu olarak kabul edilmiştir. C. pneumoniae infeksiyonu toplumda yaygın olarak görülmekte ve erişkinlerin çoğunda klamidyal antikorlar pozitif bulunmaktadır. Bu nedenle serolojik olarak alınan pozitif sonuçların dikkatle değerlendirilmesi gerekmektedir. Ayrıca in vitro olarak iyi etkinliğe sahip antibiyotiklerle, uzun süreli tedavilerde bile klamidya infeksiyonun eradikasyonunun tam olarak gerçekleşemediği bilinmektedir (39). Hücre kültürlerinde yüksek doz azitromisin ve doksisiklin uygulanışını takiben, yapılan antibiyotiksiz pasajlarda tekrar C. pneumoniae yı üretmek mümkün olmuştur (40). Bu nedenle kesin bir sonuca ulaşmadan önce astımlı hastalarda akciğerlerde C. pneumoniae nın direkt izolasyonu veya PCR ile gösterildiği, geniş kapsamlı, randomize ve kontrollü çalışmalara gerek vardır. Antibiyotik tedavisi ile C. pneumoniae infeksiyonunun baskılanmasının yararlı olabileceği de, daha geniş kapsamlı çalışmalarda ortaya konmalıdır. Çalışmalardan alınan sonuçlara bakıldığında, akut C. pneumoniae ile gelişen solunum yolu infeksiyonunun astım eksaserbasyonlarını ve wheezing gelişimini tetiklediği görülmektedir. Yine C. pneumoniae ile gelişen akut infeksiyon, daha önce asemptomatik olan bireylerde astım semptomlarını başlatabilmektedir. Ancak astım olgularının ne kadarından sorumlu olduğu tam olarak bilinmemektedir. Kronik persistan astım semptomlarında veya astım ciddiyeti üzerinde kronikleşen C. pneumoniae infeksiyonunun rolü olup olmadığı konusunda kesin bir sonuca varmak için, daha ileri çalışmalara ihtiyaç vardır. Astımda C. pneumoniae için alınan pozitif veriler her zaman klinik ile birlikte değerlendirilmelidir. Astımın nedeninin sadece C. pneumoniae infeksiyonu olduğunu düşünmek yanlış olur ve beraberinde gereksiz antibiyotik kullanımını da getirir. Astım aslında multifaktöriyel bir sendromdur ve tetikleyici faktör olarak RSV gibi viral infeksiyonlar halen daha önemli bir bölümü oluşturmaktadır. Akut wheezing gelişen her solunum yolu hastalığının kronik astıma neden olmayacağı ve antibiyotik tedavisi gerektirmediği bilinmelidir. Astım tanısı reversible solunum obstrüksiyonunun objektif olarak belirlenmesi ve klinik bulgular ile kanıtlanmalıdır. Uygun olgularda antiklamidyal tedavi düşünülmeden önce, C. pneumoniae testleri yapılabiliyorsa uygulanmalıdır. Bu konuda klinisyenlere 2 öneri verilebilir. 1. Ciddi persistan astımda konvansiyonel antiinflamatuvar tedaviye rağmen hastalık kontrol altına alınamamışsa, bu hastalarda C. pneumoniae infeksiyonunu değerlendirmelidir. 2. Özellikle astım semptomları akut bir solunum yolu infeksiyonunu takiben başlamış olgularda, semptomların başlamasını takiben erken dönemlerde C. pneumoniae testleri yapılmalıdır. C. pneumoniae infeksiyonunun astımdaki rolü üzerinde giderek artan bir ilgi vardır. Yapılan çalışmalarda bu ilişkiyi gösteren kanıtlar elde edilmesine rağmen, kesin sonuçlara ulaşılması ileri çalışmalar ile mümkün olacaktır. KAYNAKLAR 1. Peeling RW, Brunham RC. Chlamydia as pathogens: New species and new issues. Emerg Infect Dis 1996;2: Schacther J. Chlamydial infections. West J Med 1990; 153: Grayston JT, Campbell LA, Kuo CC et al. A new respiratory tract pathogen: Chlamydia pneumoniae strain TWAR. J Infect Dis 1990;161: Aldous MB, Grayston JT, Wang SP, Foy HM. Seroepidemiology of Chlamydia pneumoniae TWAR infection in Seattle families, J Infect Dis 1992;166: Puolakkainen M, Ukkonen P, Saikku P. The seroepidemiology of Chlamydia pneumoniae in Finland over the period 1971 to Epidemiol lnfect 1999;102: Shor A, Phillips J. Chlamydia pneumoniae and atherosclerosis. JAMA 1999;282: Cook PJ, Lip GYH, Davies P et al. Chlamydia pneumoniae antibodies in severe essential hypertension. Hypertension 1998;31: Ramirez JA. Isolation of Chlamydia pneumaniae from the coronary artery of patient with coronary atherosclerosis. The Chlamydia pneumoniae/atherosclerosis Study Group. Ann Int Med 1996;125:

5 Ayaslıoğlu E, Ertürk A. 9. Wimmer MLJ, Sandmann-Strupp R, Saikku P, Haberl RL. Association of chlamydial infection with cerebrovascular disease. Stroke 1996;27: Braun I, Laitko S, Treharne J et al. Chlamydia pneumoniae a new causative agent of reactive arthritis and undifferentiated oligoarthritis. Ann Rheum Dis 1994;53: Puolakkainen M, Campbell LA, Kuo CC et al. Serological response to Chlamydia pneumoniae in patients with sarcoidosis. J Infect 1996;33: Bacakoğlu F, Atasever A, Özacar T ve ark. Sarkoidoziste Chlamydia pneumoniae ve Helicobacter pylori seropozitifliği. Toraks Dergisi 2000;1: Karnak D, Bengisun S, Beder S, Kayacan O. Chlamydia pneumoniae infection and acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease (COPD). Respir Med 2001;95: Hahn DL, Mc Donald R. Can acute ChIamydia pneumoniae infection initiate chronic asthma? Ann Allergy Asthma Immunol 1998;81: Hahn DL. Chlamydia pneumoniae, asthma, and COPD: What is the evidence? Ann Allergy Asthma Immunol 1999;83: Bone RC. Chlamydia pneumoniae and asthma: A potentially important relationship. JAMA 1991;266: Hahn DL. Intracellular pathogens and their role in asthma: Chlamydia pneumoniae in adult patients. Eur Respir Rev 1996;6: Martinez FD, Wright AL, Taussig LM et al. Asthma and wheezing in the first six years of life. N EngI J Med 1995; 332: Hogg JC. Adenoviral infection and childhood asthma. Am J Respir Crit Care Med 1994;150: Kraft M, Cassell GH, Henson JE et al. Detection of Mycoplasma pneumoniae in the airways of adults with chronic asthma. Am J Respir Crit Care Med 1998;158: 998-l Cook PJ. Antimicrobial therapy for Chlamydia pneumoniae: Its potential role in atherosclerosis and asthma. J Antimicrobiol Chem 1999;44: Hahn DL, Dodge RW, Golubjatnikov A. Association of Chlamydia pneumoniae (strain TWAR) infection with wheezing asthmatic bronchitis and adult-onset asthma. J Am Med Association 1991;266: Björnsson E, Hjelm E, Janson C et al. Serology of chlamydia in relation to asthma and bronchial hyperresponsiveness. Scand J Infect Dis 1996;28: Cook PJ, Davies P, Tunnicliffe W et al. Chlamydia pneumoniae and asthma. Thorax 1998;53: Miyashita N, Kubota Y, Nakajima M et al. Chlamydia pneumoniae and exacerbations of asthma in adults. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80: Hahn DL, Golubjatnikov A. Age at asthma diagnosis, skin test positivity and Chlamydia pneumoniae seroreactivity. Am J Respir Crit Care Med 1994;149: Cunningham AF, Johnston SL, Julious SA et al. Chronic Chlamydia pneumoniae and the asthma exacerbation in children. Eur Respir J 1998;11: Hahn DL, Feeling RW, Dillon E et al. Serologic markers for Chlamydia pneumoniae in asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 2000;84: Hahn DL. Treatment of Chlamydia pneumoniae infection in adult asthma: A before-after trial. J Fam Pract 1995;41: Hahn DL, Bukstein D, Luskin A, Zeitz H. Evidence for Chlamydia pneumoniae infection in steroid-dependent asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1998;80: Russell EG. Evaluation of two serological tests for the diagnosis of chlamydial respiratory disease. Pathology 1999;31: File TM, Tan JS, Plouffe JF. The role of atypical pathogens: Mycoplasma pneumoniae, Chlamydia pneumoniae, and Legionella pneumophilia in respiratory infection. Infect Dis Clin North Am 1998;12: Kuo C. Pathologic manifestation of chlamydial infection. Am Heart J 1999;138: Halme S, Saikku P, Surcel HM. Characterization of Chlamydia pneumoniae antigens using human T-cell clones. Scand J Immunol 1997;45: Laurila A, BIoigu A, Nayha S et al. Chronic Chlamydia pneumoniae infection is associated with a serum lipid profile known to be a risk factor for atheroscierosis. Arterioscler, Thromb, and Vasc Biol 1997;17: Kol A, Sukhova OK, Lichtman AH et al. Chlamydial heat shock protein-60 localizes in human athersoma and regulates macrophage tumor necrosis factor-alpha and matrix metalloproteinase statement. Circulation 1998; 98: Emre U, Sokolovskaya N, Roblin PM et al. Detection of antichlamydia pneumoniae IgE in children with reactive airway disease. J Infect Dis 1995;172: Christiansen G, Boesen T, Hjerno K et al. Molecular biology of Chlamydia pneumoniae surface proteins and their role in immunopathogenicitiy. Am Heart J 1999; 138: Hjelm E, Hulten K, Nystrom-Rosander C et al. Assay of antibiotic susceptibility of Chlamydia pneumoniae. Scand J Infect Diseases 1997;104(Suppl): Gnarpe J, Ericsson K, Gnarpe H. In vitro activities of azithromycin and doxycycline against 15 isolates of Chlamydia pneumoniae. Antimicrobiol Agents Chemother 1996;4:183 Yazışma Adresi Arzu ERTÜRK Söğütözü Caddesi 5. Sokak No: 5/ , Söğütözü/ANKARA 66