Dr. Tuba Turunç Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Adana

Transkript

1 Febril Nötropenide Yenilikler Bakteri ve Virüs Enfeksiyonları Dr. Tuba Turunç Başkent Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı Adana

2 Sunum Planı Febril nötropeni ve kılavuzlar Bakteri enfeksiyonları ve literatürler Virüs enfeksiyonları ve literatürler

3

4 KILAVUZLAR

5 ECIL EUROPEAN CONGRESS INFECTIONS LEUKEMIA Infectious Diseases Group of the European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Infectious Diseases Working Party of the European Group for Blood and Bone Marrow Transplantation (EBMT), Supportive Care Group of the European Leukaemia Net (ELN) International Immunocompromised Host Society (ICHS)

6 ECIL Hematoloji Enfeksiyon Hastalıkları Mikrobiyoloji Onkoloji 59 uzman

7 KILAVUZLAR ECIL ECIL ECIL Juan-les- Pins, Fransa

8 Juan-Les-Pins

9 ECIL

10 ECIL Yeniden Düzenlenen Konular Üç konu yenilenmiştir 1- Ampirik antifungal tedavi 2- Antifungal profilaksi 3- Aspergillosis ve Candida enfeksiyonlarında antifungal tedavi İki yeni konu eklenmiştir 1- Herpes virüs enfeksiyonlarının yönetimi HSV, CMV, EBV, VZV, HHV 6,7 2- Diğer viral enfeksiyonlarının Yönetimi RSV, İnfluenza virüs ve Polyama, Parainfluenza virüs

11 Düzenlenen konular 1-Ampirik antifungal tedavi 2- Antifungal profilaksi ECIL Aspergillus ve Candida enfeksiyonlarında antifungal tedavi 4- Herpes virüs enfeksiyonlarının yönetimi (CMV, HHV6,7,8 ve HSV, VZV, EBV) Yeni Eklenen Konular 1- Zygomycosis 2- İnvaziv fungal enfeksiyonlarda non invaziv prosedürler

12

13 CDC Derecelendirme Sisteminin ECIL 3 İçin Yeniden Düzenlenmesi Kanıtın Kalitesi I- Bir ya da daha fazla randominize kontrollü çalışma II- Bir ya da daha fazla randominize olmayan iyi dizayn edilmiş çalışma (kohort, Vaka kontrollü analitik çalışma Önerinin Gücü A- Öneri düzeyi kuvvetli B- Orta derecede öneri düzeyi C- Zayıf derecede öneri düzeyi III- Otör görüşleri, klnik deneyimler, Tanımlayıcı çalışmalar, uzman, komite raporları

14 Febril Nötropeni Bakteri Enfeksiyonları Literatürler

15 Piperacillin tazobactam Versus Carbapenem Therapy With and Without Amikacin as Empirical Treatment of Febrile Neutropenia in Cancer Patients: Results of an Open Randomized Trial at a University Hospital Prospektif, açık, tek merkezli 84 erişkin hasta 127 febril epizod 59 hastaya Piperasilin tazobaktam (4x4.5 gr) 61 hastaya karbapenem (meropenem /imipenem) Her iki grupta randominize edilmiş

16 Piperacillin tazobactam Versus Carbapenem Therapy With and Without Amikacin as Empirical Treatment of Febrile Neutropenia in Cancer Patients: Results of an Open Randomized Trial at a University Hospital Ateş yanıtı Hastanede kalış süresi Mortalite Tedavi süresi Antibiyotik değişimi Fark yok Oztoprak N Jpn J Clin Oncol 2010;40(8)

17 Recent increase in enterococci, viridans streptococci, Pseudomonas spp. and multiresistant strains among haematological patients, with a negative impact on outcome. Results of a 3-year surveillance study at a single institution Prospektif ve 18 aylık ardışık 2 dönem karşılaştırılmış Toplam 1892 hasta, 773 febril/infeksiyöz epizod 369 dökümente edilmiş enfeksiyon 310 ÇİD, 369 patojen 151 gram pozitif, 182 gram negatif, 33 fungus Gram pozitif (%7.3), Gram negatif (%4.4), Fungusların (%30.3) MORTAL Catteneo C. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2010; 42:

18 Recent increase in enterococci, viridans streptococci, Pseudomonas spp. and multiresistant strains among haematological patients, with a negative impact on outcome. Results of a 3-year surveillance study at a single institution Ardışık 2 dönem karşılaştırıldığında 2. dönemde S.aureus görülme sıklığı belirgin Enterecoc, S.viridans,Pseudomonas sıklığında En sık ÇİD: bakteremi, pnömoni, üriner sistem enfeksiyonları, ÇİD ile enfeksiyon, Eşlik eden hastalık, Pnömoni, Polimikrobiyal enfeksiyon, Mikotik enfeksiyon. MORTAL Catteneo C. Scandinavian Journal of Infectious Diseases, 2010; 42:

19 Factors associated with bacteremia due to multi drug resistant Gram-negative bacilli in hematopoietic stem cell transplant recipients Febril nötropeni döneminde ortaya çıkan breakthrough bakteremilerin nedeni çok büyük olasılıkla ÇİD gram negatif bakterilerdir Garnica, Braz J Med Biol Res, 2009

20 Reassessment of Recommended Imipenem Doses in Febrile Neutropenic Patients with Hematological Malignancies 57 Olgu 4x500 mg 30 dakika infüzyon Plazma serbest imipenem konsantrasyonu NONMEM bilgisayarlı program 1000 hasta üzerinden simulasyon Hedef MIC değeri 1 mg/litre Lamoth F. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2009, p

21 Reassessment of Recommended Imipenem Doses in Febrile Neutropenic Patients with Hematological Malignancies İmipenem 4x500 mg İmipenem 6x500mg veya 4x750 mg 2 saat %53 %90 Sonuç: Rutin imipenem 4x500mg febril nötropenik olgularda yeterli değildir 6x500mg ya da 4x 750 mg 2 saatte infüzyon Lamoth F. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Feb. 2009, p

22 Review of granulocyte colony-stimulating factors in the treatment of established febrile neutropenia Amaç: Kullanılan ajanın tipi ve dozunu Hastanede kalış süresine Febril nötropeniden çıkış süresine Antibiyotikler üzerine etkisi Güvenirliliği Maliyet etkinliği Velesco RP J Oncol Pharm Practice, 2010

23 Review of granulocyte colony-stimulating factors in the treatment of established febrile neutropenia 11 randominize kontrollü çalışma Sonuç: Nötropeni üzerine etkinliği Nötropeni süresi Hastanede kalış süresi Antibiyotik kullanım süresi SINIRLIDIR Yüksek riskli kanser olgularında kullanımı daha uygundur. Velesco RP J Oncol Pharm Practice, 2010

24 Febril Nötropeni ve Viral Enfeksiyonlar CMV

25 CMV Enfeksiyonlarında Tanı Yöntemleri CMV antijenemi Kantitatif CMV DNA, RNA yakalama teknikleri (AI) Kantitatif yöntemlerin kullanılması hasta takibinde değerli ek bilgiler sağlar(bii) ECIL 2009

26 Primer CMV Enfeksiyonunun Önlenmesi CMV Seronegatif Hastalar için; CMV enfeksiyonunu önlemek için IG önerilmemektedir (EII) (EIII) Allojeneik (KHT) için mümkünse seronegatif donör (AI) Allojeneik kök hücre tx (KHT) hastalar T hücre süpresif tedavi alanlar (BIII ) Otolog KHT yapılan hastalar (BIII) (II) Lökositi azaltılmış kan ürünü (5x106) ECIL, 2009

27 CMV Hastalığının Önlenmesi Allo- KHT hastaları Profilaksi alsın almasın 100 gün (BIII) Haftada bir kez (AI) kanda CMV varlığı PCR yöntemi ile takip edilmeli Takip süresinin uzatılacağı durumlar: Akut ve kronik GVHD Erken CMV reaktivasyonu Akraba dışı veya HLA uygunsuz nakil (BII) Pre-empitif tedaviye başlamadan önceki eşik değeri PCR yöntemine uygun bir şekilde uyarlanmalıdır

28 CMV Pre-empitif Yaklaşım Allo-KHT Tedavi İV gansiklovir veya foskarnet (AI) Düşük riskli hastalarda oral valgansiklovir (CIII) Valgansiklovir düşük riskli olgularda (intestinal GVHD olguları hariç) düşük vücut ağırlıklı hastalar ve böbrek fonksiyonları bozuk olgularda hala veri eksikliği olmasına rağmen iv tedavilerin yerine kullanılabilir

29 Tedavi Başarısızlığı Gansiklovir veya foskarnet 2. seçenek ilaçlardır (AI) Sidofovir (BII) (renal fonksiyonlar dikkatle) Gansiklovir+ foskarnet kombinasyonu (CII) Leflunomid (sınırlı veri) Artesunat

30 EBV

31 EBV ile İlişkili Klinik Sendromlar Primer sendromlar: İnfeksiyöz mononükleoz Kronik aktif EBV infeksiyonları X e bağlı lenfoproliferatif sendrom Hemofogositik histiyozisitosiz EBV ilişkili tümörler (reaktivasyon sendromları) İmmün yetmezlikli hastada lenfoproliferatif hastalıklar (LPD) Burkitt Lenfoma( NHL) Nazofarengial karsinom NK lösemi Anjioblastik T cel llenfoma EBV ilişkili post transplant hastalık Ensefalit/ miyelit Pnömoni Hepatit

32 EBV TANIMLAMALAR- TANI Primer EBV infeksiyonu: EBV seronegatif hastada EBV (serolojik ya da nükleik asitinin) tespit edilmesi EBV seronegatif olguda viral yük tespit edilsin ya da edilmesin sürekli olarak EBV nin replike olması EBV-DNA-emi (Eskiden EBV reaktivasyonu) Seropozitif hastanın semptomlu ya da semptomsuz (ateş ve veya diğer semptomlar) olarak kanında EBV saptanması EBV DNA sının kanda tespit edilmesi

33 EBV PTLD Posttransplant Lymphoproliferative Disease KHT olgularında önemli bir komplikasyon Sıklığı giderek artmaktadır Merkezden merkeze sıklığı değişmektedir Mortal seyredebilir

34 EBV Posttransplant Lymphoproliferative Disease (PTLD) EBV Enfekte B hücreleri Lizis Aşırı proliferasyon Sitotoksik T hücreleri

35 EBV PTLD KLİNİK Ateş Lenfadenopati Kilo kaybı İştahsızlık En sık tutulan organlar Lenf nodları (%59) Karaciğer (%31) Akciğer (%29)

36 EBV PTLD Risk Faktörleri 271 merkezden allo KHT olgusu 127 olguda PTLD gelişmiş Olguların %83 ü transplant sonrası ilk 1 yılda Risk faktörleri HLA uyumsuz donör T hücre baskılayıcı tedavi almak 50 yaş ve üzerinde olmak Landgren et al Blood 2009

37 EBV PTLD Risk Faktörleri Allo- KHT Akraba dışı veya HLA uygunsuz nakil (BII) T hücre azalması veya ATG veya OKT3 kullanılması EBV serolojisi uygunsuzluğu Primer EBV enfeksiyonu Splenektomi ECIL 2007

38 EBV PTLD Risk Faktörleri Majör Akraba dışı veya HLA uygunsuz nakil (BII) T hücre azalması veya ATG veya OKT3 kullanılması EBV serolojisi uygunsuzluğu Kord kanı KHT Minör Primer EBV enfeksiyonu Splenektomi Kronik GVHD ECIL 2009

39 EBV Reaktivasyonların Önlenmesi Allojeneik KHT sonrası; EBV reaksiyonu sıktır; genellikle PTLD Alıcı: EBV açısından taranmalıdır (AII); Alıcı seronegatif, verici seropozitifse risk daha fazladır. Çocuklarda bu risk daha fazladır (AII) yetişkinlerde risk daha azdır (BII) Verici: Tx öncesi EBV serolojileri taranmalıdır; özellikle akraba dışı veya HLA uygunsuz ise veya hastaya T hücre baskılayıcı tedavi verilecek ise (AII) EBV graftlada bulaşabileceğinden mümkünse seronegatif donör önerilmektedir (BII) Tüm transplant alıcılarına EBV bulaşını azaltacak davranışlar önerilmelidir (AII)

40 EBV DNA emia Tanı ve Teknikleri Yüksek riskli allo KHT olguları prospektif olarak kantitatif PCR ile izlenmelidir (AII) (BII) Materyal: tam kan, serum, plazma (BII) (DIII) PCR ile EBV viremi takibi önerilmektedir (BII) Takip haftada bir kez önerilir (BII) Stratejiler bireysel olarak ayarlanmalıdır

41 EBV Reaktivasyonu Profilaksisi Allo -KHT hastaları B hücre deplase olması EBV PTLD riskini azaltabilir (CII) EBV-PTLD antiviral önerilmemektedir (EII) (DII) IV IG nin proflaksi üzerine etkisi yoktur (DIII) Diğer hematolojik hastalar Rutin Anti-EBV proflaksisi önerilmez (EIII)

42 TANI Kemoterapi Oto-KHT Yüksek risk Allo KHT Önce Sonra SEROLOJİ DIII AII EBV DNA DIII AII Preempitive Tedavi AII

43 Tedavi EBV-DNA-emia Yüksek veya artmış Preemptive tedavi EBV hastalığı Muhtemel/kanıtlanmış EBV tedavisi Rituximab AII AII Redüksiyon EBV CTL Diğer BII CII DLI CIII BII CII Kemo CII Antiviral EII EII

44 HHV 6

45 HHV 6 Ensefalit Nadirdir %1-2 Transplant sonrası 1-2 ayda ortaya çıkar HLA uyumsuz ya da kord kanı alıcılarında sık Kısa süreli hafıza kaybı, nöbet, hiponatremi BOS da hücre artışı ve temporal lobda tutulum

46 HHV 6 Variant A (HHV-6A) Variant B (HHV-6B) Primer enfeksiyon ilk bir yaşta Rekurrent enfeksiyon Encephalitis gecikmesi Exanthem subitum Post-HSCT Engraftment

47 Kromozamal İntegre HHV6 HHV 6 ya da B (%75) Prevelansı %1 Vertikal geçiş HHV 6 DNA düzeyinin sürekli yüksek kalması Aktif enfeksiyon kanıtı yoktur Gansiklovir, foskarnet ve sidofovir etkili değildir

48 HHV 6 TANI Kantitatif PCR yöntemi ile tam kan, plazma veya serum örnekleri kullanılır (AII) (BII) HHV 6 kemik iliği baskılaması Engrafmanda gecikme + kanda HHV 6 DNA (BII) Dokuda PCR, özgüllüğü çok düşük

49 İnfluenza A virüs H1N1

50 BİOL BLOOD MARROW TRANSPLANT 2010 AUG 10 Novel H1N1 Influenza In Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients: Two Center's Experience Retrospektif 27 kanıtlanmış ya da olası H1N1 olgusu En sık ateş ve öksürük yakınması Olguların %52 sinde ASYE görülmüş Tedavi geç başlanan olgularda ASYE daha sık İlk 30 gün içindeki mortalite %22 (6 olgu) ASYE olgularında mortalite %43 Taplitz R BİOL BLOOD MARROW TRANSPLANT 2010 AUG 10

51 Novel H1N1 Influenza In Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients: Two Center's Experience Sonuç: Daha sık ASYE Ciddi seyir Daha mortal Taplitz R BİOL BLOOD MARROW TRANSPLANT 2010 AUG 10

52 Adana dan Ankara ya Sevgilerimle