Çölyak Hastal. GüncelPediatri. Patofizyoloji

Transkript

1 Çölyak Hastal Sema Aydo du*, Gökhan Tümgör** * Ege Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal, Prof.Dr. ** Ege Üniversitesi T p Fakültesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal, Uzm.Dr. Çölyak, gluten içeren bu day, arpa, çavdar ve yulafl g dalar n tüketilmesi ile tetiklenen ve immun mekanizma ile oluflan enteropatidir. lk olarak 1888 y l nda Samuel Gee taraf ndan tan mlanm fl, 1950 y l nda Dicke hastal n patogenezinde bu day ve çavdarda bulunan gluten isimli proteinin rolü oldu unu göstermifltir (1). Çölyak hastal (ÇH) yaflam boyu süren tek g da alerjisidir. Günümüzde insano lunun en s k rastlanan genetik hastal olarak kabul edilmektedir. Olgular asemptomatik olabildi i gibi, tan gecikmesinde ölüme kadar varabilen genifl bir klinik yelpaze ile karfl m za gelebilmektedir. ÇH tan öncesi yüksek morbidite ve mortaliteye neden olurken, tan konulduktan sonra hastal k olmaktan ç karak bir yaflam biçimi haline gelmektedir. Beyaz rkta, özellikle çocukluk ça nda, görülme s kl son verilere göre, 1/300 ile 1/80 aras nda de iflmektedir (2). Genifl klinik spektrumu göz önüne al nd nda, ÇH s kl n n sadece epidemiolojik çal flmalarla tespitinin zor oldu u ortaya ç kmaktad r. Günümüz verilerine göre her tan alan hastaya karfl n 5 7 tan almam fl çölyakl n n bulundu unu unutulmamal d r (3). Çölyak patogenezinde genetik, çevresel ve immünolojik faktörler rol oynamaktad r. Hastal k ailesel özellik tafl makta ve s kl kla ayn ailede birden fazla hasta görülebilmektedir. Çal flmalarda hastalar n n birinci derece akrabalar nda %10 12 oran nda çölyak hastal saptand bildirilmektedir (4 6). ÇH n n insan lökosit antijenleri (HLA) ile güçlü bir ba lant s vard r. Kuzey Avrupa daki hastalar n %90 nda HLA-DQA1*05, DQB1*02 (DQ2) ve %10 unda HLA-DQA1*03, DQB1*02 (DQ8) haplotipleri tespit edilmifltir (7,8). Bu genler kromozom 6p21.3 te lokalizedir. Enterosit yüzeyinde gliadin ile kompleks oluflturarak bu antijenin CD4+ T lenfositlere sunumunda ve mucosal remodeling oluflumunda rol oynarlar. HLA DQ2 genel popülasyonda %20-30 s kl kta saptan rken, çölyakl larda bu oran % e ulaflmaktad r. Ayr ca DQ2 negatif tüm çölyakl lar DQ8 pozitiftir (2,3,9). DQ2 nin homozigotlu- u erken bafllang çl ve klasik ÇH ile iliflkilidir (3). ÇH multigenik bir hastal kt r, 15, 5, 11 nolu kromozomlarda hastal k ile ilgili alanlar bildirilmesine karfl n, DQ2, DQ8 varl esansiyeldir (10,11). Sonuçta DQ2 ve DQ8 in yüksek sensitivitesi fakat düflük spesifitesi, düflük pozitif prediktif de eri ancak yüksek negatif prediktif de eri vard r. Patofizyoloji Gluten, bu day ve di er tah llarda bulunan bir protein olup alkolde çözülebilen prolamin k sm yla hastal a yol açmaktad r. Gliadinde bulunan glutamin ve prolinden zengin peptid sekanslar gluten toksisitesinden sorumludur (12,13) (Tablo 1). Gluten enteropatisinde, hücresel ve hümoral immünitenin afl - r uyar lmas na ba l mukoza hasar n n oldu u ve glutene spesifik T hücreleri taraf ndan üretilen gama interferonun (γ-inf) aktive oldu u bilinmektedir (14,15). Genetik predispozisyonu olan kiflilerde doku transglutaminaz (ttg) ile gliadinin deamidasyonu sonras nda HLA DQ2/DQ8 T hücreleri taraf ndan gliadin peptidlerinin tan nmas n n artt ve matriks proteinleri ve sitokinlerin üretimi yoluyla mukozal y k ma neden olan otoimmün reaksiyonlar n bafllat ld bildirilmektedir (16,17). Gliadin ve/veya peptidlerinin henüz aç klanamam fl bir mekanizma ile intestinal bariyerden geçerek antijen sunan hücrelerin bulundu u intestinal mukozan n lamina propria bölümüne ulaflt gösterilmifltir. Fizyolojik koflullarda barsak epiteli makromoleküllere geçirgen de ildir (18). ÇH nda parasellüler alana geçiflte art fl oldu u gösterilmifltir (19,20). Son yay nlarda, zonulin ad verilen bir proteinin tight junction geçirgenli inden sorumlu oldu u ve ÇH n n akut döneminde yap s n n bozulmas n n geçirgenlikteki art fla neden oldu- u bildirilmektedir (21). Gliadin antijeninin zonülinin yüzey reseptörüne ba lanmas sonucunda protein kinaz C nin aktive oldu u ve tight junction n yap sal proteinleri ile ba lant l olan ve epitelyal geçirgenli i düzenledi i düflünülen hücre içi aktin filamentlerinin polimerizasyonun artt gösterilmifltir (21-23). Barsak epitel geçirgenli indeki bu art fl n çölyak hastal n n di er otoimmün hastal klarla birlikte görülme s kl n n artmas n n da nedeni oldu u düflünülmektedir (24). ÇH patolojisindeki di er önemli bir özellik de epiteldeki lenfosit infiltrasyonudur. Bu infiltrasyonun midede (lenfositik gastrit) ve kolonda (lenfositik kolit) gösterilmesi, intraepitelyal T hücre infiltrasyonunun gastrointestinal sistemin tüm bölümlerini etkiledi ini göstermektedir (25,26). ntraepitelyal lenfositlerin %90 dan fazlas CD8, %10 dan az CD4 tür. Tedavi edilmemifl çölyak hastalar nda humoral immünitenin de uyar ld tespit edilmifltir. Bu hastalar n barsak mukozalar nda IgA sekrete eden plazma hücrelerinin say s ndaki art fl dikkat çekicidir (27). Bununla birlikte mukozal IgM üretiminin de önemli derecede artt ve sitokinlerin uyard epitel hücrelerinin sekretuar komponentlerinin aktifleflti i de gösterilmifltir. Ayr ca gliadinin tetikledi i ekstrasellüler matriksin nonkollajenöz proteinlerine karfl antikor üretimi ile retükülin (ARA) ve antiendomisial antikorlar (EMA) önemli ölçüde artmaktad r (28). Yaz flma Adresi: Prof. Dr. Sema Aydo du, Ege Üniversitesi Çocuk Gastroenteroloji, Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dal, Telefon: (0232) , semaydogdu@yahoo.com 47

2 Güncel Pediatri 2005 ; 2 : Çölyak Hastal Histopatolojik Bulgular Günümüz bilgilerine göre; tüm çölyak flüphesi tafl yan hastalarda tan ince barsak biyopsisi ile konmal ve kesinlefltirilmelidir (2). Hiçbir koflul alt nda bu ilke çi nenmemelidir. Çünkü ÇH tan - s kiflinin tüm yaflam n etkileyen ve de ifltiren bir durumdur. ÇH tan s öykü, fizik bak, biyokimyasal, serolojik ve histopatolojik bulgular n sentezi ile konmal d r. Aksi tav rlar t bbi etik sorunlar yaratacakt r, unutulmamal d r. nce barsak kapsül biyopsisi, daha büyük doku alma ve daha do ru tan ya ulaflma olana sa lamakla birlikte, son y llarda endoskopik olarak duodenumun ve 4. k sm ndan (olabildi ince distalden) al nan çok say da biyopsi örne inin de tan da yeterli olaca görüflü egemendir (3). ÇH de ince barsak mukozas n n histopatolojik de erlendirilmesi Marsh s n flamas na göre yap lmaktad r (29). fiekil 1 de normal B mukozas görülmektedir. Marsh-I lenfositik enterit olarak adland r l r, intraepiteliyal lenfosit infiltrasyonu ile karakterizedir. Her 100 enterosite karfl n >30 lenfosit varl ile belirlenir. Villüs boylar henüz k salmam flt r. ÇH için spesifik de ildir, inek sütü alerjisi, giardiasis, di er enteropatilerde de saptanabilir. Seropozitiflik varl nda ÇH flüphesini art r r. Bu aflamada tan sal sorun varsa HLA tipleri ile birlikte de erlendirilmelidir (fiekil 2). Marsh-II lenfositik enteritle birlikte kript hiperplazisi vard r. Villüsler hafif k salm fl ve küntleflmifltir. Kriptler bu kayb kompanze etmek için hipertrofiye u ram flt r. ÇH aç s nda kesinlik göstermez. Ancak serolojik pozitiflik (EMA, TTG) ile birlikte tan koydurucu özellik tafl rlar (fiekil 3). Marsh-IIIA parsiyel villöz atrofi (fiekil 4), Marsh-IIIB subtotal villöz atrofi (fiekil 5) ve Marsh-IIIC total villöz atrofi (fiekil 6) ile karakterizedir. ÇH flüphesinde tan y destekleyen en güçlü histopatolojik bulgulard r. Tüm bu bulgulara lamina propriada lenfosit, plazma hücresi, eosinofil infiltrasyonu, goblet hücre kayb, enterositlerde mitotik aktivitenin art fl gibi bulgularda efllik edebilir. Histopatolojik olarak Marsh-I, II ve seronegatif olan hastalarda HLA tiplerinin belirlenmesi, biyopsinin yinelenmesi tan sal sorunu çözebilir. Çok flüpheli durumlarda glutensiz diyet ard ndan serolojik ve histopatolojik de erlendirmelerin yinelenmesiyle kesin tan ya ulafl labilir (3). ÇH da histopatolojik de ifliklikler ince barsakta diffüz yay l m göstermez, ço unlukla yama tarz ndad r ve de iflikliklerin fliddeti de bölgeler aras nda farkl l klar gösterebilir. Atrofik bir alan n hemen yan normal olabilir veya daha hafif bulgular gösterebilir. Bu nedenle endoskopik olarak lezyonlu bölgelerden biyopsi almaya özen gösterilmelidir (2,3,30). Terminoloji Son y llarda geliflen teknoloji ile çölyak hastal konusunda araflt rmalar artm fl ve yeni tan yöntemleri ile hastal n tan nmas kolaylaflm flt r. Çölyak hastalar üç klinik varyasyonla karfl - m za ç kabilmektedir. Semptomatik aktif form, sessiz form ve latent form (1). Bu klinik tablolar n özellikleri Tablo 2 de gösterilmifltir. Tablo 1: Çölyak Hastal nda Tah llar n Toksisitesi (13) Tah l Prolamin çerik Toksisite Bu day Gliadin %36 G, %17-23 P +++ Arpa Hordein %36 G, %17-23 P ++ Çavdar Sekalin %36 G, %17-23 P ++ Yulaf Avenin Yüksek G, düflük P + M s r Zein Düflük G - Pirinç? Düflük G - G;glutamin, P:Prolamin fiekil 2: Marsh-I Lenfositik enterit. 48 fiekil 1: Normal ince barsak mukozas fiekil 3: Marsh-II Lenfositik enterit + kript hiperplazisi.

3 Klinik Bulgular Çölyak hastal proksimal ince barsa ( B) tutan bir hastal k olmas yan nda baz kiflilerde tüm barsa da tutabilmektedir. nce barsa n proksimal tutulumu; s kl kla demir, folik asit, kalsiyum, ya da eriyen vitaminlerin emilimi bozulaca için demir eksikli i anemisi, folat eksikli i ve azalm fl kemik mineral dansitesi ile sonuçlanacakt r (10). shal semptomatik çölyak hastal n n fiekil 4: Marsh-IIIA Parsiyel villöz atrofi. en belirgin özelliklerinden olup ço unlukla hastal n distal B da tutmas nedeniyledir. Yaln zca proksimal B tutulumunda hastalarda genellikle ishal yak nmas olmaz çünkü distal B ta ya ve karbonhidrat sindirim ürünleri emilerek kompansasyon sa lanabilmektedir. Çölyak hastal özellikle çocukluk ça nda kronik ishal nedenleri aras nda ilk s ralarda yer almaktad r (31). Klini imizde yap lan çal flmada çölyakl hastalar n en s k baflvuru semptomu ishal olarak saptand. Bunu s ras yla büyüme geliflme gerili i, boy k sal ve kar n a r s izlemekte idi (32). Altuntafl ve arkadafllar, çocuklarda kronik ishal etiolojisinde en s k neden olarak çölyak hastal n (%30) saptam fllard r (33). ÇH klasik formu, 6 24 ayl k çocuklarda diyete glutenin girmesi ile gastrointestinal semptomlar n bafllamas d r. Süt çocuklar ve küçük çocuklarda tipik olarak kronik ishal, anoreksi, kar n fliflli i, kar n a r s, kilo al m yetersizli i veya kilo kayb ve kusma yak nmalar gözlenmektedir. Ciddi malnütrisyon ve kafleksi geç tan alan çocuklarda görülmektedir. rritabilite gibi davran fl de ifliklikleri s kt r. Baz bebeklerde ciddi sulu diyare, kar n fliflli i, dehidratasyon, hipotansiyon, letarji, hipokaleminin egemen oldu u elektrolit de- ifliklikleri ile karakterize çölyak krizi geliflebilir (2). Gastrointestinal semptomlarla gelen çölyakl büyük çocuklarda bafllang ç semptomu herhangi bir yafl olabilmektedir. Çölyak hastal nda glutenin diyetle al nmas ile hastal k bulgular aras nda latent bir periyot vard r. Bu periyodun nedeni tam aç klanamamaktad r. Aylar hatta bazen y llar sürebilmektedir. Amerika ve Almanya da eriflkinlerde yap lan baz çal flmalarda klinik bulgular ile tan aras nda bazen 11 y l bile geçebilece i bildirilmektedir (34,35). Büyük çocuklardaki gastrointestinal semptomlar ishal, bulant ve kusma, kar n a r s, fliflkinlik, kilo kayb ve konstipasyondur. Özellikle geç çocukluk döneminde barsak d fl yak nmalar belirgin oranda artmaktad r. K sa boy en s k rastlan lan barsak d fl bulgulardan biri olup k sa boylu hastalar n yaklafl k %10 unun jejunal biyopsilerinde total villöz atrofi saptand da bildirilmektedir (36). Mikrosefali (37), periferik nöropati, ataksi, epilepsi, serebral kalsifikasyon ve migren ÇH ile birlikteli i bildirilen di er durumlard r (38-40). Çölyak Hastal ile lgili Hastal klar fiekil 5: Marsh-IIIB Subtotal villöz atrofi. fiekil 6: Marsh-IIIC Total villöz atrofi. ÇH n n di er baz hastal klarla birlikte görülme oran artm flt r (Tablo 2). Yeni tan alanlar n %50 si G S d fl bulgularla karfl m za gelmektedir (3). Bunlar içinde en s k rastlad m z dermatitis herpetiformis dir. Dermatitis herpetiformis, gluten için hedef organ n deri oldu u özel bir durumdur. Dermatitis herpetiformis özellikle Tablo 2: Çölyak hastal nda klinik s n flama. Semptomatik, aktif form (Klinik var, ince barsak mukozas hasta) Tipik (klasik) G S bulgular ile gelen çölyak G S d fl bulgularla gelen çölyak Sessiz (silent) form (Klinik var/yok, ince barsak mukozas hasta) G S d fl bulgularla gelenler Hiçbir yak nmas olmayanlar Latent form (Klinik yok, mukoza normal, ilerisi için riskli) 49

4 Güncel Pediatri 2005 ; 2 : ekstremitelerin d fl yüzlerinde simetrik olarak oluflan yo un kafl nt l papüloveziküler lezyonlarla karakterizedir Böyle hastalarda hiçbir G S yak nmas olmamas na karfl n, ince barsakta özellikle Marsh-I (intraepiteliyal lenfosit art fl ) histopatolojik de ifliklikler saptanmaktad r. Tan s normal görünüfllü deri alan ndan al nan biyopsi örne inde immünflöresan yöntemle IgA n n granüler depolanmas n n gösterilmesi ile konulmaktad r (41). Ayr ca IgA nefropatili ve serebellar ataksili hastalar n baz lar nda glutenin diyetten ç kar lmas ile bulgular n kayboldu u da bildirilmifltir (38,42). Çölyakl hastalar n yaklafl k %3 ünde selektif IgA eksikli i tespit edilmifltir. Bu oran genel popülasyona göre 15 kat fazlad r. Down sendromunda çölyak prevalans %4 16 olarak bildirilmektedir. Tan an nda bu hastalar n ço u asemptomatiktir (1). ÇH ile di er otoimmun hastal klar n birlikteli i de s kt r (43). Bu durum HLA haplotiplerinin benzer olmas ile aç klanmaktad r (44,45). Özellikle Tip I diabetes mellitus un (46) ve otoimmün tiroidit in çölyak ile birlikteli i dikkat çekicidir (45,47). Tip I diabetes mellituslu hastalar n %8 inden fazlas n n ince barsak biyopsisinde çölyak hastal için spesifik de ifliklikler tespit edilmifltir (1). ÇH ile birlikteli i gösterilen di er otoimmun hastal klar; otoimmün hepatitler (48), otoimmün kolanjit (49), otoimmün anemi, trombositopeni, nötropeni (50), Addison hastal (51), irritabl barsak hastal (52), alopesi (53) ve sarkoidozdur (54) (Tablo 3). Tan Tarihsel öneme sahip antigliadin antikor (AGA) IgA ve IgG çok de iflken ve düflük spesifiklik (özgünlük) ve sensitivite (duyarl l k) göstermeleri nedeni ile günümüzde kullan mlar s n rl d r (2,3). AGA IgA ve IgG nin duyarl l benzer flekilde % aras nda de iflmektedir. AGA IgA n n özgünlü ü %92 97 aras nda de iflirken, AGA IgG nin daha düflüktür ve %50 dolay ndad r. AGA IgG özefajit, gastrit, inek sütü alerjisi, kistik fibrozis, Crohn hastal gibi durumlarda da pozitif bulunabilir (2,30). Endomisiyal antikor (EMA) lamina propriada CD4+ T lenfosit aktivasyonu ve mukozal remodeling sonucu ortaya ç kmaktad r. Mukozal hasar n l ml oldu u durumlarda EMA n n do ruluk oran düflmektedir (10,55). Doku transglutaminaz (t-tg), EMA n n antijenik bir determinant d r. Doku transglutaminaz n n rekombinant insan doku transglutaminaz (t-h-tg) ve kobay doku transglutaminaz (tgptg) olmak üzere iki tipi vard r. ttg IgA, eriflkin ve çocuklarda benzer oranlarda yüksek duyarl l k (%92-100) ve özgünlük (%91-100) tafl d ndan günümüzün en etkin serolojik iflaretleyicisidir (Tablo 4). Ayr ca EMA dan farkl olarak ELISA bazl bir testtir ve çal flandan kaynaklanan hata pay yoktur (2,10,30). Baz çal flmalarda insan ttg sinin spesifitesi ve sensitivitesinin yüksekli inden dolay asemptomatik veya semptomlu çölyak hastalar nda bafllang ç testi olarak kullan labilece i, sonuç pozitif ise ikinci basamak olarak EMA ya bak labilece i ve bu testinde pozitif olmas halinde tan y do rulamak için biyopsi yap lmas önerilmektedir (56). Son çal flmalarda hastalar n EMA ve ttg den biri ile de erlendirilmesi durumunda %20 ye varan oranda tan d fl kalan hastalar n olabilece ini göstermifltir. Bu nedenle günümüzde EMA ve ttg nin birlikte kullan m önerilmektedir (10). 50 Tablo 3: Çölyak Hastal n n Klinik Bulgular (41). S k rastlan lan özellikler Daha az s kl kta rastlanan özellikler lgili Hastal klar Eriflkin Genel özellikler Kesin ilgisi olan hastal klar Demir eksikli i anemisi K sa boy Dermatitis herpetiformis shal Gecikmifl ergenlik IgA eksikli i Çocuklar Gastrointestinal bulgular Tip I diyabet shal Tekrarlayan aftöz stomatit Otoimmun tiroit hastal klar Büyüme gerili i Tekrarlayan kar n a r s Sjögren sendromu Kar n fliflkinli i Steatore Mikroskobik kolit Barsak d fl bulgular Romatoid artrit Folat eksikli i anemisi Down sendromu Osteopeni veya osteoporoz IgA nefropatisi Dental-enemal hipoplazi Birlikteli i muhtemel hastal klar Vitamin K eksikli i Konjenital kalp hastal Hipertransaminazemi Tekrarlayan perikardit Trombositoz (hiposplenizm) Sarkoidoz Artralji ve artropati Kistik fibrozis Polinöropati Fibroz alveolit Ataksi Akci er kaviteleri Epilepsi Pulmoner hemosiderozis Tekrarlayan düflükler nflamatuar barsak hastal Anksiyete ve depresyon Otoimmun hepatit Folliküler keratoz Primer biliyer siroz Alopesi Addison hastal Sistemik lupus eritematozus Vaskülit Polimiyozit Myastenia gravis fiizofreni

5 ÇH ve izole IgA eksikli inin asemptomatik çölyakl larda 1/8500 oldu unu, semptomatiklerde ise bu oran n %2 oldu unu göstermektedir. Bu nedenlerle ÇH flüphesi olan, EMA IgA ve TTG IgA negatif bulunan hastalarda EMA IgG1 ve TTG IgG bak lmal d r. Bu iki test AGA IgG den daha anlaml d r. Bu nedenlerle IgA tipi testler kullan l yorsa yanl fl negatif sonuçlardan kaç nmak için ÇH flüphesi olan tüm hastalarda öncelikle serum total IgA düzeyi bak lmal d r. Ard ndan hastaya en uygun test seçilmelidir. Yukarda belirtilen riskli gruplarda seronegatif ÇH olas l - veya di er enteropatiler yönünden ince barsak biyopsisi de- erlendirilmelidir (2,3,30). Glutensiz Diyetin Tan sal Önemi ÇH da tan, s k glutensiz diyete uyum sonras yak nmalar n kaybolmas ile kesinleflir. S k glutensiz diyet sonras serolojik testlerin negatifleflmesi de tan y do rulayan di er önemli bir kriterdir. Bu özelliklere sahip hastalarda ikinci bir biyopsiye gerek yoktur (2). Tedavi Günümüzde ÇH nin tek tedavisi ömür boyu s k glutensiz diyet uygulanmas d r. Biyopsi yap lmadan asla glutensiz diyet bafllanmamal d r. Yulaf n güvenli olup olmad tart flmal d r ancak bu day, arpa ve çavdar n, yulafa göre prolamin yönünden daha zengin oldu u bilinmektedir. Ayr ca son y llarda yeni tan alm fl hastalar n diyetine yulaf eklenilmesi sonras ndaki 6 12 ayda klinik bozulma olmad görülmüfltür (57,58). Glutensiz diyetin tan m ülkeler aras nda hatta ayn ülke içinde bile de ifliklikler göstermektedir. Baz araflt rmac lar gluten ve gluten içeren tüm ürünlerin al m n tamamen yasaklarken, di erleri EL SA ile tespit edilemeyecek eser düzeyde gluten al m n n (200 ppm (0.02g gluten/kg)) zararl olmad n öne sürmüfllerdir (1). Son zamanlarda 200 ppm s n r, 20 ppm e çekilmifltir (2). Glutensiz diyet kimlere uygulanacakt r? ÇH semptomlar gösteren, özellikle büyüme gerili i ile birlikte kronik diyaresi olan ve karakteristik ince barsak biyopsi bulgular tafl yan tüm çocuklar tedavi edilmelidir. Riskli gruptan, asemptomatik ancak karakteristik histopatolojik bulgular tafl yan çocuklar da glutensiz diyet tedavisine al nmal d r (2,30). Tan n n hemen ard ndan çocuklar n büyük bir k sm az miktarda laktozu tolere edebilir. Ancak küçük çocuklar ve özellikle ciddi hastal k bulgular gösterenler, di er bir deyiflle a r mukoza hasar na ba l olarak laktaz enzim havuzu azalm fl olanlar, mukoza düzelene kadar, geçici bir süre (yaklafl k bir ay kadar) laktozsuz diyete al nmal d r. Hastalar n yaklafl k %70 inde glutensiz diyete bafllad ktan sonraki iki haftada klinik bulgularda düzelme görülmektedir. Serolojik olarak 6. ayda TTG düzeyinin düflmesi diyete uyumu ve düzelmeyi iflaret eder. Histolojik düzelmenin h z ve derecesi ise önceden tahmin edilemez. Ancak iki-üç ay içinde tekrarlanan biyopsilerde k smi düzelmeler gözlemlenmifltir (41). Histolojik olarak tam düzelmenin yaklafl k alt ay sonra oluflabilece i bildirilmifltir (59). Yak nmalar n geçmemesi durumunda, lenfoma, di er diyet proteinlerine hassasiyet, immün yetmezlik, irritabl barsak hastal, laktoz intolerans, mikroskopik kolit veya pankreatik yetersizlik düflünülmelidir (41,59). Çocukluk ça nda diyete uyum oran %45 81 aras nda de iflmektedir. Bizim 66 hastal k bir seride yapt m z ve henüz yay nlanmam fl olan bir çal flmaya göre bu oran, literatür verilerine benzer bir flekilde %70 bulunmufltur. Glutensiz diyete uyumsuzluk, özellikle adölesan çölyakl larda s k karfl lafl lan bir sorundur ve bu durum, istenen büyüme h z n yakalamay engellemektedir. Glutensiz diyet sonras hastalarda ilk y l içerisinde h zl kilo al - m ve boy uzamas gözlenmektedir (60). Yine klini imizde yapt m z çal flmada Glutensiz diyetin bafllamas yla, ilk 3 aydan itibaren kilo ve boyda da anlaml art fllar görülmüfltür. Bu art fllar 3. y lda da devam etmektedir (61). Bu nedenlerle çölyak tan s alan çocuklar sadece ilk aylarda de il, y llarca yak n izlemde tutulmal d r. Çölyak krizindeki hastalar n tedavisinde h zl s v replasman yap lmal ve elektrolit dengesi sa lanmal d r. Steroid tedavisinin yararl oldu u bildirilmektedir. Anoreksik ve malabsorbsiyonu belirgin olan glutensiz diyete h zl yan t veremeyen ciddi hastalarda da steroidler k sa süre için verilebilmektedir (prednizon her 24 saatte bir 2mg/kg, 1 2 hafta) (59). Diyete tam veya ara s ra uyumsuzluk, özefagus, mide, barsak gibi G S kanser riskini genel popülasyonun kat na ç kart rken, daha düflük olas l kla otoimmün tiroidit, hepatit, diabet gibi immün kökenli hastal klara yol açmaktad r (2). Günümüzde glutensiz g dalar üreten çok say da uluslararas ticari firma bulunmaktad r. Bunlar n ikisi flu anda ülkemizde de ürünlerini pazarlamaktad r. Ancak dünyan n her yerindeki çölyakl lar geleneksel g dalar, evde veya d flar da piflirme tekniklerini iyi ö renmek, her türlü market ürünlerinin etiketlerini dikkatle okumak zorundad rlar. Çünkü g da teknolojisinde koruyucu, koyulaflt r c, yap flt r c özellikleri nedeni ile bu day unu yo un kullan lmaktad r. Böyle bir dünyada s kl 1/100 oranlar na varan ÇH tedavisinde diyet d fl tedavi yöntemleri yaklafl k 40 y ld r araflt r lmaktad r. Son y llarda gliadinin bakteriyel enzimlerle detoksifiye edilmesine yönelik çal flmalar sürmektedir (62). Ancak hiç biri flu anda gündelik yaflamda uygulanabilir düzeyde de ildir. Bu yaz n n düzenlendi i 2005 in ilk aylar nda Amerikan Pediatrik Gastroenteroloji Derne i nin (NASPGAN) yay nlad k lavuzda ÇH tedavisi için halen geçerli tek yönteminin ömür boyu s k glutensiz diyet uygulanmas oldu u bildirilmektedir (2). Gelecekte diyet d fl daha farkl tedavi yöntemlerinin uygulamaya girece ine, insano lunun bu en yayg n genetik hastal a daha farkl tedavi yöntemleri gelifltirece ine inanmaktay z. Tablo 4: Tedavi Edilmemifl Çölyak Hastal nda Serolojik Testlerin Sensitivite ve Spesifitesi. Serolojik Testler Sensitivite (%) Spesifite (%) Endomisial antikor Kobay ttg kullan larak yap lan EL SA nsan ttg kullan larak yap lan Dot blot test Antigliadin antikor-iga Antigliadin antikor-igg

6 Güncel Pediatri 2005 ; 2 : Kaynaklar 1. Hill ID, Bhatnagar S, Cameron DJS, De Rosa S, Maki M, Russell G. Celiac disease: Working Group Report of the First World Congress of Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2002; 35(2): Hill ID, Dirks MH, Liptak GS, et al. Guideline for the diagnosis and treatment of celiac disease in children: Recommendations of the North American Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2005;40: Hill ID. Celiac disease a never ending story. J Pediatr 2003;143: Ascher H. Childhood coeliac disease in Sweden. 1st ed. Göteborg:1996; Högberg L, Magnusson FK, Grodzinsky E, Stenhammar L. Familial prevalence of coeliac disease: a Twenty- Year Follow-up Study. Scand J Gastroenterol 2003;1: Book L, Zone JJ, Neuhausen SL. Prevalance of celiac disease among relatives of sib pairs with celiac disease in U.S. families. The American Journal of Gastroenterology 2003;98: Houltson RS, Ford D. Genetics of coeliac disease. Q J Med 1996;89: Sollid LM, Thorsby A. HLA susceptibility genes in celiac disease: Genetic mapping and role in pathogenesis. Gastroenterology 1995;105: Ün C, Aydo du S. Çölyak hastal n n moleküler genetik temelleri. Çocuk Sa l ve Hastal klar Dergisi 2003;46: Gren PHR, Jabri B. Coeliac disease. Lancet 2003;362: Tuysuz B, Dursun A, Kutlu T, et al. HLA-DQ alleles in patients with celiac disease in Turkey. Tissue Antigens 2001;57: Schuppan D. Current concepts of celiac disease pathogenesis. Gastroenterology 2000;119: Demir H, Yüce A. Çölyak hastal ve otoimmünite. Katk Pediatri Dergisi 2002;23(4): Nilsen EM, Jahnsen FL, Lundin KE, et al. Gluten induces an intestinal cytokine response strongly dominated by interferon gamma in patients with celiak disease. Gastroenterology 1998;115: Przemioslo RT, Lundin KE, Sollid LM, et al. Histological changes in small bowel mucosa induced by gliadin sensitive T lyphocytes can be blocked by anti-interferon gamma antibody. Gut 1995;36: Molberg O, Mnadam SN, Korner R, et al. Tissue transglutaminase selectively modifies gliadin peptides that are recognised by gut derived cells in coeliac disease. Nat Med 1998;4: Clemente MG, Virgiliis SD, Kang JS, et al. Early effects of gliadin on enterocyte intracellular signalling involved in intestinal barrier fonction. Gut 2003;52: Fasano A. Modulation in intestinal permeability: an innovative method of oral drug delivery for the treatment of inherited and acquired human disease. Mol Genet Metab 1998;64: Cooper BT. Intestinal permeability in coeliac disease. Lancet 1983;1: Bjarnason I, Peters TJ, Veall N. Intestinal permeability defect in coeliac disease. Lancet 1983;1: Fasano A, Not T, Wang W, et al. Zonulin, a newly discovered modulator of intestinal permeability, and its expression in coeliac disease. Lancet 2000;355: Wang W, Uzzau S, Goldblum S, et al. Human zonulin, a potential of intestinal tight junctions. J Cell Sci 2000;113: Lu R, Wang W, Uzzau S, et al. Affinity purfication and partial characterization of the zonulin/zonula occludens toxin (Zot) receptor from human brain. J Neurochem 2000;74: Fasano A, Catassi C. Current approaches to diagnosis and treatment of coeliac disease;an evolving spectrum. Gastroenterology 2001;120: Feeley KM, Heneghan MA, Stevens FM, et al. Lymphocytic gastritis and coeliac disease; evidence of a positive association. J Clin Pathol 1998;51: Wolber R, Owen D, DelBuono L, et al. Lymphocytic gastritis in patients with coeliac sprue or spruelike intestinal disease. Gastroenterology 1990;98: Kett K, Scott H, Fausa O, et al. Secretory immunity in coeliac disease: cellüler expression of immunglobulin A subclass and joining chain. Gastroenterology 1990;99: Picarelli A, Maiuri L, Frate A, et al. Production of antiendomisial antibodies after in vitro gliadin challenge of small intestinal biopsy samples from patients with coeliak disease. Lancet 1996;348: Wahab PJ, Meijer JW, Goerres MS, Mulder CJ. Coeliac disease: changing views on gluten-sensitive enteropathy. Scand J Gastroenterol 2003;37: Mäki M, Lohi O. Celiac disease. In: Walker WA, Goulet O, Kleinman RE, Sherman PM, Schneider BL, Sanderson IR (eds), Pediatric Gastrointestinal Disease, Pathophysiology, Diagnosis, Management, 4th edition, Ontario, BC Decker Inc, 2004: Al-Bayatti SM. Etiology of chronic diarrhea. Saudi Med J 2002;23: Can HS, Ar kan Ç, Özgenç F, Ya c RV, Aydo du S. Çölyak hastal klinik, laboratuar ve histolojik bulgular n n de erlendirilmesi. 39. Türk Pediatri Kongresi Haziran 2003, Kapadokya, Bildiri Özet Kitab, s.511, Altuntas B, Gul H, Yarali N, Ertan U. Etiology of chronic diarrhea. Indian J Pediatr 1999;66: Lankisch PG, Martinez Scharmm A, Petersen F, et al. Diagnostic intervals for recognizing celiac disease. Z Gastroenterol 1996;34: Gren P, Stavropoulos S, Panagi S, et al. Characteristics of adult celiac disease in the USA:Results of a national survey. Am J Gastroenterol 2001;96: Cacciari E, Salardi S, Lazzari R et al. Short stature and coeliac disease. a relationship to consider even in patients with no gastrointestinal tract symptoms. J Pediatr 1983;103: Bostwick HE, Berezin SH, Halata MS, Jacopson M, Medow MS. Celiac disease presenting with microcephaly. J Pediatr 2001;138: Hadjivassiliou M, Gibson A, Davies JGA, et al. Does cyriptic gluten sensitivity play a part in neurological illness? Lancet 1996;347: Arroyo HA, De Rosa S, Ruggieri V, de Davila MT, Fejerman N. Epilepsy, occipital calcifications, and oligosymptomatic celiac disease in childhood. J Child Neurol 2002;17: Gabrielli M, Cremonini F, Fiore G, Addolorato G, et al. Association between migraine and coeliac disease: Result from a preliminary casecontrol and therapeutic study. The American journal of gastroenterology 2003;98: Farrell RJ, Kelly CP. Celiac sprue. The New England Journal of Medicine 2002;346: Fornasieri A, Sinico RA, Maldifassi P, et al. IgA-antigliadin antibodies in IgA mesengial nephropahaty (Berger s disease). BMJ 1987;295: Kaukinen K, Collin P, Mykkanen AH, Partanen J, Maki M, Salmi J. Celiac disease and autoimmune endocrinologic disorders. Dig Dis Sci 1999;44: Ventura A, Magazzu G, Greco L, and the SIGEP study group. Duration of exposure to gluten and risk for autoimmune disorders in patients with coeliac disease. Gastroenterology 1999;117: Guidetti CS, Solerio E, Scaglione N, Aimo G, Mengozzi G. Duration of gluten exposure in adult coeliac disease does not correlate with the risk for autoimmune disorders. Gut 2001;49: Cronin CC, Feighery A, Ferris JB, Liddy C, Shanahan F et al. High prevalence of celiac disease among patients with insulin-dependent (type I) diabetes mellitus. Am J Gastroenterol 1997;92: Counsell CE, Taha A, Ruddell WS. Coeliac disease and autoimmune thyroid disease. Gut 1994;35: Bridoux Henno L, Dabadie A, Briard D, Bahon-Riedinger I, Jouan H, Le Gall E. A case of celiac disease presenting with autoimmune hepatitis and eryhtroblastopeni. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2001;33: Sedlack RE, Smyrk TC, Czaja AJ, Talwalker JA. Celiac disease-associated autoimmune cholangitis. Am J Gastroenterol 2002;97: Troncone R, Franzese Adriana, Mazzerella G, et al. Gluten sensitivity in a subset of children with insulin-dependent diabetes mellitus. The Am J Gastroenterol 2003;98: Reunala T, Salmi J, Karvonen J. Dermatitis herpetiformis and coeliac disease associated with Addison s disease. Arch Dermatol

7 1987;123: Sanders DS. Coeliac disease and IBS-type symptoms: The relationship exists in both directions. AJG 2003;98: Corazza GR, Andreani ML, Venturo N, et al. Coeliac disease and alopecia areata:report of a nev association. Gastroenterology 1995;109: Douglas JD, Gillon J, Logan RFA, et al. Sarcoidosis and coeliac disease. Lancet 1984;2: Ozgenc F, Aksu G, Aydogdu S, et al. Association between anti-endomysial antibody and total intestinal villous atrophy in children with coeliac disease. J Postgrad Med 2003;49: Horvath K, Hill ID. Anti-tissue transglutaminase antibody as the first line screening for celiac disease:good-bye antigliadin test? AJG 2002;97: Janatuinene EK, Kemppainen TA, Pikkarainen PH, et al. Lack of cellular and immunological responses to oats in adults with coeliac disease. Gut 2000;46: Hoffenberg EJ, Haas J, Drescher A, et al. A trials of oats in children with newly diagnosed celiac disease. J Pediatr 2000;137: Trancone R, Auricchio S. Celiac Disease. In: Wyllie R, Hyams JS, eds. Pediatric gastrointestinal disease. 2nd Ed. Philadelphia, WB Saunders Company, p Karla KK, Jain N, Mittal SK. Management of coeliac disease. Indian J Pediatr 1999;66: Midyat L, Saz EU, Özgenç F, Ya c RV, Aydo du S. Glutensiz Diyetin Çölyakl Hastalarda Büyüme H z na Etkisi. 39. Türk Pediatri Kongresi Haziran 2003, Kapadokya, Bildiri Özet Kitab, s.433, Cerf-Bensussan N, Heyman M. A bacterial enzyme to treat celiac disease. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2003;36: