ÖZEFAGUSTA EOZİNOFİLİ VE EOZİNOFİLİK ÖZEFAJİTİS. Dr. Fazilet KAYASELÇUK BAŞKENT ÜNİV. ADANA HASTANESİ

Transkript

1 ÖZEFAGUSTA EOZİNOFİLİ VE EOZİNOFİLİK ÖZEFAJİTİS Dr. Fazilet KAYASELÇUK BAŞKENT ÜNİV. ADANA HASTANESİ

2 Eozinofiller kemik iliğinde IL-3, IL-5 ve GM-CSF indüksiyonuyla çoğalan bilobule granülositlerdir. Gastrointestinal traktta özellikle parazitik/viral koruyucu hastalıklara karşı Eozinofillerin degranülasyonu ; major basic protein (MBP) eosinophil cationic protein (ECP) eosinophil peroxidase (EPX) eosinophil-derived neurotoxin (EDN) Sitotoksik eozinofil hücresinin etkisi, sadece vücut içerisindeki yabancı istilacılara karşı koruyucu, etkene zararlı değil, aynı zamanda karmaşık bir immünolojik yolak ile konak organlarına karşı zararlı hale gelebilir.

3 Özefagusda eozinofil artışı ile ilgili hastalıklar GERD Eozinofilik ösefajitis(eoe) Enfeksiyon (candida, parazit) Cölyak Crohn, ÜC Akalazya H. Pylori gastriti Neoplazi Hipereozinofilik sendrom İlaçlar/KRT Vaskülitler (PAN,CSS) Pemfigoid Konnektif doku hastalıkları (SD,D.myozit vb) GVH Eozinofilik G.Enterit

4 İlaçlara bağlı özefajit: Direkt temas veya ilaç yan etkilerine bağlı Antibiyotikler (tetracycline), NSAID,aspirin,potassium chloride, demir Kayeksalat (hiperkalemi ted. İçin) Taksol, kolşisin,mikefenolat, fosamaks Yaşlılarda ve kadınlarda daha fazla Yutma sırasında ağrı Odinofaji en sık semptom

5 Ülser,hemoraji, spongioz, eozinofilleri içeren akut inflamasyon, epitelde deskuamasyon, nekroz, kristaller Am J Surg Pathol Mar;32(3):473-7.doi: /PAS.0b013e Gastrointestinal Tract Epithelial Changes Associated With Taxanes: Marker of Drug Toxicity Versus Effect Jason A. Daniels, Michael K. Gibson, Li Xu, Shaoli Sun, Marcia Irene Canto, Elisabeth Heath, Jean Wang, Malcolm Brock, J and Elizabeth Montgomery, International Journal of Surgical Pathology,September 2013 Histopathological Changes in the Gastrointestinal Tract Due to Drugs: An Update for the Surgical Pathologist ( Part I of II)

6 Klinik bilgi olmadan diğer nedenlerden ayırımı ZOR İlacın kesilmesi ile genelde AB semptomlar bağlı özefajit geriler (tetradox) Nadiren perforasyon ve darlık gelişir

7 Bir grup ilaçta daha spesifik bulgular Demir, kayeksalat Taksol (antineoplastik): Nekroz, ülser, artmış apopitoz ve halka şeklinde durmuş mitoz Kolşisin: taksol ile aynı bulgular Mikofenolat: immunsüpresyon da kullanılır; ülser, erozyon, apopitoz ve akut özefajit Fosomaks: Ülser, granülasyon dokusu, kristalize yabancı cisim Ülser zemininde atipik fibroblastlar

8 Özefagusda kolşisin toksitesi; otopsi vakası; APOPİTOZİS VE HALKA MİTOZLAR

9 RT; özefajit sıklığında artma mevcut, genellikle ilk 4 hafta içinde akut özefajit, erozyon, ülser, multinükleer hücreler Nükleer atipi ve bazal zonda apopitoz AT: Malignite Ülser Nükleer atipi

10

11

12 Çocuk, temizlik malzemesi Koroziv madde içilmesi; kaza veya intihar amaçlı Çocuklar, akli dengesi yerinde olmayan hastalar, Alınan madde tipi, miktarı lezyonun görünümünde önemli

13 ALKALİLERDE özefagus hasarı daha fazla Özefagusda yaygın veya arkus aorta düzeyinde lezyon End: derecelendirme ve ilk saatte yapılması önemli Nekroz (kougulasyon/likefaksiyon), ülser, yoğun akut inflamasyon,stirüktür, SCC gelişimi

14 ENFEKSİYONLAR; reflü özefajitten sonra en sık görülen özefajit nedeni

15 Enfeksiyöz özefajitler, Genelde immunsüprese, transplant, kemoterapi, steroid alan hastalar Çocuk ve gençlerde immunsüpresyon olmadan da HSV özefajiti olabilir Klinik; disfaji, odinofaji, retrosternal ağrı, bulantı, kusma veya asemptomatik Orta, distal özefagus Candida; Beyaz renkli plaklar Viral; tek veya multiple ülserler

16 Candida özefajiti; en sık neden Gerçek enfeksiyon tanısı için pseudohiflerin doku invazyonunu görmek gerekli

17 Candida özefajiti; yüzeyde nekrotik debrisler, mukozada nötrofil ve eozinofilleri içeren inflamasyon,özellikle parakerototik tabakada

18 Aspergillozis

19

20 Herpes özefajiti; çok sayıda kenarı kabarık, derin olmayan ülser Ülser, inflamasyon,ülser kenarında viral inklüzyonlar, multinükleer hücreler, epitelde deskuamasyon

21 CMV; AIDS de, transplant hastalarında sık Ülser, ülser tabanında endotel ve stromal hücrelerde intrasitoplazmik ve intranükleer inklüzyonlar, skuamöz epiteli tutmaz Ülser, erozyon, belirgin mononükleer inf, eozinofiller daha az Viral inklüzyonlar

22 Diğer enfeksiyöz etkenler; Bakteriler Tbc Aktinomiçes Laktobasillus Klebsiella pnemonia

23 EOZİNOFİLİK ÖZEFAJİTİS (EoE) Özefagusun primer klinikopatolojik hastalığı Tanım: Klinik olarak özefagial disfonksiyonla ilişkili semptomlar, histolojik olarak özefagusta eozinofillerden baskın infiltrasyon izlenen immunolojik/ allerjik aracılı remisyon ve relapslarla seyreden kronik hastalık Özefagusun İZOLE HASTALIĞI 1960 larda tanımlanmış

24 DAĞILIM İsveç: % / USA: %0.055 Japonlarda nadir; %0.01 İnsidansında artma mevcut Her yaşta görülebilir. (1-98 yaş) ENSIK: 30 YAŞ Çocuklarda ve özellikle ekzama, allerjik asthma, gıda allerjisi olan çocuklarda daha sık Erkeklerde 3 KAT FAZLA Beyaz ırk da daha fazla Yaz ve sonbahar başında daha sık Atopik dermatit ile benzerlik Soğuk ve kurak iklimlerde daha sık

25 Bu hastalarda gıda ve çevresel allerji normal popülasyondan yaklaşık %50 fazla Allerjik rinit (%40-75 ) Asthma (%14-70) Ekzema (%4-60) Pediatrik hastalarda Çölyak hastalığı ile ilişkili vakalar bildirilmiş

26 EoE de PATOGENEZ; Genetik duyarlılık+ çevresel Ag lere karşı anormal immun yanıt Eozinofiller Langerhans hücreleri Mast hücreleri Th2

27 Eozinofillerin degranülasyonu ; Majör bazik protein, histamin, eozinofil peroksidaz vb. Mast hücrelerinin degranülasyonu; Eozinofil kemotaktik faktör, lökotrienler, proteazlar, diğer platalet aktive edici faktörler, PGD Çeşitli sitokinler: TNF, IL-1, IL-4, IL-5, IL-6, IL-13 Epitelyal hücrelerden eotaxin sekresyonu; güçlü eozinofilik kemoatrektan Makrofajlardan TGF β1 Fibroblastlardan kollojen yapımının indüksiyonu doku hasarı, inflamasyon

28 PATOGENEZ; EoE ; Genetik olarak duyarlı kişilerde Th2 hücre aracılı bir cevap Th 2 hücre aracılı cevap - Ag ile karşılaşması ile başlar ve Th2 hücreleri aktive olur. B lenfositlerde IgE yapımı Ag ile ikinci karşılaşmada Ag spesifik IgE ile kaplı mast hücreleri degranüle olur; IL5 güçlü eozinofilik aktivatör- sekresyonu Aktive eozinofiller öncü katyonik proteinler ve enzimleri sekrete eder Doku hasarı

29 EoE da serum ve kanda Th2 aracılı sitokinler ve kemokinler artar IL5, IL13, IL14 sağlıklı bireylere göre kanda yüksek oranda Blanchard ve ark. Eotoksin- 3 ü kodlayan CCL26 geninin EoE li hastalarda overexp. (Eotaksin -3 epitel, mast hücreleri ve Th2 hücrelerinden sekrete edilen güçlü bir eozinofilik kemokin) Yamazaki ve ark. EoE li hastalarda normal pop. göre süt, soya, mite karşı anlamlı yüksek IL13 ve IL5 saptamış

30 Mast hücreleri; sağlıklı bireylere göre mast hücresi EoE 13 GERD de 3 kat artmış Mast hücreleri özellikle muskularis mukozada artar, bu hücreler doku hasarı ve remodeling de sorumlu mediatörleri sekrete eder IL -13 fibroblastlarda kollojen sentezini indükler Eozinofiller Mast hücreleri TGFβ TGF β1 Ösefagusda stenoz

31 Semptomlar: EN SIK SEMPTOM: Disfaji, beslenme güçlüğü, DAHA AZ: kusma, ağrı, dispepsi, ileri dönemde stenoz Semptomlar yaşa ve ırka göre değişiklik gösteriyor. Örn; infantta yutma güçlüğü okul çağında; kusma- bulantı erişkinde; disfaji Disfaji için yapılan endoskopilerde EoE oranı % 15 e kadar çıkabilir.gögüs ağrısı, bazı hastalarda (AT: GERD) Dokuda eotaxin- 3mRNA seviyesinin ölçümü hem tanı da hem de GERD ayırıcı tanısında önemli

32 ENDOSKOPİ: Mukozal ring (kas tabakasında konstrüksiyon), Mukozal kırışıklık- crepe paper görünümü (mukozal- submukozal kalınlaşma), Granüler görünüm, Frajil mukoza Uzun süren vakalarda ösefagusda stenoz gelişir. Ancak bazı hastalarda endoskopi normal olabilir. (%32)

33 2011 KONSENSUS TOPLANTISINDA ENDOSKOPİK BULGULAR; İzole striktür (proksimal veya distal) Longitudinal daralma(dar çaplı ösefagus) Longitudinal shearing crepe paper ösefagus Beyaz eksudalar Lineer kırışıklık Ösefagial ring- fixe veya geçici

34 Mikroskopi: Biyopsi TANI İÇİN GEREKLİDİR En önemli işareti mukozal eozinofili (Bir büyük büyütme alanında ; 15 eozinofil) Mukozal tutulum yamasal, heterojen, eozinofiller epitelin mukozal yönünde toplanmaya eğilimli Orta ve proksimal özefagus veya endoskopide şüpheli alanlar

35 Mikroskopi 2: mukozal eozinofili; 15/ BBA Heterojeniteden dolayı eozinofillerin en fazla olduğu alanda 15 / BBA eozinofil sayısı diagnostik EoE de eozinofilik infiltrat yamasal/multipl/lokalize veya diffüz Multiple biyopsi Tek biyopsi alınan olgularda sensitivite: %55 6 biyopsi alınan olgularda sensitivite: %99

36 Ravi ve ark; Eo. sayısı yetersiz hastalarda by tekrarı ile tanı kriterlerinin tamamlandığını veya by. tekrarı olmadan KS tedavisinden yarar gördüklerini göstermiş

37 Mikroskopi 3: mukozal eozinofili; Degranüle eozinofiller Eozinofilik mikroabseler Diffüz intraepitelyal eozinofil birikimi Bazal hücre hiperplazisi Lamina propria fibrozisi Keratinosit vakuolizasyon Dilate intersellüler yapılar

38 Mikroskopi 4: Eozinofilik infiltrat ösefagusun ORTA ve PROKSİMAL seğmentlerinin her ikisini de tutar, ancak proksimalde daha fazla olmaya eğilimli

39 PROBLEM: GERD: %7-17 de 15/ BBA eozinofil mevcut. Popülasyon bazlı bir çalışmada GERD li hastaların %1.1 (40/3648) de 20/ BBA eozinofil izlenmiş, 11 hastada ise eozinofil sayısı arasında Bu nedenle sadece eozinofil sayısı ile EoE tanısı her zaman doğru değil KLİNİKOPATOLOJİK TANI

40 Mikroskopi 5: Eozinofilik mikroabse; Lümen içine dökülmüş 4 eozinofilden oluşan kümeler; başta spesifik Ancak Delon ve ark; GERD li hastalarda %19 eozinofilik mikroabse

41

42

43

44 Mikroskopi 6: diffüz intraepitelyal eozinofiller; EoE de eozinofiller tipik olarak epitelin derin ve yüzeyel kısmında GERD li hastalarda sıklıkla alt yarıda

45

46 Mikroskopi 7: bazal hücre hiperplazisi: EoE de skuamöz epitelin %50 den fazlası bazal hücreler tarafından oluşturulur En iyi küçük büyütme ile saptanır Dokuda eozinofil yoğunluğu ile koreledir

47 Mikroskopi 8: Lamina propria fibrozisi: Subepitelyal dens kollojen birikimi (%39) Lamina propriada papilların uzaması Lamina propriada eozinofil varlığı GERD li hastalarda lamina propria fibrozisi daha az (%7) Ancak günlük pratikte by de lamina propria çoğu kez İZLENMEZ

48 Mikroskopi 9: Vasküler yapılarda uzama İntersellüler ödem Konjesyon ve hemoraji Erişkinde T lenfositler ve mast hücrelerinde artma IF teknikle Eo- derived neurotoksinin ekstrasellüler birikimi

49 2011 konsensus değişiklik ve önerileri; EE kısaltması yerine EoE kullanılmalı EoE kronik bir hastalıktır TANIM Klinikopatolojik kelimesi aynen kalmalıdır mukozal eozinofili; 15/ BBA olarak kalmalıdır Eozinofili ölçümünde BBA değiştirilmemeli Çocuklarda nonspesifik semptomlardan dolayı mide ve duodenumdan da biyopsi alınmalı Tedavide topikal steroidler ve diyet değişikliği kalmalı

50 Pratikte Eozinofil sayısı bildirilmez PPI DUYARLI özefagial eozinofili/ EoE?????? < 15/ BBA olan hastalar!!!!! Az sayıda hasta EoE için diğer morfolojik özelliklere sahip iken eozinofil sayısı düşük olabilir, bunun potansiyel nedenleri yetersiz/ uygun olmayan by kısmı tedavi cevabı

51 AT: GERD 2007; EoE Klinik olarak PPI a cevapsızlık Normal ph Eozinofil sayısı SORUN: GERD li hastaların bir kısmında eozinofil sayısı PPI cevabı var, ph anormal PPI duyarlı eozinofili, ph normal Kandida / Enfeksiyon/ Çölyak/ Crohn/ İlaçlar /radyoterapi

52 PPI DUYARLI özefagial eozinofili veya EoE PPI tedavisi başta GERD/ EoE ayırımında kullandı. (PPI potensiyel antiinflamatuar ve bariyer koruyucu rolleri nedeniyle semptomlarda düzelmeye neden olur) Tipik EoE semptomlarına sahip GERD tanısal olarak ekarte edilmiş Klinikopat. Olarak PPI tedavisinden cevap alınmış bir hasta grubu mevcut

53 EoE ve GERD EoE Degranüle eozinofil SIK Eoz. Mikroabseler SIK Diffüz intraepitelyal eozinofiller Bazal hücre hiperplazisi %50 Lamina propria fibrozisi Keratinosit vaküalizasyonu Dilate intersellüler yapılar GERD Nadir Seyrek Nadir <%25 Nadir Var var

54 TEDAVİ VE KOMPLİKASYONLAR Topikal steroid ted Sistemik steroid ted İI-5 inhibitörü; mepalizumab PPI; hastaların semptomlarında düzelme Diyet ted/ düzenlenmesi; 6 gıdanın eleminasyonu; süt, soya, yumurta, buğday, fıstık, balık Geç vakalarda ösefagus dilatasyonu Komplikasyon: Striktür / perforasyon/ enfeksiyon

55 EoE; Özefagusda İZOLE, özefagusu multipl olarak tutar Diffüz veya yamasal, segmenter tutulum En az 5 biyopsi, farklı seğmentlerden alınmalı Histolojik olarak mukozal eozinofili; 15/ BBA, mikroabseler ve diğer özellikler Eozinofiller en fazla olduğu alanda sayılmalı Eozinofil sayısı herzaman hastalığın şiddeti ile korele değil GERD ile histolojik bulgular benzer, ama GERD distale doğru daha ağırlaşır, EoE proksimale doğru ağırlaşır Patolog hiçbir zaman GERD/EoE ayırımını sadece histolojik bulgular ile yapmamalı GERD/EoE ayırımı tedavide ve prognoz açısından önemli

56 TEŞEKKÜRLER