RENAL TRANSPLANTASYON OLGUSUNDA VİRAL TÜBÜLOİNTERSTİSYEL NEFRİT (OLGU SUNUMU)

Transkript

1 Türk Nefroloji Diyaliz ve Transplantasyon Dergisi / Official Journal of the Turkish Society of Nephrology 2002;! 1(İ):17H-1H2 RENAL TRANSPLANTASYON OLGUSUNDA VİRAL TÜBÜLOİNTERSTİSYEL NEFRİT (OLGU SUNUMU) TUBULOINTERSTITIAL VIRAL NEPHRITIS IN A RENAL ALLOGRAFT RECIPIENT (CASE REPORT) Sait Şen*, Soner Duman**, Osman Zekioğlu*, Hüseyin Töz**, Aysın Zeytinoğlu***, Gülçin Başdemir* Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi, Patoloji Anabilim Dalı Nefroloji Bilim Dalı '"Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Bornova İZMİR ÖZET Polyomavirüs, BK tipi (BKV) renal transplantasyon (RT) olgularında önemli bir viral infeksiyon etkenidir. BKV enfekte üretelial hücreler RT olgularının idrar örneklerinde sık saptanmasına karşın renal allograft biopsisinde (RAB) infeksiyon bulgularının saptanması nadirdir. Bu çalışmada RT uygulanan bir olgunun iki RAB'sinde yangısal infiltrasyon yanısıra tübül epitel hücrelerinde intranükleer inklüzyonlar ve nükleer pleomorfizm ile karakterize tübülo interstisyel viral enfeksiyon bulguları saptanmış, etken olarak öncelikle BKV düşünülmüştür. İkinci biopside bulguların sürmesi ve akut rejeksiyonun ekarte edilememesi nedeniyle antirejeksiyon tedavi yapılmış ve kısmi bir yanıt gözlenmiştir. Uzun izlem sürecinde immunsüpresyon tedrici olarak azaltılmıştır. Bu periodta olgunun kreatinin değerleri stabil olarak kalmıştır. Olgu 4,5 yıl sonunda fonksiyone graft ile izlemdedir. RAB graft disfonksiyon nedenini saptamada altın standart olarak kabul edilmektedir. Biopside rejeksiyon dışı patolojilerde olabilir ve viral enfeksiyon bulguları, histopatolojik olarak rejeksiyon bulguları ile örtüşebilir. Epitel hücrelerinde intranükleer inklüzyonlar ve nükleer pleomorfizm nadir olan BKV nefropatisi olasılığını akla getirmelidir. SUMMARY Polyomavirüs, type BK is an important viral infection of the allograft kidney. Although BKV infected urethelial cell can be encountered frequently urinal infection, it is unlikely to found renal infection in renal allograft biopsies (RAB). In this study one renal transplant recipient with two RAB showed tubulointerstitial inflammation besides intranuclear inclusions and nuclear pleomorphism in tubular epithelial cells which characterized as tubulo-interstitial viral infection and the responsible agent was thought to be BKV primarily. Because pathological features persisted and acute rejection could not be excluded in the second RAB, antirejection therapy was administered and and a partial response was observed. Immunosupression was gradually reduced during the long follow up. At this period creatinine levels remained stable. This case is still followed as a 4,5 year functional graft. RAB is a considered a golden standard in detecting dysfunctions in the allograft. Pathological features other than rejection can be observed in biopsies and they may overlap with viral infection and rejection findings. Epithelial intranuclear inclusions and nuclear polymorphism should remind the possibility of BKV nephropathy which is rarely seen. Anahtar kelimeler: polyomavirüs, BK virus, renal transplantasyon, patoloji, Key words: Polyomavirüs, BK virus, renal transplantation, pathology, 177

2 GİRİŞ Renal transplantasyon (RT) yapılan olgularda uygulanan immunsüpresyondan dolayı idrar yolu enfeksiyonları ile sıklıkla karşılaşılır. Etken genellikle bakterilerdir, septisemi ve pyelonefrit ile beraberdir. RT yapılanlarda dahil olmak üzere immünosüpresyon uygulanan veya ağır kemoterapi alan hastalarda adenovirus (AV), herpes simplex virüs (HSV), sitomegalovirüs (CMV), varicella-zoster virüs (VZV) polyoma virüs (PV) ile oluşan viral enfeksiyonlar da tanımlanmıştır (1-9). Ancak böbrek tutulumu nadirdir (3,4,10-18). Histopatolojik bulgular rejeksiyon ile örtüşmekte yada birliktelik gösterebilmektedir. PV, papova virüs grubunda olup, BK virüs (BKV) ve JC virüs (JCV) alt gruplarını içermektedir (19-20). Çocukluk çağında BKV ile karşılaşılmakta daha sonra virüs üretelial epitelde ve lenfositlerde latent olarak kalmaktadır. Populasyonun %80'den fazlasında seropozitiflik bulunmaktadır. RT olgularında nakil böbrekte ve idrar yollarında, böbrek fonksiyon kaybı yapmayan, klinik bulgu vermeksizin BKV enfekte üretelial epitel hücreleri "decoy hücreleri" idrar sitoloj ilerinde saptanabilir (21,22). Ancak son zamanlarda üreter obstrüksiyonu olsun yada olmasın graft disfonksiyonuna (GD) neden olan BK enfeksiyonları üzerinde sık durulmaktadır (4,10-18). Bu çalışmada, GD nedeniyle yapılan renal allograft biopsisinde (RAB) 'tübulointerstisyel virüs enfeksiyonu (TİVE) tanısı alan ve BKV nefropatisi ile uyumlu bir RT olgusu sunulmuştur. OLGU Otuziki yaşında primer böbrek hastalığı bilinmeyen (kronik glomerulonefrit?) erkek hastamıza 57 yaşındaki annesinden RT yapıldı. Üçlü immünosüpressif tedavi (Kortikosteroid+ Azatioprin+ Siklosporin A) alan hastada ilk hafta içindeki ultrasonografi ile üreteroneosistotomi düzeyinde obstrüksiyon düşündüren dilatasyon ve sintigrafide ekskresyonda gecikme saptandı. Olgu ureteral king ön tanısı ile öpere edildi. Bazal kreatinin (kr) değeri operasyon sonrası 4 haftada 1,6 mg/dl olarak saptandı. 4. ayda GD (kr 2mg/dl; 113. gün) ve proteinüri (400mg/gün) nedeniyle RAB yapıldı. Histopatolojik olarak TİVE tanısı alan hastaya antirejeksiyon tedavi (ART) yapılmadı. Bu devrede hastada CMV IgG (+), HCV (-), HBV (-), CMV antijenemi testi (pp65) ve AV serolojisi negatif bulundu. İmmunsüpresyonunda değişiklik yapılmadı. Biyopsi sonrası hastanın kreatinin seviyeleri 1,5-1,9 arasında yükselip alçaldı. İki ay sonra kr. 2,2-2,4 mg/dl olunca RAB tekrarlandı (171. gün). Glomerül içermeyen ancak önceki biyopsi ile benzer bulgular taşıyan materyalde yangısal hücre infiltrasyonu nedeniyle histopatolojik olarak rejeksiyon ayırıcı tanısı yapılamadı. Klinik olarak hastada ilk biyopside de yangısal infiltarasyon olması nedeniylede, halen sürmekte olan bir rejeksiyon dışlanamadığından pulse metil prednizolon (PMP, 3 gün 1 gr) olarak ART uygulandı. Tedavi sonrası kr. değerleri, 6. günde 1,77 mg/dl'e düştü. Daha sonra alçalıp yükselen değerler ile kr. 1,49 mg/dl'e kadar indi. Sonrasında kr değerleri 1,97-1,57 mg/dl arasında değişen ve kalsiyum kanal blokeri ile normotansif olan hastanın kreatinin değerleri 11 aydan itibaren 2,2-2,6 mg/dl arasında oldu. Görüntüleme yöntemleri ile tıkanıklık saptananıamasına rağmen sintigrafide diüretikle açılan staz tanımlanması ve kr 2,48 mg/dl olması nedeni ile 15. ayda ikinci kez öpere oldu ve üreter büklümlenmesi (torsiyon) saptanarak cerrahi olarak düzeltildi. Operasyon sonrası kr. değerlerinde belirgin bir düşüş görülmedi kr mg/dl arasında seyretti. Post tx 31. ayda antihipertansif tedavi ile normotensif, gr/g proteinüri, kreatinin değeri 2.23; olan olgu kontrol doppler ultrasonografi ve sintigrafı normal olarak değerlendirildi. Yaklaşık 3. yıl sonunda (1045.gün) immunsüpressif tedaviyi planlama ve graftın durumunu değerlendirme amacıyla protokol RAB yapıldı. Biopsi zamanı kr 2,50 mg/dl, proteinüri 1,5 gr gün olarak saptandı. Biyopsi sonrasında izlemi sorunsuz olan olgunun son kontrolü günde yapıldı kr değeri 2,41 mg/dl, ++ proteinüri ve arterial tansiyon 140/90 mm/hg saptandı. Histopatolojik bulgular RAB materyalleri formalin ve B5 te fikse edilip parafine gömüldü. Rutin olarak 3-5 mikron kalınlıkta kesitler hazırlanıp hematoksilen eosin, Masson trikrom, Jones metanamine silver ve periodic asit Schiff ile boyandı. Biyopsi materyalleri Banff 97 skorlama sistemine göre değerlendirildi (23). Biyopsi 1: İmmunfiuoresan incelemede damar duvarlarında C3 birikimi ile 6 glomerülde mezenjial granüler Ig M birikimi saptandı. Işık mikroskobik incelemede RAB materyali iki ayrı kordan oluşmakta olup kortikal olan bir kor peri vasküler ve periglomerüler yoğunlaşan yangısal infiltrasyon ve arterlerde intimal fibrosis dışında olağan olarak değerlendirildi. Diğer biyopsi koru ise daha çok kortiko-medüller ve medüller olup bir skar alanında yoğun yangısal infiltrasyon ve sklerotik glomerüller izlendi. Glomerül izlenmeyen medüller bir bölümünde ise tübül epitel hücrelerinde ileri derecede pleomorfizm, nekrotik, nekrobiotik değişiklikler ile intranükleer viral inklüzyon cisimleri (İnVİC) izlendi. Pleomorfik epitel hücrelerindeki İnVİC'lerinin bir kısmı, çekirdek içinde keskin sınırlı şeffaf boşluklarda yer alan pembe küçük inklüzyonlardı. Bir kısmı ise çekirdeğin içini tamamen doldurarak, çekirdek 178

3 sınırlarını ortadan kaldıran, iri, koyu bazofilik yapılardı. Yer yer iri veziküle pleomorfık nükleuslar da gözlendi. Her iki korda yaklaşık 30 glomerül görüldü, bunlann 6'sı global sklerotikti. (go, il, ti, aho, vo, Cgl,cil,ctl,cvl; Banff 97). Biyopsi 2: RAB materyali üç medüller dokudan oluşmakta olup glomerül izlenmedi. Papiller uç olarak yorumlanan bir örnekte ilk biyopsi ile idantik histopatolojik bulgular ve İnVİC'ler saptandı (resim 1). Bir alanda üretelial epitelin izlenmedi ve yoğun T lenfosit infiltrasyonu olduğu dikkati çekti. Diğer biopsi korlarında TİVE bulgusu saptanmadı. Biyopsi 3: İmmunfluoresan incelemede 5 glomerülden ikisinde düzensiz IgM birikimi dışında immunbirikim ve kompleman birikimi saptanmadı. Histolojik incelemede 9 glomerülün biri global sklerotik, biri segmental sklerotikti. Diğer glomerüllerde segmental bazal membran kalınlaşması ve periglomerüler fıbrozis izlendi. İnterstisyumda yer yer yoğunlaşan yangısal infıltrasyon ve peritübüler kapillerlerde yangı hücrelerinde artış, interstisyel fıbrozis ve tübüler atrofi dikkati çekti. Arter ve arteriollerde intimal hyalinizasyon ile arterlerde fıbrozis saptandı. Tübül epitel hücrelerinde yer yer dejeneratif ve rejenaratif değişiklikler varken, tipik İnVİC'ler izlenmedi (go, İ2, ti, ah2, vo, Cgl, ci2, ct2, cv2; Banff 97). Olgunun ilk iki RAB'ında tübüler nekroz ve rejenerasyon ile seyreden, tipik İnVİC ile tanı konan TİVE vardı. Hastada virüsün tip tayini için gerekli uygun serolojik inceleme ve izolasyon ülkemiz koşullarında yapılamadı. Elektron mikroskobik (EM) inceleme için örnek ayrılamamıştı. Olgunun ilk iki biopsisindeki histopatolojik bulguları yansıtan mikrofotoğraflar bu konuda deneyimli patologlara da konsülte edildi ve BKV enfeksiyonu ile uyumlu olduğu belirlendi (Parmjett Randhawa, Kim Solez). Paraffin bloklarda doku kalmadığı için yeni kesit elde edilemedi, immunperoksidaz yöntemle doğrulama yapılamadı. Olgunun eski boş ve hematoksilen eozin kesitleri konsültasyon için gönderildi ve BK virüs için yapılan in situ hibridizasyon incelemeden sonuç alınamadı. TARTIŞMA Burada, ışık mikroskobunda histopatolojik olarak tübül epitel hücrelerinde İnVİC ile karakterize TİVE bulguları olan bir RT olgusu sunulmuştur. Olguda 2 ay ara ile yapılan biyopsilerde İnVİC varken, son biyopside TİVE bulguları kaybolmuştur. Işık mikroskobik bulgular ve klinik seyir BKV ile uyumlu olarak yorumlanmıştır. Bu olgularda spesifik antiviral tedavi yoktur ve prognozlarının genellikle kötü olduğu belirtilmektedir. Bu çalışmada BKV'nin özellikleri ve RT olguların klinik seyri gözden geçirilmiştir. PV, BKV ve JCV olmak üzere iki alt tipten oluşurlar (19-20). Simian virüs ile %70 homolog yapı gösterirler. JCV progressif multifokal lökoansefalopati olguların beyin örneklerinden, BKV ise ilk kez renal transplant olgusunun idrar örneklerinde saptanmıştır. Primer BKV enfeksiyonu erken çocukluk döneminde görülür genellikle asemptomatiktir. Virüs böbrekte ve B lenfositlerde latent olarak kalır, immun yetmezlik veya supresyon zemininde latent virüsün aktivasyonu ile hastalık görülür. İmmunsüpresyon durumlarında idrar sitolojisinde BKV enfekte üretelial hücreler sık olarak saptanırken son zamanlarda BKV ilişkili allograft böbrek patolojileri üzerinde sık durulmaktadır (10-17). Diğer transplant olgularında ayrıca ureteral stenoz, hemorajik sistitte tanımlanmasına rağmen renal tutulum tanımlanmamıştır (22). BKV; tübülo interstisyel nefrit (TİN) bulguları ve İnVİC'leri ile birliktelik gösterebilmektedir. Bir çalışmada olguların %54'ünde AR tanı kriterleri, bunlarında %23'ünde yoğun tübülit ve vaskülit saptanmıştır (10). Sadece %17 biyopside infıltrasyon minimal veya yoktur. Diğer çalışmalarda da AR ile karışabilecek benzer TİN bulguları tanımlanmıştır (1-5,10-17). Yangısal hücreler lenfosit, makrofaj ve plazma hücreleridir, tübüler destrüksiyon olduğunda nonspesifık yanıt olarak interstisyuma idrar kaçışına bağlı polimorflar saptanabilir. Tübülit sıklıkla belirsizdir. Bizim olgumuzda da genelde lenfositlerden oluşan TİN dikkati çekti. BK virüs enfeksiyonlarında TBİB'lerinde dört tip İnVİC tanımlanmıştır (4,10). Değişiklikler tüm nefron boyunca ve üretelial epitelde gözlenebilir. Tip 1- homojen amorf bazofilik buzlu cam görünümü, tip 2- santral eozinofilik granüler görünüm ve genellikle çevresinde tam olmayan bir halo, tip 3- çevresinde halo olmaksızın homojen ince granüler patern, tip 4- belirgin büyümüş nükleus ve kümeleşmiş düzensiz kromatinli veziküler varyant olarak tanımlanmıştır (Resim 1). Enfekte hücreler belirgin kümeleşmiş kromatin ve nükleoluslar nedeni ile tümör hücrelerini andırırlar. Sitopatik değişiklikler olan hücreler özellikle tip 4 inklüzyon içeriyorlarsa sıklıkla büyümüştür ve belirgin nükleolusa sahiptir. Tübül epitel hücreleri yuvarlak, nekrotik olabilir ve bazal membrandan ayrılıp lümene dökülebilir. Tüm nefron boyunca olmasına rağmen değişiklikler distal ve kollektör tübülllerde daha sıktır. Podositler, endotelial, interstisyel hücrelerle yangı hücrelerinde İnVİC saptanmamıştır (4,10). Ancak bir olguda sistemik organlar ve transplant böbrekte endotel hücrelerinde BK virüs enfeksiyonu gösterilmiş, tübül epitel 179

4 hücrelerinde ise infeksiyon bulunmamıştır (24). Bizim olgumuzda tübül epitel hücrelerinde tip 1-2 ve 4 ile uyumlu değişiklikler gözlenmiştir. Enfeksiyon olan korlarda doku neredeyse tumoral görünüm kazanmıştır. Enfekte hücreler medullada olup, glomerüllerin izlendiği kortikal örneklerde ise İnVİC saptanmamıştır. Bu nedenle medüller örnekler olmadığında BK enfekiyonlarının atlanabileceği düşünülmüştür. Resim 1: Pleomorfik tübül epitel hücreleri ile normal medüller görünümün kaybolmuştur (A ve B). Tübül epitel hücrelerinde intranükleer inklüzyon cisimleri ile nükleer pleornorfizm dikkati çekmektedir (C ve D). PV infeksiyon morfolojisi tipik olmakla birlikte tanı koydurucu değildir. AV, CMV ve HSV ile benzer görünümün oluşabileceği belirtilmektedir (1-4,8,25,26). Biz CMV nefropatisi saptadığımız 5 olguda sadece endotelial hücrelerde İnVİC ve sitomegalik özellikler gözledik. Ayrıcı tanıda CMV'nin İnVİC'lan tip 2 inklüzyonlara benzemekle birlikte inklüzyonlarda eozinofılik görünüm yerine bazofılik görünümün olması önemli bir özellik olarak değerlendirildi. Ayrıca CMV enfekte ve İnVİC olmayan hücrelerde sitoplazmik bazofilide önemli bir bulgu idi. HSV'de ise mültinükleer dev hücreler ve polimorf nüveli lökositler ışık mikroskobu düzeyinde yardımcıdır (1,2,8). Adeno virüs enfeksiyonlannda da ınklüzyonlar (Cowdry A) ve nükleus özellikleri yardımcı bulgudur (1,2,8,25,26). İmmunhistokimya ve elektron mikroskobu ile kesin ayırıcı tanı kolaylıkla yapılabilir. Plazmada BKV DNA'sının saptanmasının nefropatiyi saptamada sensitif ve spesifik olduğu belirtilmektedir (18). Bizim olgumuzun biyopsilerinde bloklarda doku kalmaması nedeniyle immunhistokimya yapılamamış, eski kesitlerde insitu hibridizasyon ile BK genomu gösterilememiştir. Ancak doku kesitlerinin 3 sene öncesine ait olması, incelemenin yapıldığı kliniğe göre farklı tesbit (%4 formalin ve B5 tesbiti) ve takip kullanılmış olması negatif sonuçtan sorumlu faktörler olabilir. O dönemdeki CMV antijenemi testi ve adenovirus serolojisinin negatif olması da BKV enfeksiyonunu desteklemektedir. BKV enfeksiyonunda idrarda Decoy hücreleri saptanabilir (3,10,16,18,21,22). Ancak BKV enfeksiyonunu göstermez, aktivasyon ve replikasyonu belirlemede yardımcıdır. Sensitivitesi %100 olmasına rağmen yalancı pozitiflik oranı %82 gibi yüksek değere ulaşmaktadır (3,10). Bu nedenle BK nefropatisi tanısı için TBİB yapılması gerekmektedir. Olgumuzun idrar sitolojisi ve üreter biopsi materyalleri değerlendirilmemiştir. En önemli sorun BKV'deki TİN bulgularının AR'dan ayırıcı tanışıdır. Histopatolojik olarak ayırıcı tanı için kesin kriter yoktur. Ancak tübül epitel hücrelerinde HLA DR ekspresyonundaki artışın yardımcı olabileceği belirtilmektedir (3,10). Rejeksiyonda HLA DR ekspresyonu artarken, BK nefropatisinde artış yoktur. Yine İnVİC içermeyen alanlardaki yoğun yangı rejeksiyon lehine yorumlanabilir. B lenfositlerin yoğun oluşu da enfeksiyon lehine yorumlanabilir (11). Olgumuzda yangısal infıltrasyon nedeniyle AR tanısı dışlanamadı. İkinci biyopsi materyali tanı için sınır yeterlilikte olmakla birlikte diğer örneklerde de izlenen yangısal infiltrasyon kliniko-patolojik olarak AR lehine yorumlandı ve olgu ikinci biopsi sonrası ART aldı. Bu olgularda spesifik antiviral tedavi yoktur (3-5,9,17,20). AR bulguları olan olgularda ise sadece ART tedavi ile yanıt yüz güldürücü değildir ve %45'e varan oranlarda graft kaybı gözlenmektedir (10-12,14),. Tedavi olarak AR bulguları varsa, ART ardından sıkı izlem altında immunsüpresyonu azaltmak ve doğal mekanizmalarla replikasyonu baskılamak önerilmektedir (3,10,14). AR histopatolojik bulguları yoksa immunsüpresyonu azaltmak uygun yol olarak görülmektedir. Ardışık biyopsilerde İnVİC'lerin kaybolduğu gözlenebilir ancak sekonder olarak kronik allograft nefropatisi bulguları tabloya eklenebilir. Bizim olgumuzda ikinci biyopsiden sonra ART tedavi uygulanmış ve kısmi bir yanıt gözlenmiştir, bu tabloya AR eklendiğini düşündürmektedir. İlerleyen günlerde tedrici olarak immunsüpressif tedavi yaklaşık %35 oranında azaltılmıştır. Bu olguda kan basıncı kontrolünün iyi yapılamadığı ve olgunun tedaviye uyumsuz olduğu gözlenmiştir. Graftan bu koşullardan olumsuz etkilenmesi söz konusu olabilir. Son biopside saptanan bulgular kronik enfeksiyon veya siklosporin vaskülopatisi ile açıklanabilir. Bu biopside İnVİC saptanmamış ancak tubül epitel hücrelerinde dejeneratif ve rejeneratif değişiklikler gözlenmiştir. Olgu ikinci biyopsi sonrasındaki dışında ART 180

5 almamıştır. Olgumuz yaklaşık 4,5 yıl sonunda fonksiyone graft ile izlemdedir. Tanımladığımız olgu fonksiyone graft ile uzun takip süresine sahip olgulardan biridir. Sonuç olarak RT olgularında ureteral obstrüksiyon bulguları ile birlikte BK virüs enfeksiyonu olabilir. Allograft böbrekte nadirde olsa nefropatiye neden olabileceği akla gelmelidir. RAB'da İnVİC ve TİN bulguları ile birlikte TİVE tanısı konabilir. TİN bulguları olan olgularda sadece ART ile yanıt alınmayabilir. Spesifik antiviral tedavi olmadığından immunsüpresyonun azaltılması viral replikasyonu baskılayabilir. KAYNAKLAR 1. Colvin RB. The renal allograft biopsy. Kidney Int 1996; 50: Colvin RB. Renal transplant pathology. In Jennette JC, Olson JL, Schwartz MM, Silva FG (Eds) Heptinstalls' Pathology of the Kidney. (5 nd Ed), Philedelphia: Litlle Brown, 1998: Nickeleit V. Renal Allograft Viral Infections: How Important are They? 4. Randhawa PS, Finkelstein S, Scantlebury V et al. Human polyoma virus-associated interstitial nephritis in the allograft kidney. Transplantation 1999; 67: Randhawa PS, Demetris AJ. Nephropathy due to polyomavirus type BK. N Engl J Med 2000, 342: Colvin RB, Fang LST. Interstitial nephritis. In Tisher CC, Brenner BM (eds) Renal Pathology, with clinical and functional correlations. 2 nd ed, Philadelphia; JB Lippincott, 1994; Rubin RH. Infectious disease complications of renal transplantation. Kidney Int 1993; 44: Classen DC, Flinner RL. Infections in transplant patients. In. Hammond E (Ed), Solid Organ Transplantation Pathology. Saunders WB, Philedelphia 1994; Smith SR, Butterly DW, Alexander BD, Greenberg A. Viral infections after renal transplantation. Am J Kidney Dis 2001: 37; Nickeleit V, Hirsch HH, Zeiler M, et al. BK-virus nephropathy in renal transplants: Tubular necrosis, MHC-class II expression and rejection in a puzzling game. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: Ahuja M, Cohen EP, Dayer AM, et al.polyoma virus infection after renal transplantation. Use of immunostaining as a guide to diagnosis. Transplantation 2001; 71: Drachenberg CB, Beskow CO, Cangro CB et al. Human polyoma virus in renal allograft biyopsies: morphological findings and correlation with urine cytology. Human Pathol 1999; 30: Mayr M, Nickeleit V, Hirsch HH, et al. Polyomavirus BK nephropathy in a kidney transplant recipient: critical issues of diagnosis and management. Am J Kidney Dis 2001 ;38:E Nickeleit V, Hirsch HH, Binet IF et al. Polyomavirus infection of renal allograft recipients: from latent infection to manifest disease. J Am Soc Nephrol 1999; 10: Binet I, Nickeleit V, Hirsch HH et al. Polyomavirus disease under new immunosuppressive drugs: a cause of renal graft dysfunction and graft loss. Transplantation 1999; 67: Howell DN, Smith SR, Butterly DW, et al. Diagnosis and management of BK polyomavirus interstitial nephritis in renal transplant recipients. Transplantation 1999; 68: Mathur VS, Olson JL, Darragh TM, Yen TS. Polyoma virus induced interstitial nephritis in two renal transplant recipients and review of the literature. Am J Kidney Dis 1997; 29: Nickeleit V, Klimkait T, Binet IF, et al. Testing for polyomavirus type BK DNA in plasma to identify renal-allograft recipients with viral nephropathy. N Engl J Med. 2000; 342: Shah KV. Human Polyomavirus BKV and renal disease. Nephrol Dial Transplant 2000; 15: Sakoulas G. BK virus (BKV) infection: Perhaps not as innocuous as initially believed Coleman DV, Gardner SD, Field AM. Human polyoma virus infection in renal allograft recipients. Br Med J 1973; 3: Coleman DV, MacKenzie FD, Gardner SD, et al. Human polyoma virus (BK) infection and ureteric stenosis in renal allograft recipients. J Clin Pathol 1978;31: Racusen LC, Solez K, Colvin RB, et al. The Banff 97 working classification of renal allograft pathology. Kidney Int 1999; 55: Petrogiannis-Haliotis T, Sakoulas G, Kirby J, et al. BK-related polyomavirus vasculopathy in a renaltransplant recipient. N Engl J Med 2001; 345: Landry ML, Fong CKY, Nedderman K, Solomon L, Hsiung GD. Disseminated adenovirus infection in an immunocompromised host. Am J Med 1987; 83: Ito M, Hirabayashi N, Yutaka U, Nakayama A, Asai J: Necrotizing tubulointerstitial nephritis associated with adenovirus infection. Hum Path 1991; 22: