Anafilaksi, mast hücresi ve bazofillerden IgE aracılıklı immünolojik reaksiyon

Transkript

1 DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2005; 36: Anafilaksi Özlem Keskin 1, Ayfer Tuncer 2 1 Uzman Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Allerji ve Astım Ünitesi, Ankara 2 Prof Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Allerji ve Astım Ünitesi, Ankara Anafilaksi, mast hücresi ve bazofillerden IgE aracılıklı immünolojik reaksiyon sonucu salınan mediatörlerin yol açtığı, ani başlayan sistemik bir aşırı duyarlılık reaksiyonudur. Aynı klinik tablo IgE bağımlı olmayan diğer mekanizmalarla oluşursa anafilaktoid reaksiyon olarak adlandırılır. Son dönemlerde yapılan tanımlamalara göre birden fazla sistemin tutulduğu reaksiyonlarda hipotansiyon ve şok olmaksızın da anafilaksi tanımı kullanılabilir [1]. NS DANS Kesin olarak bilinmemekle birlikte çeşitli kaynaklarda fatal anafilaksi insidansının herhangi bir nedenle 0.4/10 6, penisilin ile 2/10 5 (7.5 milyon enjeksiyonda bir) olduğu rapor edilmiştir [2]. Amerika Birleşik Devletleri nde yılda 1,500-2,000 kişinin anafilaksiden öldüğü bildirilmiştir [2]. Atopi, cinsiyet, yaş, antijenin veriliş yolu, antijenin verilişinde süreklilik ve bir önceki reaksiyonun zamanı gibi çeşitli faktörler anafilaksi insidansını etkiler. Anafilaktik reaksiyonlar erişkinlerde ve kadınlarda daha sık görülür. Antijen ile parenteral yoldan karşılaşma hem riski arttırır hem de reaksiyonun ortaya çıkış süresi kısalır. Daha önceki reaksiyonun üzerinden geçen süre ne kadar fazla ise anafilaksi riski de o oranda azalır [3]. ETYOLOJ İlaçlar ve tanıda kullanılan ajanların yanı sıra besinler ve arı sokması en sık rastlanan anafilaksi nedenleridir. Literatürde üç büyük serinin ikisinde besinler, birinde ilaçlar ilk sırada yer almıştır. İlaçlar arasında antibiyotikler ve nonsteroid antiinflamatuvar ilaçlar (NSAİİ), besinlerden yer fıstığı ve kabuklu deniz ürünleri anafilaksiden en sık sorumlu tutulan ajanlardır yılından beri görülen 411 anafilaksi vakasında en sık neden besinler (en fazla kabuklu deniz hayvanları) iken, NSAİİ ve antibiyotikler de anafilaksi nedeni olabilen ilaçları oluşturmuştur [4,5]. PATOLOJ Anafilaksiye bağlı ölümler çok hızlı gelişebileceğinden patolojik olarak hiçbir makroskobik bulgu olmayabilir. Belirgin makroskobik bulgu varlığında ise en sık solunum sisteminin (farengeal/larengeal ödem, mukus tıkacı ve/veya akciğerlerde havalanma artışı, bronş obstrüksiyonu) etkilendiği gözlenir. Bronş obstrüksiyonunun nedeni bronkospazm, submukozal ödem ve sekresyonlara, üst hava yolları ödemi ise submukozal transüda birikimine bağlıdır. Miyokard hasarı da önemli bir ölüm nedenidir. Diğer bulgular sağ ventrikül dilatasyonu, pulmoner damarların, gastrointestinal sistem lamina propriasının ve dalak sinüzoidlerinin yaygın eozinofilik infiltrasyonu ve karın organlarının ödemi şeklinde sıralanabilir. 98 H ACETTEPE T IP D ERG S

2 Anafilaksi PATOF ZYOLOJ Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlar birçok inflamatuvar yolun aktive olması sonucunda oluşur. Anafilaktik reaksiyonlar antijene özgü IgE aracılığı ile mast hücresi ve bazofil degranülasyonu sonucu gelişir. Bu reaksiyonların en sık nedenleri besinler, ilaçlar, biyolojik ajanlar, böcek ısırıkları ve sokmalarıdır. Besinlerle oluşan egzersiz anafilaksisi olgularının bir kısmında da bu mekanizma rol alır. Anafilaktoid reaksiyonlar klinik olarak anafilaksiye benzer, ancak ana patofizyolojik mekanizma farklıdır. Bu tür reaksiyonlarda mast hücresi ve bazofillerden direkt histamin salınımı, araşidonik asit metabolizmasındaki değişiklikler, immün agregatlar, sitotoksik reaksiyonlar, transfüzyon reaksiyonları gibi temel mekanizmalardan bir veya birkaçı rol oynayabilir. Mast hücre degranülasyonu herhangi bir aracı mekanizma olmadan direkt (nonantijen-ige) olabileceği gibi (radyokontrast madde, opiatlar, biyolojik maddeler, idiyopatik anafilaksi, egzersiz anafilaksisi, soğuk ve güneş ışını gibi fiziksel faktörlerle gelişen anafilaksi) endojen antijen oluşumu sonrası gelişen IgE bağımlı mast hücre degranülasyonu da söz konusu olabilir. Astımlı ve/veya nonatopik hastalarda gözlenebilen aspirin ve NSAİİ reaksiyonları (anafilaktoid reaksiyon) çoğunlukla araşidonik asit metabolizmasındaki sapma sonucunda oluşmaktadır. Buradaki temel mekanizma bu ilaçlarla oluşan siklooksijenaz enziminin inhibisyonudur. Muhtemelen mast hücre degranülasyonunu engelleyen prostaglandin E sentezi inhibisyonunun yanı sıra mast hücre degranülasyonunu arttıran lökotrien C yapımındaki artış mediatörlerin salınımını gerçekleştirmektedir. İmmün agregat anafilaksisi iki şekilde olabilir: 1. Antijen-antikor immünkompleksi oluşması ile gelişen ve çoğunlukla anafilaktoid yapıda olan (protamin, dekstran, albumin ile gözlenen) reaksiyonlar, 2. IgA eksikliği olan hastalara transfüzyon ve gammaglobulin verilmesini takiben IgE anti-iga aracılığı ile oluşan reaksiyonlar. Sitotoksik anafilaktoid reaksiyonlarda ise antijen hücreye fiksedir. Uygunsuz transfüzyon sonrası kompleman sisteminin aktivasyonu ile gelişir. Birçok ajan (örneğin; radyokontrast madde) birden fazla inflamatuvar yolu uyararak anafilaktoid reaksiyon oluşturabilir. Son dönemlerde idiyopatik anafilaksi ile ilgili yeni görüşler öne sürülmüş, bazı vakaların klinik bulgularından IgE ye karşı sentezlenen otoantikorların sorumlu olabileceği belirtilmiştir [6]. İdiyopatik anafilaksi patogenezinde T-hücre aktivasyonu ve mast hücrelerinin mediatör salma yeteneklerindeki artışın rolü olduğuna dair kanıtlar da bulunmaktadır [6,7]. BAZOF L ve MAST HÜCRE DEGRANÜLASYON SENDROMLARI Hem anafilaktik hem de anafilaktoid reaksiyonların çoğu bazofil ve mast hücre degranülasyonu sonucunda gelişir. Mast hücre degranülasyonu ile ortaya çıkan mediatörlerin oluşturduğu majör patofizyolojik olaylar düz kas spazmı (özellikle bronş, koroner arterler ve gastrointestinal sistem), vasküler geçirgenlikte artış, vazodilatasyon, sensöriyal sinir uçlarının uyarılmasıyla vagal efektör ve antidromik yolun refleks stimülasyonu, miyokard depresyonu olarak sıralanabilir. Bu patofizyolojik etkiler kızarma (flushing), ürtiker, anjiyoödem; wheezing ; kan basıncında düşme ve şok; gastrointestinal sistemde bulantı, kusma ve ishal; miyokardda iskemi gibi klinik bulguların ortaya çıkmasına neden olur. Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonların oluşumunda rol alan mast hücre mediatörleri Tablo 1 de gösterilmiştir. Bu mediatörler aracılığı ile diğer inflamatuvar yollar uyarılabilir. N TR K OKS T S STEM N N UYARILMASI Anafilaksi patofizyolojisinde son dönemlerdeki en önemli gelişmelerden biri nitrik oksit (NO) in önemli bir mediatör olarak tanımlanmasıdır. NO yayılabilen bir gazdır ve hem intraselüler hem de interselüler sinyal sistemi için önemli bir habercidir. Histaminin endotel hücrelerdeki H 1 reseptörleri üzerinden gerçekleştirdiği damar geçirgenliğinde artış ve düz kas gevşetici etkileri NO üzerinden olmaktadır yılında NO, endotel kökenli gevşetici faktör olarak bilinmekteydi [8]. NO L-arjininden NO sentazın etkisiyle yapılmaktadır. Konstant (kno) ve indusibl (ino) olmak üzere iki tipi vardır. kno histamin, trombosit aktive edici faktör, lökotrienler, bradikinin ve asetilkolin gibi mediatörlerin etkisiyle saniyeler içinde sentezlenirken, ino artışı transkripsiyon düzeyinde olur. NO bronş düz kasını gevşeterek anafilakside koruyucu etki sağlarken, periferik vazodilatasyon ve damar geçirgenliğinde artışla anafilaksiyi ağırlaştırma yeteneğine sahiptir. ANAF LAKT K fiok OLUfiTURAN MEKAN ZMALAR Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonlardaki hemodinamik değişiklikler başlangıçta damar içindeki sıvının kaybı ve vazodilatasyona bağlıyken bu durumu vazokonstrüksiyon ve miyokard depresyonu izler. Damar geçirgenliğindeki artış hızlı ve dramatik bir intravasküler hacim kaybına neden olur. Bu kayıp sonucunda katekolaminlerin salınması, anjiyotensin sisteminin aktivasyonu ile anjiyotensin II düzeyinde artış ve endotelin-1 (kuvvetli bir vazokonstrüktör madde) yapımı gibi kompensatuar mekanizmalar devreye girer. Gelişen bu internal kompensatuar vazopresör yanıtlar bireylerde farklı sonuçlar oluşturabilir. Bazı hastalarda periferik Cilt 36 Say

3 Keskin ve Tuncer Tablo 1. Anafilaksi ve anafilaktoid reaksiyonların oluşumunda rol alan mast hücre ve bazofil mediatörleri [10]. Mediatörler Patofizyolojik etki Klinik bulgu Histamin ve araşidonik asit Düz kas spazmı, mukus sekresyonu, Wheezing, ürtiker, anjiyoödem, flushing, kaşıntı, ishal, metabolitleri: Lökotrienler, vazodilatasyon, damar geçirgenliğinde karın ağrısı, hipotansiyon, burun akıntısı tromboksan, prostaglandinler artış, nociceptive neuron aktivasyonu, ve trombosit aktive edici faktör trombositlerin bağlanması, eozinofil aktivasyonu ve kemotaksisi Nötral proteazlar: Triptaz, Kompleman parçalarının ayrılması, C3 ü ayırarak kompleman birikmesine kimaz, karboksipeptidaz, eozinofil ve nötrofiller için kemoatraktan, neden olabilir, anjiyotensin I i anjiyotensin II ye katepsin G mast hücre aktivasyon ve degranülasyonu, dönüştürerek hipertansiyon cevabı geliştirip nöropeptidlerin ayrılması, anjiyotensin I in anjiyotensin II ye çevrilmesi semptomların azalmasına ve nöropeptidleri inaktive ederek daha fazla mast hücre aktivasyonunun neden olacağı cevabın artmasına neden olabilir Proteoglikanlar: Heparin, Antikoagülasyon, kompleman inhibisyonu, İntravasküler koagülasyonu ve komplemanların kondroitinsülfat fosfolipaz A2 ye bağlanma, eozinofiller için yenilenmesini önleyip, kininleri yenileyerek kemoatraktan, sitokin fonksiyonunun reaksiyonun şiddetini arttırabilir inhibisyonu, kinin yolunun aktivasyonu Kemoatraktanlar: Kemokinler, Hücreleri inflamasyon alanına çağırır Semptomların geç fazda tekrarlamasına veya eozinofil kemotaktik faktör reaksiyonun uzamasına kısmen neden olabilir damar direnci anormal düzeyde artarken, diğerlerinde katekolamin artışına rağmen vasküler rezistans düşer. Arteryel basıncın düşmesi sonucu kardiyak output, pulmoner wedge basınç ve pulmoner arter basıncı da düşer, pulmoner vasküler rezistans artar. Sonuçta şok akciğeri veya pulmoner ödemle birlikte erişkin respiratuar distres sendromu gelişir. Kompensatuar mekanizmaların etkin kılınamamasının anafilaksiye eğilimi arttırdığına ait görüşler mevcuttur. Anafilaktik epizodlar dinamiktir ve kardiyovasküler bulgular değişik dönemlerde farklı olabilir. Anafilaktik şokun başlangıcında sistemik damar rezistansı düşerken, geç dönemde kompensatuar vazokonstrüktör mekanizmaların etkisiyle damar direnci artabilir. Kardiyak output başlangıçta artarken, ileri dönemlerde giderek düşer. Santral venöz ve pulmoner kapiller damar basınçları ilk dönemde normalken, olay ilerledikçe düşme gösterir. Bu değişiklikleri bilmek tedavinin yönlendirilmesinde önemlidir. Geç dönemde kompensatuar vazokonstrüktör mekanizmalar etkili olduğu için presör ajanlara yanıt alınamaz. Bu nedenle sıvının yerine konulması ve tedavide hacim genişleticilerin seçilmesi uygundur. SEMPTOM ve BULGULAR Anafilaksinin klinik bulguları bu konuda yayınlanan serilere dayanılarak tartışılmalıdır. Bu şekilde taranan 1,784 vakanın klinik bulguları Tablo 2 de verilmiştir [9]. Baş ağrısı özellikle egzersizle ortaya çıkan anafilakside gözlenirken (%30), diğer anafilaksilerde nadir rastlanan bir bulgudur (%5) [10]. Tabloda verilen prototipe uymayan bulgular da olabilir. Örneğin; hiçbir deri veya solunum bulgusu olmaksızın kardiyovasküler kollaps ve şok gelişebilir. Ciddi anafilaksi geçiren 27 vakada (kalp ve solunum yetmezliği olan) deri bulgusunun sadece %70, aksine nörolojik semptom oranının %85 olduğu bildirilmiştir [11]. Reaksiyon, antijen parenteral yolla verilmişse 5-30 dakikada, oral alınmışsa ilk iki saatte gelişir. Oral alınan antijenlerle de çok hızlı reaksiyon gelişebileceği ve reaksiyon gelişimi ne kadar hızlıysa atağın da o kadar şiddetli olacağı unutulmamalıdır. Atak tamamen düzeldikten saatler sonra yeni bir epizod başlayabilir ve bu duruma bifazik anafilaksi denir. Bifazik anafilaksi %6 oranında görülebilir [12]. İlk semptomlar düzeldikten saat sonra gelişebilir [12]. Bazen de uygun tedaviye rağmen arada semptomsuz saatlerin bulunduğu, ancak günler boyu devam eden uzamış anafilaksi gözlenebilir. %1 oranında görülebilen uzamış anafilakside ölüm oranı yüksektir (%2) [12]. Bifazik anafilaksi genellikle adrenalin tedavisinin geciktiği vakalarda oluşmakta steroid tedavisi bu durumu engellemede etkili olmamaktadır. Anafilakside kardiyak bulgular değişken olabilir. Karakteristik olarak taşikardi vardır ve böylece vazodepresör reaksiyondan ayırt edilebilir. Ancak nadiren iskemi nedeniyle sol ventriküldeki Bezold-Jerish kardiyo inhibitör refleksin aktive olmasıyla bradikardi de gözlenebilir. Miyokard depresyonu sonucunda kardiyak outputun azalması günlerce devam edebilir. Koroner arter vazospazmı miyokard infarktüsüne neden olabilir. 100 H ACETTEPE T IP D ERG S

4 Anafilaksi Tablo 2. Anafilaksinin klinik bulguları [10]. Semptom ve bulgular % Deri > 90 Ürtiker ve anjiyoödem Kırmızılık Kırmızılık olmaksızın kaşıntı 2-5 Solunum sistemi Dispne, wheezing Üst hava yollarında anjiyoödem Rinit Baş dönmesi, bayılma, hipotansiyon Abdominal Bulantı, kusma, ishal, karın ağrısı Diğer Baş ağrısı 5-8 Substernal ağrı 4-6 Konvülziyon 1-2 Arteryel kan gazlarındaki değişiklik başlangıçta PaO 2 ve PaCO 2 nin düşmesi şeklindedir. Olay ilerledikçe hipoksi artar. Karbondioksit birikimi ve metabolik asidoza bağlı olarak ph düşebilir. Anafilaksinin sık rastlanmayan bulgularla karşımıza gelebileceği unutmamalıdır. Bazen başka hiçbir bulgu olmadan sadece bayılma gibi seyreden anafilaksi vakaları olabilir. Küçük çocuklarda anafilaksi yabancı cisim aspirasyonunu taklit edebilir. Anafilaksi nadiren adrenal kanamaya neden olabilir ve hipotansiyon dışındaki tüm semptomları düzelmiş hastalarda bu durumun göz ardı edilmemesi gerekir. AYIRICI TANI Anafilaksiyi taklit eden vazodepresör reaksiyon (vazovagal senkop) Bezold-Jarish refleksinin aktive olması sonucunda gözlenir. Vazodepresör reaksiyonların karakteristik bulguları bradikardi, hipotansiyon, solukluk, halsizlik, bulantı, kusma ve şiddetli vakalarda bilinç kaybıdır. Genellikle duygusal travma ve korku sonrasında gelişir. Vazodepresör reaksiyonda ürtiker, anjiyoödem veya flushing (yüzde ani kızarıklık) gibi anafilakside gözlenen deri bulgularının yerine solukluğun gözlenmesi ve bradikardi varlığı karakteristiktir. Flushing yapan durumlar da ayırıcı tanıda önemlidir. Flushing, karsinoid sendromda, pankreas tümörlerinde, tiroidin medüller karsinomunda, hipoglisemide, feokromasitomada, alkol alımında, otonomik epilepside, panik ataklarda ve sistemik mastositoziste gözlenebilir ve ıslak veya kuru formlarda olabilir. Kapsaisin içeren baharatlı yiyeceklerden sonra ıslak, karsinoid sendromlarda ise kuru flushing oluşabilir. Cilt 36 Say Anafilaksiye benzeyen postprandial sendromlar monosodyum glutamat (MSG), sülfitler veya histaminin neden olduğu restoran sendromları dır. Besinlerle alınan MSG göğüs ağrısı, yüzde yanma, kızarma, parestezi, terleme, baş ağrısı, çarpıntı, bulantı ve kusmaya neden olabilir. Çocuklarda ise titreme, irritabilite, çığlık atma ve deliryum gözlenebilir. MSG ye bağlı gelişen bu semptomlara çin restoranı sendromu adı verilir ve etyolojide geçici bir asetilkolin yükselmesinin olduğu düşünülmektedir. Toplumun %15-20 si az miktarda MSG ile etkilenirken, çok miktardaki MSG alımı her bireyde bu reaksiyonu oluşturur. Reaksiyon MSG alımından sonra genelde bir saat içinde ortaya çıkar, nadiren bu süre 14 saate kadar uzayabilir ve ailesel yatkınlık söz konusu olabilir [13]. Bozulmuş balık yenmesini takiben oluşan histamin zehirlenmesinin görülme sıklığı giderek artmaktadır. Reaksiyon bozulmuş balıktaki histidin karboksilleyici bakterinin histidinden histamin ve cis-urokanik asit oluşturmasıyla ilişkilidir. Cis-urokanik asit mast hücre degranülasyonunu arttırır. Histamin düzeyi yüksek olan balık tamamen normal koku ve görünüşe sahiptir. Balığın pişirilmesi reaksiyon gelişimini engellemez. Scombroidozis tuna, uskumru balığı, hamsi, ringa türü balıkların yüksek ısıda (30 C) saklanması ve Klebsiella pneumoniae, Morganella morganii gibi bakterilerin etkisiyle histamin ve cis-urokanik asit birikmesi sonucu gelişir. Scombroidoziste anafilaksidekine benzeyen kardiyovasküler, gastrointestinal, deri ve nörolojik bulgular görülür. Anafilaksiden ayırt edilmesinde aynı masada yemek yiyen diğer insanların da etkilenmesi ve serumda triptaz düzeyleri yükselmeden histaminin yükselmesi önemlidir. Endojen olarak histamin yapımının artması mastositozis ve bazı lösemi tiplerinde saptanır. Panik ataklar, somatoform anafilaksi ve vokal kord disfonksiyonu gibi organik olmayan nedenlerle de anafilaksi benzeri bulgular gözlenebilir. Herediter anjiyoödem, progesteron anafilaksisi, rekürren veya kronik ürtikerle ilişkili anafilaksi, feokromasitoma, nörolojik bozukluklar, trakeada yabancı cisim, prokain penisilinden sonra görülen psödoanafilaktik sendrom, vankomisinden sonra gözlenen kırmızı adam sendromu anafilaksinin ayırıcı tanısında düşünülmesi gereken diğer durumlardır. Kapiller kaçış sendromu anafilaksiye benzer. Anjiyoödem, gastrointestinal semptomlar, hemokonsantrasyon ve şok gelişimi ile karakterize fatal seyredebilen bir tablodur. Tekrarlayan epizodları idiyopatik anafilaksiyi düşündürür. 101

5 Keskin ve Tuncer AYIRICI TANIDA LABORATUVAR BULGULARI Anafilaksi tanısı ve ayırıcı tanısında laboratuvar bulgularından yararlanılır. Karsinoid sendrom ve feokromasitoma düşünülüyorsa kanda serotonin ve idrarda 5- hidroksi-indol asetik asit, katekolamin ve vanilmandelik asit ölçülmelidir. Histamin ve triptaz düzeylerinin tayini anafilaksi tanısı ve ayırıcı tanısında önemlidir. Plazma histamin düzeyi 5-10 dakikada artmaya başlar ve dakika yüksek kalır [14]. Hasta reaksiyondan bir saat sonra görülmüşse histamin düzeyinin yüksek olması beklenmez, ancak idrar histamin ve metabolitleri tanıda yardımcı olabilir. Serum triptaz düzeyi anafilaksinin başlangıcından dakika sonra pik yapar ve beş saat kadar yüksek kalabilir [14]. Anafilaksi tanısında serum triptazı bir-iki saat içinde (altı saatten az) ve serum histamin düzeyi 10 dakika-1 saat arasında ölçülmelidir. Mast hücrelerinde bulunan triptazın sürekli salınan alfa-triptaz ve sadece degranülasyon sırasında salınan beta-triptaz olmak üzere iki tipi olduğu bildirilmiştir. Sistemik mastositoziste normal kişilere göre alfa-triptaz artmışken, diğer nedenlerle olan anafilakside yükselmemiştir. Anafilaktik epizodda her iki grupta da beta-triptaz artar, böylelikle total triptazın (alfa + beta) beta-triptaza oranı 10 ng/ml veya daha az ise tanıda sistemik mastositozis ile ilişkili olmayan anafilaksi düşünülür. Bu oran 20 veya üzerindeyse sistemik mastositozis tanısı ile uyumludur [15]. Nedeni bilinmeyen anafilaksilerde şüphelenilen besinlerle spesifik IgE düzeyleri araştırılmalıdır. Anafilaksi epizodlarının çoğunun nedeni anlaşılmayabilir. Tanı için en önemli nokta iyi bir öykü alınması ve her epizodda bu öykünün ayrıntılı bir şekilde tekrarlanmasıdır. Besin allerjileri, baharatlar mutlaka iyi bir şekilde araştırılmalıdır. 102 ÖNLEM ve TEDAV Genel olarak anafilaksiyi engellemek zordur, ancak koruyucu önlemlerle sıklığını ve şiddetini azaltmak mümkün olabilir. İlaç allerjileri açısından iyi bir hikaye alınmalı ve hastaya allerjisi olduğu ilaç ile çapraz reaksiyon vermeyen ilaçlar önerilmeli, parenteral ilaç tedavilerinde anafilaksi riski daha yüksek olduğu için mümkünse ilaç ağızdan verilmeli, enjeksiyon gerektiğinde hasta en az dakika süreyle klinikte gözlenmelidir. İlaçların etiketlenmesi dikkatli ve doğru yapılmalı, kullanımdan önce gözden geçirilmelidir. Anafilaksi riski taşıyan insanlar durumlarını belirten kartlar taşımalı, gerektiğinde tıbbi alarm anlamında bilezikler ve kolyeler takmalı ve kendi kendilerine enjekte edebilecekleri kalem şeklinde epinefrin kitlerini (Epi-Pen) yanlarında bulundurmalıdır. Mümkünse bu hastalar beta-bloker ilaç, anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörleri, anjiyotensin II reseptör blokerleri, monoaminoksidaz inhibitörleri ve bazı trisiklik antidepresan grubu ilaçları kullanmamalıdır. Hastanın duyarlı olduğu ajanları kullanması gerektiğinde ön tedavi, provokatif challenge veya desensitizasyon gibi özel koruyucu yöntemlerin uygulanması gerekir. TEDAV Anafilaksi hızla fark edilip tedavi edilmelidir. Tedavinin acilen başlanması ölümleri engelleyebilir. Anafilaksi tedavisinde kullanılan ilaçlar Tablo 3 te verilmiştir. Hastanın durumunun tanımlanması, hava yolunun açılması, kan basıncı ve nabzın ölçülmesinin ardından bacaklar havada olacak şekilde hastaya sırt üstü yatış (supin) pozisyonu verilmesi, enjekte edilmiş bir antijen varsa enjeksiyon bölgesinin proksimaline turnike uygulanması, oksijen verilmesi, damar yolunun açılıp sıvı desteği yapılması tedavinin ilk basamaklarını oluşturur. Hastaya supin pozisyonunun verilmesi çok önemlidir. Fatal anafilaksi tanımlanan 10 vakada hastaların yatar pozisyondan ayağa kalktıklarında veya ayakta oldukları dönemde öldükleri saptanmıştır [16]. Tedavinin yapı taşını oluşturan epinefrin α-adrenoreseptörleri uyarıp damar direncini arttırarak tansiyonu yükseltir, koroner kanlanmayı düzeltirken anjiyoödemi azaltır, β 1 -reseptörleri uyararak kalpte inotropik ve kronotropik etki, β 2 -reseptörleri uyararak bronkodilatasyon oluşturur, mast hücresi ve bazofillerden inflamatuvar mediatörlerin salınımını engeller. Epinefrin sadece kliniklerde değil, aynı zamanda venom allerjisi, besin allerjisi ve idiyopatik anafilaksisi olan hastalara klinik dışında (hazır çekilmiş epinefrin = Epi-Pen) da önerilmekte, ancak uygulamada eksiklikler olmaktadır. Yapılan çalışmalarda ihtiyacı olabilecek her hastaya Epi- Pen in önerilmediği, önerilen hastaların %47 sinin Epi- Pen lerini yanlarında taşımadıkları, Epi-Pen uygulamasının hastalara öğretilmediği ve hatta ilacı öneren doktorların bir kısmının da uygulamayı bilmedikleri ortaya konmuştur [4]. Fazla gecikmeden bir yandan hasta değerlendirilirken, bir yandan da hastaya epinefrin uygulanmalıdır. Doz ve uygulama yolu atağın şiddetine göre değişebilir. Genellikle başlangıçta intramusküler (IM) yol tercih edilir. Yapılan araştırmalarda IM enjeksiyon ile subkütan yola göre daha hızlı ve yüksek plazma düzeyine ulaşıldığı saptanmıştır [17]. Yine bu çalışmaların sonucunda epinefrin vastus lateralis kasına uygulandığında deltoid kasına göre daha yüksek plazma düzeylerine ulaşmaktadır [17]. Erişkin yaş grubunda doz 1/1,000 konsantrasyonundaki epinefrinden ml ( mg), çocuklarda ise 0.01 mg/kg dır. Gerekli olursa ilk uy- H ACETTEPE T IP D ERG S

6 Anafilaksi Tablo 3. Anafilaksi tedavisinde kullanılan ilaçlar [10]. İlaç Doz ve uygulama yolu Öneri Epinefrin 1/1, ml IM (erişkin) Tüm epizodlarda ilk tercih edilecek ilaçtır ve hemen 1/1, mg/kg veya ml IM (çocuk) verilmelidir dakikada tekrarlanabilir 0.1 ml 1/1,000 epinefrin 10 ml ile dilüe edilerek IV Antihistaminikler Difenhidramin mg IM veya IV (erişkin) Uygulanış yolu atağın şiddetine göre değişir, mg PO, IM veya IV (çocuk) simetidin hipotansiyon etkisi nedeniyle yavaş Ranitidin, simetidin 4 mg/kg simetidin IV verilmelidir. Çocuklar için ranitidin ve simetidin 1 mg/kg ranitidin IV dozları tam olarak kesinleşmemiştir Kortikosteroidler 100 mg-1 g IV veya IM (erişkin), Metil prednizolon da kullanılabilir, hafif vakalarda Hidrokortizon mg IV (çocuk) mg prednizon Dirençli bronkospazm için Epinefrine yanıt vermeyen bronkospazm için İnhale beta-agonist 0.15 mg/kg (çocuk), ml (erişkin) Nadiren gereklidir Aminofilin Hacim genişleticiler Erişkinlerde 1,000-2,000 ml hızlı infüzyon, Kan basıncına göre infüzyon hızı belirlenir, Kristalloidler (salin veya Çocuklarda ilk saatte 30 ml/kg beta-bloker kullanan hastalarda daha fazla sıvı Ringer laktat) gerekebilir Kolloidler 500 ml hızlıca verilip ardından yavaş infüzyon Vazopresörler Dopamin 2-20 µg/kg/dakika (400 mg %5 dekstroz içinde) Kan basıncına göre doz ayarlanır, IV infüzyon yoğun infüzyon bakım ünitesinde uygulanır Beta-bloker kullanan hastalarda uygulanan ilaçlar Atropin sülfat mg IV (toplam 2 mg a kadar) Glukagon ilk seçilecek ilaçtır. Atropin bradikardi Glukagon Başlangıçta 1-5 mg IV, ardından varsa verilir. İpratropium wheezing için Ipratropium 5-15 µg/dakika beta-agonistlere alternatif veya ilave ilaçtır gulanan doz dakika aralıklarla iki veya üç kez tekrarlanabilir. Epinefrin uygulamasının genelde geciktirildiği, hastaların kötüleşmesinin beklendiği (çoğunlukla kardiyak veya solunum arrestinden sonra uygulandığı), yanlış doz ve uygulama yöntemi [gereksiz yere intravenöz (IV) yol kullanımı] kullanıldığı bildirilmektedir. Ciddi hipotansiyon varlığında epinefrin IV yoldan uygulanabilir. Doz hastalığın şiddetine göre ayarlanmalı ve hastalar mutlaka aritmi açısından yakından izlenmelidir. 1/10,000 konsantrasyonundaki (0.1 mg/ml) epinefrinden µg/dakika hızda, 5-10 dakika (toplam 100 µg) verilip atağın şiddetine göre dakika aralıklarla tekrarlanabilir. Hastanın damar yolu açık değilse sublingual enjeksiyon veya hasta entübe ise entübasyon kanülünden uzun bir kateter yardımıyla karinaya epinefrin uygulanabilir. Ayrıca, antijen enjeksiyonu yapılan bölgeye 0.3 ml epinefrin yapılabilir. Uygulama yolu ve uygun doz epinefrinin yan etkilerini engeller. IM olarak gerekli dozda uygulanan epinefrinin fazla bir yan etkisi görülmezken, IV yoldan veya yüksek dozda kullanılması ölümcül aritmileri ortaya çıkarabilir. IV yol sadece ciddi aritmilere müdahale edilebilecek ortamlarda uygulanmalıdır. Cilt 36 Say Antihistaminikler epinefrine ilave olarak verilebilir. Hayat kurtarıcı olmamakla birlikte özellikle kaşıntı ve ürtiker semptomlarına iyi gelir. H 1 ve H 2 reseptör antagonistinin birlikte kullanılmasının deri semptomları ve hipotansiyonu düzeltmede tek başına kullanılan H 1 reseptör antagonistine üstün olduğu gösterilmiştir [18]. Kortikosteroidlerin anafilaksi tedavisindeki yeri tam olarak bilinmemektedir. Diğer allerjik hastalıklarda kortikosteroidlerin yararlı olduğu bilgilerine dayanarak anafilakside kullanılmaktadır. Geç faz ve bifazik reaksiyonda yararlı olacağı düşünülür. Şiddetli vakalarda ve daha önce steroid tedavisi almış hastalara parenteral yoldan ve hafif vakalarda taburculuk sırasında oral olarak uygulanır. Epinefrine cevap vermeyen wheezing varlığında hastaya inhale beta-agonist verilebilir. Hasta beta-bloker alıyor ve bronkospazm epinefrin ve inhale betaagoniste rağmen düzelmiyorsa aminofilin kullanılır. Anafilaksinin akut üst solunum yolu obstrüksiyonunun haricinde en zor tedavi edilen ve hayatı en çok tehdit eden bulgusu uzamış ve derin hipotansiyondur. Sıvı tedavisi ve yüksek doz IV epinefrine rağmen düzelmeyen şiddetli hipotansiyon gözlenebilir. Hipotansi- 103

7 Keskin ve Tuncer yon nedeninin IV volüm kaybına bağlı olduğu düşünüldüğünde tedavide hızlı ve yüksek miktarda sıvının verilmesi önemlidir. Kristalloid olarak 1,000-2,000 ml laktatlı Ringer solüsyonu 5-10 ml/kg hızında beş dakika süreyle, çocuklara ise 30 ml/kg olarak bir saatte verilir. Beta-bloker kullanan hastalara verilecek sıvı daha fazla olabilir. Hipotansiyonun tedavisinde sıvı ve epinefrine ek olarak vazopresör ilaçların (dopamin 2-20 µg/kg) verilmesi gerekebilir. Beta-adrenerjik bloker alan hastalarda inotropik ve kronotropik baskılanmaya bağlı olarak refrakter hipotansiyon, bradikardi ve semptomların tekrarlaması söz konusudur. Bu hastaların tedavisinde atropin ve glukagon, tedaviye dirençli bronkospazm varsa aminofilin kullanılır. Atropin sadece bradikardiye etkilidir. Bifazik epizod riski olduğu için hafif şiddetteki vakaların iki, şiddetli vakaların 24 saat süreyle hastanede izlenmeleri gerekir. ÖLÜMLER Anafilaksiye bağlı ölüm nadirdir ve çoğu önlenebilir. Anafilakside ölüm riskini etkileyen faktörler şunlardır: 1. Astım varlığı ölüm riskini arttırmaktadır. 2. Enjeksiyonla verilen antijenlerde ağızdan alınanlara göre kardiyak arrest daha hızlı olmaktadır. 3. Reaksiyon gelişimi ne kadar hızlıysa ölüm riski o kadar fazladır. 4. Erken dönemde epinefrin verilmesi ölüm riskini azaltır. Venom anafilaksisinde şok ön plandayken, besin allerjisine bağlı anafilakside özellikle alt solunum yolları tutulmaktadır. Anafilaksiye bağlı ölümler üç gün ile 30 gün arasında görülebilmektedir. Sonuç olarak; hepimiz değişik nedenlerle oluşan anafilaksi vakaları ile karşılaşabiliriz. Tedavide en önemli nokta anafilaksi düşünülen durumlarda kliniğin kötüleşmesini beklemeden, uygun dozda ve doğru yoldan epinefrin uygulanmasının hayat kurtarıcı olduğunun bilinmesidir. Anafilaksi geçiren hastalar hem nedenin araştırılması hem de daha sonra gelişebilecek anafilaksi atağından korunma ve tedavi konusunda eğitebilmeleri için allerji uzmanları tarafından izlenmelidir. Hastalara kendi kendilerine epinefrin enjekte etmeleri mutlaka öğretilmeli ve yanlarında Epi-Pen enjektörlerini mutlaka taşımaları önerilmelidir. Kaynaklar 1. Johansson SG, Bieber T, Dahl R, et al. Revised nomenclature for allergy for global use: report of the Nomenclature Review Committee of the World Allergy Organization, October J Allergy Clin Immunol 2004; 113: Schwartz LB. New concepts in understanding anaphylaxis. 60 th AAAAI ANNIVERSARY MEETING Symposium Lieberman P. Difficult allergic drug reactions. Immunol Allergy Clin North Am 1991; 11: Kemp SF, Lockey RF, Wolf BL, Lieberman P. Anaphylaxis. A review of 266 cases. Arch Intern Med 1995; 155: Coghlan-Johnston M, Lieberman P. Demographic and clinical characteristics of anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 2001; 107:557 (abstract). 6. Dykewicz MS. Positive autologous serum intradermal tests in idiopathic anaphylaxis. J Allergy Clin Immunol 1999; 103(Suppl): Grammer LC, Shaughnessy MA, Harris KE, Goolsby CL. Lymphocyte subsets and activation markers in patients with acute episodes of idiopathic anaphylaxis. Ann Allergy Asthma Immunol 2000; 85: Furchgott RF. The 1996 Albert Lasker Medical Research Awards. The discovery of endothelium-derived relaxing factor and its importance in the identification of nitric oxide. JAMA 1996; 276: Lieberman PL. Anaphylaxis and anaphylactoid reactions. In: Adkinson NF, Yunginger JW, Busse WW, Bochner BS, Holgate ST, Simons FER (eds). Middleton s allergy: principles and practice. Philadelphia: Mosby, 2003; Yocum MW, Khan DA. Assessment of patients who have experienced anaphylaxis: a 3-year survey. Mayo Clin Proc 1994; 69: Soreide E, Buxrud T, Harboe S. Severe anaphylactic reactions outside hospital: etiology, symptoms and treatment. Acta Anaesthesiol Scand 1988; 32: Lee JM, Greenes DS. Biphasic anaphylactic reactions in pediatrics. Pediatrics 2000; 106: Settipane GA. The restaurant syndromes. Arch Intern Med 1986; 146: Laroche D, Vergnaud MC, Sillard B, Soufarapis H, Bricard H. Biochemical markers of anaphylactoid reactions to drugs. Comparison of plasma histamine and tryptase. Anesthesiology 1991; 75: Schwartz LB, Irani AM. Serum tryptase and the laboratory diagnosis of systemic mastocytosis. Hematol Oncol Clin North Am 2000; 14: Sicherer SH, Leung DY. Advances in allergic skin disease, anaphylaxis, and hypersensitivity reactions to foods, drugs, and insect stings. J Allergy Clin Immunol 2004; 114: Simons FE, Gu X, Simons KJ. Epinephrine absorption in adults: intramuscular versus subcutaneous injection. J Allergy Clin Immunol 2001; 108: Lin RY, Curry A, Pesola GR, et al. Improved outcomes in patients with acute allergic syndromes who are treated with combined H 1 and H 2 antagonists. Ann Emerg Med 2000; 36: H ACETTEPE T IP D ERG S