INEGY 10/10 mg Tablet

Transkript

1 WPC-VYT-T INEGY 10/10 mg Tablet FORMÜL Her tablet, 10 mg/ 10 mg içerir. Diğer maddeler: Bütillenmiş hidroksianizol, propil gallat. FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLER Farmakodinamik özellikleri INEGY, birbirini tamamlayan etki mekanizmalarına sahip lipid düşürücü iki bileşik olan ezetimib ve simvastatini içermektedir. Plazma kolesterolü barsaktaki absorpsiyondan ve endojen sentezden sağlanır. INEGY kolesterol emiliminin ve sentezinin ikili inhibisyonu aracılığıyla, yükselmiş total-k, LDL-K, Apo B, TG ve HDL-dışı-K ü düşürür ve HDL-K ü yükseltir. kolesterolün barsaktan emilimini inhibe eder. oral yolla alındıktan sonra aktifleşir ve etki mekanizması diğer kolesterol düşürücü bileşik sınıflarından (örn., statinler, safra asidi sekestranları [reçineler], fibrik asit türevleri ve bitki stanolleri) farklıdır. ince barsağın fırça kenarına lokalize olur ve kolesterol emilimini inhibe eder; böylece barsaktaki kolesterolün karaciğere taşınmasını azaltır. Statinler ise karaciğerdeki kolesterol sentezini azaltır. Bu iki ayrı mekanizma birlikte birbirini tamamlayarak kolesterolün düşürülmesini sağlar. Moleküler etki mekanizması tam olarak anlaşılamamıştır. 18 hiperkolesterolemik hasta ile gerçekleştirilen, 2 haftalık klinik bir çalışmada INEGY, barsaktan kolesterol emilimini plaseboya göre %54 oranında inhibe etmiştir. in kolesterol emilimini inhibe etmedeki seçiciliğini belirlemek amacıyla bir dizi klinik öncesi çalışma yapılmıştır. trigliseridler, yağ asitleri, safra asitleri, progesteron, etinil estradiol veya yağda çözünen A ve D vitaminlerinin emilimini etkilemeden [ 14 C]-kolesterolün emilimini inhibe etmiştir. Oral uygulamadan sonra simvastatin (inaktif bir laktondur) karaciğerde aktif β-hidroksiasit formuna hidrolizlenir; bu form HMG-KoA redüktazın (3 hidroksi-3 metilglutaril KoA redüktaz) inhibisyonunda güçlü bir aktiviteye sahiptir. Bu enzim kolesterol biyosentezinde hızı sınırlayan ve erken bir basamak olan HMG-KoA nın mevalonata dönüşümünü katalizler. in hem normal hem de yükselmiş LDL-K konsantrasyonlarını azalttığı gösterilmiştir. LDL çok düşük dansiteli lipoproteinden (VLDL) şekillenir ve ağırlıklı olarak yüksek afiniteli LDL reseptörü aracılığıyla katabolize olur. in LDL düşürücü etki mekanizması hem VLDL-kolesterol (VLDL-K) konsantrasyonunun azaltılmasını hem de LDL reseptörünün indüksiyonunu içerebilir ve bu, LDL- K üretiminde azalmaya ve katabolizmasında artışa yol açar. Apolipoprotein B de simvastatin tedavisi sırasında büyük ölçüde düşer. Ayrıca simvastatin HDL-K ü orta düzeyde yükseltir ve plazma TG yi düşürür. Bu değişikliklerin sonucunda total-k/hdl-k oranı ve LDL-K/HDL-K oranı azalır. MSP Singapore Company, LLC nin tescilli markasıdır Farmakokinetik özellikleri 1 / 9

2 Emilim: Oral uygulamadan sonra ezetimib hızla emilir ve farmakolojik olarak aktif fenolik bir glukuronide (ezetimib glukuronidi) büyük oranda konjuge edilir. Ortalama doruk plazma konsantrasyonlarına (Cmax) ezetimib glukuronidi ile 1-2 saat içinde ve ezetimib ile 4-12 saat içinde ulaşılır., enjeksiyona uygun sulu ortamda neredeyse hiç çözünmediğinden bu bileşiğin mutlak biyoyararlanımı tam olarak belirlenemez. 10 mg tabletin gıdalarla eş zamanlı alınması (yüksek oranda yağ içeren veya yağ içermeyen öğünler) ezetimibin oral biyoyararlanımını etkilemez. Oral yolla uygulanan bir simvastatin dozundan sonra, sistemik dolaşımdaki β-hidroksiasit miktarının dozun %5 den daha azı olduğu saptanmıştır; bu, büyük orandaki hepatik ilk geçiş metabolizması ile uyumludur. in insan plazmasında bulunan başlıca metabolitleri β- hidroksiasit ve diğer dört aktif metabolittir. test öğününden hemen önce uygulandığında hem aktif, hem de total inhibitörlerin plazma profilleri açlık durumuna kıyasla etkilenmemiştir. Dağılım: ve ezetimib glukuronidi insan plazma proteinlerine sırasıyla %99.7 ve %88-%92 oranında bağlanır. Hem simvastatin hem de β-hidroksiasit insan plazma proteinlerine bağlanır (%95). in tekli ve çoklu dozlarının farmakokinetiği çoklu dozdan sonra ilacın birikim yapmadığını göstermiştir. Yukarıdaki farmakokinetik çalışmaların tümünde inhibitörlerin maksimum plazma konsantrasyonuna dozun verilmesinden saat sonra ulaşılmıştır. Metabolizma: esas olarak ince barsak ve karaciğerde glukuronid konjugasyonu (faz II reaksiyon) aracılığıyla metabolize olur ve daha sonra safra ile atılır. İncelenen tüm türlerde minimal oksidatif metabolizma (faz I reaksiyon) gözlenmiştir. ve ezetimib glukuronidi plazmada saptanan başlıca ilaç-türevi bileşiklerdir ve plazmada total ilacın sırasıyla yaklaşık %10-20 ve %80-90 ını oluştururlar. Hem ezetimib, hem de ezetimib glukuronidi anlamlı derecede enterohepatik döngüye girerler ve plazmadan yavaş elimine edilirler. ve ezetimib glukuronidinin yarılanma ömrü yaklaşık 22 saattir. HMG-KoA redüktazın güçlü bir inhibitörü olan β-hidroksiaside in vivo koşullarda hızla hidrolizlenen inaktif bir laktondur. Hidroliz esas olarak karaciğerde gerçekleşir; insan plazmasında hidroliz hızı çok düşüktür. İnsanlarda simvastatinin emilimi iyidir ve büyük oranda hepatik ilk geçiş metabolizmasına uğrar. Karaciğerdeki metabolizma hepatik kan akımına bağımlıdır. Karaciğer, simvastatinin birincil etki bölgesidir, daha sonra ilaç eşdeğerleri safrayla atılır. Buna bağlı olarak sistemik dolaşıma geçen aktif ilaç miktarı azdır. β-hidroksiasit metabolitinin intravenöz enjeksiyonundan sonra yarılanma ömrü ortalama 1.9 saattir. Atılım: 14 C-ezetimibin (20 mg) deneklere oral yolla uygulanmasından sonra total ezetimib plazmadaki toplam işaretli ilacın yaklaşık %93 ünü oluşturmuştur. 10 günlük analiz döneminde, uygulanan işaretli ilacın yaklaşık %78 ve %11 i sırasıyla feçes ve idrarda saptanmıştır. 48 saat sonra plazmada saptanabilir düzeyde işaretli ilaç bulunamamıştır. 2 / 9

3 İşaretli simvastatinin oral dozunun insanlara uygulanmasından sonra, radyoaktivitenin %13 ü idrarla ve %60 ı feçes ile 96 saat içinde atılmıştır. Feçeste saptanan miktar absorbe edilmemiş ilaç olarak safrayla atılan ilaç eşdeğerlerini temsil eder. β-hidroksiasit metabolitinin intravenöz enjeksiyonundan sonra IV dozun sadece ortalama %0.3 ü idrarda inhibitörler olarak atılmıştır. ENDİKASYONLARI Primer Hiperkolesterolemi INEGY primer (heterozigot ailesel ve ailesel olmayan) hiperkolesterolemi veya mikst hiperlipidemili hastalarda yükselmiş total kolesterol (total-k), düşük dansiteli lipoprotein kolesterol (LDL-K), apolipoprotein B (Apo B), trigliseridler (TG) ve yüksek dansiteli olmayan lipoprotein kolesterolün (HDL-dışı-K) düşürülmesi ve yüksek dansiteli lipoprotein kolesterolün (HDL-K) yükseltilmesi için diyeti destekleyen tedavi olarak endikedir. Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemi (HoFH) INEGY, HoFH li hastalarda yükselmiş total-k ve LDL-K ün düşürülmesi için endikedir. Hastalar ek destekleyici tedaviler de alabilir (örn., LDL aferezi). KONTRENDİKASYONLARI INEGY aşağıdaki durumlarda kullanılmamalıdır; İlacın içerdiği maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılık, Aktif karaciğer hastalığı veya serum transaminazlarında açıklanamayan sürekli artışlar, Gebelik ve emzirme (Bkz.GEBELİKTE ve EMZİREN KADINLARDA KULLANIM). UYARILAR/ÖNLEMLER Miyopati/Rabdomiyoliz Diğer HMG-KoA redüktaz inhibitörleri gibi simvastatin de zaman zaman, kas ağrısı, kasta duyarlılık veya güçsüzlük ile birlikte normalin üst sınırının (NÜS) 10 katına yükselmiş kreatin kinaz (CK) düzeyleri ile kendini gösteren miyopatiye neden olabilir. Miyopati bazen miyoglobinüriye yol açan sekonder akut böbrek yetmezliği ile birlikte veya birlikte olmayan şekilde rabdomiyoliz formunu alabilir ve nadiren ölüm görülebilir. Miyopati riski plazmada yüksek düzeylerde HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesi ile artar. INEGY simvastatin içerdiğinden, miyopati/rabdomiyoliz riski INEGY nin aşağıdaki ilaçlar ile birlikte kullanımı sırasında artar: CYP3A4 ün güçlü inhibitörleri, örn., itrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri veya nefazodon (özellikle daha yüksek INEGY dozları ile birlikte) (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Diğer ilaçlar: Gemfibrozil ve diğer fibratlar veya 1 g/gün niasin (özellikle daha yüksek INEGY dozları ile birlikte) (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Özellikle daha yüksek INEGY dozları ile birlikte siklosporin veya danazol (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Daha yüksek INEGY dozları ile birlikte amiodaron veya verapamil (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Devam eden bir klinik çalışmada simvastatin 80 mg ve amiodaron alan hastaların %6 sında miyopati bildirilmiştir. Diltiazem: Diltiazem ile tedavi edilen ve eş zamanlı olarak INEGY 10/80 mg ile tedavi edilen hastalar biraz daha yüksek miyopati riskine sahiptir. Klinik çalışmalarda diltiazem ile birlikte simvastatin 40 mg alan hastalarda miyopati riski diltiazem olmaksızın simvastatin 40 mg alan hastalardaki ile benzer olmuştur (Bkz.İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). 3 / 9

4 için miyopati/rabdomiyoliz riski doza bağlıdır. Hastaların dikkatle izlendikleri ve etkileşen bazı ilaçların dışarıda bırakıldığı klinik çalışmalardaki insidans (yaklaşık olarak) 20 mg da %0.03, 40 mg da %0.08 ve 80 mg da %0.4 bulunmuştur. Sonuç olarak: 1. INEGY nin güçlü CYP3A4 inhibitörleri (örn., itrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin, telitromisin, HIV proteaz inhibitörleri veya nefazodon) ile eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır. İtrakonazol, ketokonazol, eritromisin, klaritromisin veya telitromisin ile tedavi zorunlu ise, INEGY tedavisine bu tedavi süresince ara verilmelidir. Kombine tedavinin yararları artmış riskten daha fazla olmadıkça, terapötik dozlarda CYP3A4 üzerinde güçlü inhibitör etkisi olduğu belirtilen diğer ilaçlar ile eş zamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. 2. gemfibrozil veya diğer fibratlar ile birlikte uygulandığında miyopati riski artar; fibratlar ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır. O nedenle INEGY ve fibratların eş zamanlı kullanımından kaçınılmalıdır (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). 3. Eş zamanlı olarak siklosporin, danazol veya 1 g/gün niasin alan hastalarda INEGY dozu günde 10/10 mg ı aşmamalıdır. Siklosporin, danazol veya niasin alan hastalarda INEGY kullanımının yararları bu ilaç kombinasyonlarının yararları ile dikkatle tartılmalı ve siklosporin kullananlarda INEGY ye başlanırken dikkatli olunmalıdır (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). 4. Eş zamanlı olarak amiodaron veya verapamil alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg ı aşmamalıdır. Klinik yararın artmış miyopati riskinden daha fazla olma olasılığı bulunmadıkça, günde 10/20 mg dan daha yüksek INEGY dozları ile amiodaron veya verapamilin birlikte kullanımından kaçınılmalıdır. 5. INEGY ile tedaviye başlayan veya INEGY dozunun arttırıldığı tüm hastalara miyopati riski hakkında açıklama yapılmalı ve açıklanamayan kas ağrısı, duyarlılığı veya güçsüzlüğünü derhal bildirmeleri öğütlenmelidir. Miyopati tanısı ya da şüphesi durumunda INEGY tedavisi derhal kesilmelidir. Bu semptomların varlığı ve/veya üst normal sınırın >10 katı CK düzeyi miyopatiye işaret eder. Çoğu durumda hastalarda simvastatin tedavisi derhal kesildiğinde kas semptomları ve CK artışları ortadan kalkmıştır. INEGY tedavisine başlayan veya INEGY dozunun arttırıldığı hastalarda periyodik CK ölçümleri düşünülebilir ancak bu tip bir izlemin miyopatiyi önleyeceği garanti değildir. 6. tedavisi sırasında rabdomiyoliz gelişen hastaların pek çoğunda genellikle uzun süren diabetes mellitusun bir sonucu olarak böbrek yetmezliği dahil olmak üzere komplikasyonlu tıbbi öyküler mevcuttu. INEGY alan bu tip hastaların daha yakından izlenmeleri gerekir. INEGY tedavisi elektif majör cerrahiden birkaç gün önce veya herhangi bir majör medikal veya cerrahi durum ortaya çıktığında geçici olarak durdurulmalıdır. Karaciğer Enzimleri ile birlikte simvastatin alan hastalardaki kontrollü, eş zamanlı uygulama çalışmalarında ardışık transaminaz yükselmeleri ( 3 X NÜS) gözlenmiştir (Bkz.YAN ETKİLER/ADVERS ETKİLER). Karaciğer fonksiyon testlerinin INEGY tedavisi başlamadan önce ve daha sonra klinik açıdan endike olduğunda yapılması gerekir. 10/80 mg dozuna titre edilen hastalarda titrasyondan önce, 10/80 mg dozuna titrasyondan 3 ay sonra ve daha sonra tedavinin ilk yılında periyodik olarak (yılda iki kez) ek testler yapılmalıdır. Serum transaminaz düzeyleri yükselen hastalara özellikle dikkat edilmeli ve bu hastalarda ölçümler derhal tekrarlanarak daha sık yapılmalıdır. Transaminaz düzeyleri progresyon bulguları ortaya koyarsa, özellikle de 3 X NÜS ye yükselir ve bu durum devam eder ise ilaç kesilmelidir. INEGY önemli miktarda alkol tüketen ve/veya öyküsünde karaciğer hastalığı bulunan hastalarda dikkatle kullanılmalıdır. Aktif karaciğer hastalıkları veya transaminazlarda açıklanamayan sürekli yükselmeler INEGY kullanımı için kontrendikasyon oluşturmaktadır. 4 / 9

5 Karaciğer Yetmezliği Orta veya şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda uzun süreli ezetimib kullanımının bilinmeyen etkileri nedeniyle bu hastalarda INEGY önerilmemektedir. Fibratlar Fibratlar ile birlikte uygulanan ezetimibin güvenilirlik ve etkinliği kanıtlanmamıştır. O nedenle INEGY ve fibratların eş zamanlı kullanımı önerilmemektedir (Bkz. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). Gebelikte Kullanım Gebelik Kategorisi X dir. Ateroskleroz kronik bir süreçtir ve gebelik sırasında lipid düşürücü ilaçların kesilmesi primer hiperkolesterolemi ile ilişkili uzun süreli risk üzerinde çok az etkiye sahiptir. INEGY INEGY gebelik döneminde kontrendikedir. Gebe kadınlarda simvastatinin güvenilirliği kesin olarak bilinmemektedir. Gebe kadınlarda simvastatin ile kontrollü klinik çalışmalar yapılmamıştır. İntrauterin dönemde HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ile karşılaşmadan sonra nadiren konjenital anomali bildirimleri alınmıştır. Ancak ilk trimestrde simvastatin veya aynı sınıftan başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü alan ve prospektif olarak izlenen yaklaşık 200 gebeliğin analizinde konjenital anomalilerin insidansı genel popülasyonda gözlenen ile benzer olmuştur. Bu sayıda gebelik konjenital anormalilerde arkaplan insidansına göre 2.5 kat veya daha fazla artışı dışlamak için istatistiksel olarak yeterlidir. veya aynı sınıftan başka bir HMG-KoA redüktaz inhibitörü alan hastaların çocuklarında konjenital anomali insidansının genel popülasyonda gözlenenden farklı olduğuna ilişkin hiçbir bulgu olmamasına karşın, annenin simvastatin ile tedavisi kolesterol biyosentezinin bir öncü molekülü olan mevalonatın fötal düzeylerini azaltabilir. Bu nedenle, INEGY gebe, gebe kalmaya çalışan veya gebe olduğundan kuşkulanılan kadınlarda kullanılmamalıdır. INEGY tedavisine gebelik süresince veya kadının gebe olmadığı kesinleşinceye kadar ara verilmelidir (Bkz. KONTRENDİKASYONLAR). in gebelik döneminde uygulanmasına ilişkin hiçbir klinik veri yoktur. Gebe sıçanlardaki embriyo-fötal gelişim çalışmalarında ezetimib simvastatin ile birlikte verildiğinde teratojenik etkiler gözlenmemiştir. Gebe tavşanlarda düşük iskelet malformasyonları insidansı gözlenmiştir. Emziren Annelerde Kullanım Sıçanlardaki çalışmalar ezetimibin anne sütüne geçtiğini göstermiştir. INEGY nin aktif bileşenlerinin insanlarda anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir; o nedenle emziren kadınlar INEGY kullanmamalıdır. Araç ve Makine Kullanımına Etkisi INEGY nin araç ve makine kullanma becerisi üzerine etkilerin incelendiği çalışmalar yapılmamıştır. Ancak araç ve makine kullanma becerisini etkilemesi beklenmemektedir. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER INEGY (veya ezetimib ve simvastatinin INEGY ye eşdeğer eş zamanlı uygulanması) klinik çalışmalardaki 3800 den fazla hastada güvenilirlik açısından incelenmiştir. INEGY genellikle iyi tolere edilmiştir. Aşağıdaki ilaca bağlı yaygın ( 1/100, <1/10) istenmeyen olaylar, benzer tasarımlı, üç plasebokontrollü çalışmada INEGY alan hastalarda (n=1236) bildirilmiştir: Gastrointestinal bozukluklar: Abdominal bölgede şişkinlik. 5 / 9

6 Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları: Miyalji. Sinir sistemi bozuklukları: Baş ağrısı. Klinik çalışmalarda ezetimib ile yaygın biçimde bildirilen diğer istenmeyen olaylar: Gastrointestinal bozukluklar: Abdominal ağrı, diyare. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesindeki durumlar: Yorgunluk. Pazarlama sonrası kullanımda aşağıdaki istenmeyen olaylar bildirilmiştir: Deri ve subkutan doku bozuklukları: Döküntü (nadir [ 1/10,000, <1/1000]) ve anjiyoödemi (çok nadir [<1/10,000]) içeren aşırı duyarlılık reaksiyonları. Gastrointestinal bozukluklar: Bulantı (nadir); pankreatit (çok nadir). Klinik çalışmalarda ve/veya pazarlama sonrası kullanımda simvastatin ile nadiren bildirilen diğer istenmeyen olaylar: Kan ve lenf sistemi bozuklukları: Anemi. Gastrointestinal bozukluklar: Abdominal ağrı, konstipasyon, diyare, dispepsi, bulantı, kusma, pankreatit. Genel bozukluklar ve uygulama bölgesindeki durumlar: Asteni. Hepatik bozukluklar: Hepatit/sarılık. Kas-iskelet, bağ dokusu ve kemik bozuklukları: Kas krampları, miyopati, rabdomiyoliz. (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER). Sinir sistemi bozuklukları: Baş dönmesi, parestezi, periferik nöropati. Deri ve subkutan doku bozuklukları: Alopesi, pruritus, döküntü. Aşağıdaki bulgulardan bazılarını içeren belirgin bir aşırı duyarlılık sendromu nadiren bildirilmiştir:anjiyoödem, lupus benzeri sendrom, romatizmal polimiyalji, dermatomiyozit, vaskülit, trombositopeni, eozinofili, sedimentasyon artışı, artrit ve artralji, ürtiker, ışığa duyarlılık, ateş, sıcak basması, dispne ve kırıklık. Laboratuvar Değerleri Kontrollü klinik eş zamanlı uygulama çalışmalarında serum transaminazlarında klinik açıdan önemli yükselmelerin (ALT ve/veya AST 3 X NÜS, ardışık olarak) insidansı INEGY ile tedavi edilen hastalarda %1.7 olmuştur. Bu yükselmeler genellikle asemptomatik olup, kolestaz ile ilişkili değildir. Tedavinin kesilmesinden veya tedaviye devam edilmesinden sonra başlangıçtaki düzeylere dönmüştür (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER). INEGY ile tedavi edilen hastaların %0.2 sinde CK da klinik açıdan önemli yükselmeler ( 10 X NÜS) gözlenmiştir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ ve DİĞER ETKİLEŞMELER INEGY simvastatin ile birlikte uygulandığında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik etkileşme gözlenmemiştir. INEGY eş zamanlı uygulanan ezetimib ve simvastatine biyoeşdeğerdir. CYP3A4 ile Etkileşmeler: Klinik öncesi çalışmalarda ezetimibin sitokrom P450 ilaç metabolize eden enzimleri indüklediği gösterilmemiştir. ile sitokrom P450 1A2, 2D6, 2C8, 2C9 ve 3A4 veya N-asetiltransferaz ile metabolize edildiği bilinen ilaçlar arasında klinik açıdan anlamlı farmakokinetik etkileşmeler gözlenmemiştir. CYP3A4 ile metabolize edilir; ancak CYP3A4 inhibitör aktivitesi yoktur; dolayısıyla CYP3A4 ile metabolize edilen diğer ilaçların plazma konsantrasyonlarını etkilemesi beklenmemektedir. CYP3A4 ün güçlü inhibitörleri (aşağıda) INEGY nin simvastatin bileşeninin eliminasyonunu azaltarak miyopati riskini arttırır: 6 / 9

7 Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz. İtrakonazol Ketokonazol Eritromisin Klaritromisin Telitromisin HIV proteaz inhibitörleri Nefazodon Tek başına verildiklerinde miyopatiye yol açabilecek lipid düşürücü ilaçlar ile etkileşmeler Miyopati riski CYP3A4 ün güçlü inhibitörleri olmayan ancak tek başına verildiklerinde miyopatiye yol açabilen aşağıdaki lipid düşürücü ilaçlar ile de artar. Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz. Gemfibrozil Diğer fibratlar Niasin (nikotinik asit) ( 1 g/gün) Diğer ilaç etkileşmeleri: Siklosporin veya danazol: Siklosporin veya danazol özellikle daha yüksek INEGY dozları ile birlikte uygulandığında miyopati/rabdomiyoliz riski artar (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz). Amiodaron veya Verapamil: Amiodaron veya verapamil daha yüksek INEGY dozları ile birlikte uygulandığında miyopati/rabdomiyoliz riski artar (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz). Kolestiramin: Eş zamanlı kolestiramin uygulaması total ezetimibin (ezetimib + ezetimib glukuronidi) ortalama AUC sini yaklaşık %55 oranında azaltmıştır. INEGY nin kolestiramine eklenmesine bağlı ek LDL-K azaltımı bu etkileşme ile azalabilir. Diltiazem: Diltiazem ile tedavi edilen ve eş zamanlı olarak INEGY 10/80 mg ile tedavi edilen hastalar biraz daha yüksek miyopati riskine sahiptir (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz). Fibratlar: Eş zamanlı fenofibrat veya gemfibrozil uygulaması total ezetimib konsantrasyonlarını sırasıyla yaklaşık 1.5 ve 1.7 kat arttırmıştır; ancak bu artışlar klinik açıdan anlamlı olarak kabul edilmemiştir. Fibratlar ile birlikte uygulanan INEGY nin güvenilirlik ve etkinliği bilinmemektedir. Fibratlar kolesterolün safraya atılmasını artırarak kolelitiyazise neden olabilirler. Bu klinik öncesi bulgunun insanlar açısından anlamı bilinmese de, hastalarda kullanım inceleninceye kadar INEGY nin fibratlar ile birlikte uygulanması önerilmez. Diğer etkileşmeler: Greyfurt suyu CYP3A4 ü inhibe eden bir veya daha fazla bileşen içermektedir ve CYP3A4 ile metabolize edilen ilaçların plazma düzeylerini arttırabilir. Tipik olarak tüketilen miktarın (günde 250 ml lik bir bardak) etkisi minimaldir (konsantrasyon-zaman eğrisi altında kalan alan ile ölçülen aktif plazma HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinde %13 artış) ve klinik açıdan önemli değildir. Ancak çok büyük miktarlar (günde 1 litreden fazla) simvastatin tedavisi sırasında HMG-KoA redüktaz inhibitör aktivitesinin plazma düzeylerini anlamlı olarak arttırır ve INEGY alırken tüketilmemelidir (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz). Kumarin türevleri: Biri normal gönüllülerde ve diğeri hiperkolesterolemik hastalarda yapılan iki klinik çalışmada simvastatin mg/gün kumarin antikoagülanların etkisini hafif düzeyde arttırmıştır: 7 / 9

8 Uluslararası Normalize Oran (UNO) ile bildirilen protrombin zamanı gönüllü ve hasta çalışmalarında başlangıca göre sırasıyla 1.7 den 1.8 e ve 2.6 dan 3.4 e yükselmiştir. Kumarin antikoagülanlar alan hastalarda, protrombin zamanında anlamlı değişiklik olmadığından emin olmak için protrombin zamanı INEGY ye başlanmadan önce ve tedavinin erken döneminde yeterli sıklıkta ölçülmelidir. Stabil protrombin zamanı belgelendikten sonra, protrombin zamanları kumarin antikoagülanlar alan hastalar için genel olarak önerilen aralıklarla izlenebilir. INEGY dozu değiştirilir veya kesilir ise, aynı prosedür tekrarlanmalıdır. tedavisi antikoagülan alan hastalarda protrombin zamanında değişiklikler veya kanama ile ilişkilendirilmemiştir. Antasitler: Eş zamanlı antasit uygulaması ezetimibin emilim hızını azaltmıştır ancak ezetimibin biyoyararlanımını etkilememiştir. Emilim hızındaki bu azalma klinik açıdan anlamlı olmamıştır. Siklosporin: Böbrek transplantasyonu yapılan, kreatinin klerensi >50 ml/dak olan ve stabil siklosporin dozu alan sekiz hastadaki bir çalışmada, ezetimibin tekli 10 mg dozu total ezetimibin ortalama AUC sinda başka bir çalışmadaki sağlıklı kontrol popülasyonuna (n=17) göre 3.4 kat (aralık: kat) artışa yol açmıştır. Farklı bir çalışmada, siklosporin dahil çok sayıda ilaç alan, şiddetli böbrek yetmezliği olan ve böbrek transplantasyonu yapılmış bir hastanın (kreatinin klerensi 13.2 ml/dak/1.73 m 2 ) total ezetimib yararlanımında eş zamanlı kontrollere göre 12 kat artış gösterilmiştir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Hasta INEGY almadan önce standart kolesterol düşürücü diyete başlatılmalı ve INEGY ile tedavi sırasında bu diyete devam etmelidir. Dozaj başlangıçtaki LDL-K düzeyine, önerilen tedavi hedefine ve hastanın yanıtına göre bireyselleştirilmelidir. INEGY gıdalarla birlikte veya ayrı olarak günde tek doz alınmalıdır. Doz aralığı günde 10/10 mg-10/80 mg arasındadır. Önerilen klasik başlangıç dozu günde 10/20 mg dır. LDL-K de daha az agresif azaltıma gereksinimi olan hastalarda tedaviye günde 10/10 mg ile başlanması düşünülebilir. LDL-K de daha fazla azaltıma gereksinimi olan hastalarda (%55 den daha fazla) tedaviye günde 10/40 mg ile başlanabilir. INEGY ye başlanmasından veya titrasyonundan sonra, lipid düzeyleri 2 veya daha fazla hafta sonra incelenerek gerekirse doz ayarlaması yapılabilir. Homozigot Ailesel Hiperkolesterolemili Hastalardaki Doz Homozigot ailesel hiperkolesterolemili hastalarda önerilen doz akşamları 10/40 mg/gün veya 10/80 mg/gün INEGY dir. Bu hastalarda INEGY diğer lipid düşürücü tedavilere (örn., LDL aferezi) ek olarak ya da bu tip tedaviler uygulanmıyorsa kullanılmalıdır. Yaşlılarda Kullanım Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Pediyatrik Hastalarda Kullanım INEGY ile tedavi önerilmemektedir. Karaciğer Yetmezliğinde Kullanım Hafif karaciğer yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir (Child-Pugh skoru 5 veya 6). Orta (Child-Pugh skoru 7-9) veya şiddetli (Child-Pugh skoru >9) karaciğer yetmezliği olan hastalarda INEGY tedavisi önerilmemektedir (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER). Böbrek Yetmezliğinde Kullanım Orta derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda doz ayarlaması gerekmemektedir. Şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda (kreatinin klerensi 30 ml/dak) gerekli ise, günde 10/10 mg ın üzerindeki dozlar dikkatle uygulanmalıdır. Diğer ilaçlar ile birlikte uygulama INEGY bir safra asidi sekestranının uygulanmasından ya 2 saat önce ya da 4 saat sonra uygulanmalıdır. 8 / 9

9 INEGY ile birlikte siklosporin, danazol veya 1 g/gün niasin alan hastalarda INEGY dozu günde 10/10 mg ı aşmamalıdır (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz ve İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). INEGY ile birlikte amiodaron veya verapamil alan hastalarda INEGY dozu günde 10/20 mg ı aşmamalıdır (Bkz. UYARILAR/ÖNLEMLER, Miyopati/Rabdomiyoliz ve İLAÇ ETKİLEŞMELERİ). DOZ AŞIMI ve TEDAVİSİ INEGY INEGY ile doz aşımı oluştuğunda uygulanabilecek spesifik bir tedavi yoktur. Doz aşımı durumunda semptomatik ve destekleyici önlemler alınmalıdır. Farelerdeki ve sıçanlardaki akut oral toksisite çalışmalarında ezetimib (1000 mg/kg) ve simvastatinin (1000 mg/kg) eş zamanlı uygulanması iyi tolere edilmiştir. Bu hayvanlarda klinik toksisite bulguları gözlenmemiştir. Her iki tür için oral LD 50 ezetimib 1000 mg/kg/simvastatin 1000 mg/kg olarak hesaplanmıştır. Klinik çalışmalarda günde 50 mg ezetimibin 14 güne kadar sürelerle 15 sağlıklı kişiye uygulanması veya günde 40 mg ezetimibin primer hiperkolesterolemili 18 hastaya 56 güne varan sürelerle uygulanması genel olarak iyi tolere edilmiştir. Birkaç doz aşımı olgusu bildirilmiştir; ancak bunların çoğu istenmeyen olaylar ile ilişkili değildir. Bildirilen istenmeyen olaylar ciddi değildir. Birkaç doz aşımı olgusu bildirilmiştir; alınan maksimum doz 3.6 g olmuştur. Tüm hastalar sekelsiz iyileşmiştir. SAKLAMA KOŞULLARI 30 C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. TİCARİ SUNUM ŞEKLİ VE AMBALAJ İÇERİĞİ 28 tabletlik blister ambalajlarda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ INEGY 10/20 mg Tablet INEGY 10/40 mg Tablet Reçete ile satılır. Ruhsat Tarihi: Ruhsat No.: 119/72 Ruhsat Sahibi: Merck Sharp Dohme İlaçları Ltd. Şti. Levent - İstanbul Üretim Yeri: MSD Technology Singapore Pte. Ltd. 21 Tuas South Avenue Singapore 9 / 9