LENFOSİTOZ VE KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ (KLL) AYIRICI TANISI

Transkript

1 İzmir Eğitim ve Araştırma Hastanesi Tıp Dergisi,2013;17(Ek2): BOZYAKA HEMATOLOJİ SEMPOZYUMU LENFOSİTOZ VE KRONİK LENFOSİTİK LÖSEMİ (KLL) AYIRICI TANISI Uz Dr Füsun Özdemirkıran İzmir Katip Çelebi Üniversitesi,Atatürk EAH,Hematoloji Kliniği Lenfositler primer olarak kemik iliği ve timustan kaynaklanır. Sekonder organlar dalak, lenf nodları, tonsiller, ve gastrointestinal sistemdeki Peyer plaklarıdır. Mutlak lenfosit sayısının erişkinlerde 4 000/uL üzerinde olması lenfositoz olarak tanımlanır. Eğer lökosit sayısı bu nedenle /uL üzerinde ise lenfositik lökositoz olarak tanımlanır. Çocuklarda 5-6 yaşına kadar lenfosit sayısı yüksek seyreder ve formülde lenfosit hakimiyeti vardır. Kanda bulunan lenfositler T, B ve natural killer (NK) hücrelerinden oluşur. T hücreleri - %60-80 (CD3 + ) Helper / Inducer T hücreleri - %60-70 (CD4 +) Suppressor / Sitotoksik T hücreleri - %30-40 (CD 8 + ) B hücreleri - %10-20 (CD 20 + hücreler) NK hücreleri - %5-10 (CD 56 + hücreler) Otomatik kan sayım cihazında lenfositoz saptandığında, öncelikle periferik yayma ile doğrulanmalıdır. (Eritroblastlar otomatik kan sayım cihazında lenfosit olarak okunabilir). Lenfositoz olası nedenleri açısından ayrıntılı öykü alınmalı ve fizik muayene yapılmalı, bu doğrultuda tanıya yönelik ileri tetkikler planlanmalıdır. REAKTİF LENFOSİTOZ İnfeksiyon veya inflamatuar bir etken, toksin, sitokin uyarısı sonucu gelişen ve klonal olmayan mutlak lenfosit sayısındaki artışı tanımlar. Lenfositler çoğunlukla büyük, düzensiz şekilli, sitoplazmaları bazofiliktir. Vakuollerinde azürofilik granüller mevcut olabilir. Reaktif lenfositoz sebepleri; a) Mononükleozis sendromu :Akut ateşli hastalık, beyaz küre sayısının % 50 den fazlasının lenfosit ve % 10 dan fazlasının da atipik lenfosit olduğu bir klinik sendromdur. Epstein-Barr virus en önemli ajan olup reaktif atipik lenfositoz mevcuttur. EBV dışında, CMV, Toxoplasmozis, HIV, H. Simplex tip II, Rubella, Adenovirus, Hepatitler de mononükleozis sendromu sebepleri arasında yer almaktadır. En sık görülen EBV infeksiyonunda atipik lenfositler hastalığın 2., 3. haftasında pik yaparak 2 aya kadar devam edebilir. EBV farenks epitel hücreleri ve B lenfositlerindeki reseptörlere bağlanarak infekte eder. Sonuçta LAP, farenks lenf nodlarında hiperplazi, splenomegali gelişir. EBV B lenfositleri infekte eder ancak kanda CD 8 (+) T lenfositler artar. Hücresel ve humoral yanıt birlikte görülür. İnkubasyon süresi 4-6 hafta arasında değişir. Ateş (çoğunlukla inatçı) boğaz ağrısı,halsizlik gibi nonspesifik belirtiler prodromal dönemi oluşturur ve 2-3 gün sürer. Jeneralize lenfadenopati, hepatosplenomegali ve membranöz tonsillit palatal peteşiler (%25 hastada yumuşak ve sert damak birleşme yerinde görülür), periorbital ödem hastaların yarısında saptanabilir. Döküntü yaygın makulopapüler tarzda hastaların yalnızca %10-15'inde saptanabilir. Klinik bulgular varlığında /mm3 arası çoğunluğunu atipik lenfositlerin oluşturduğu lenfositik lökositoz varlığı Serolojik doğrulama mononükleozis triadını oluşturur. Hastalık çoğunlukla günde kendini sınırlar. Erken dönemde lenfosit sayısı normal veya düşüktür haftada lökositoz ile birlikte,% 50 den fazla lenfosit, %10 dan fazlası atipik lenfosit,transaminazlarda artış, hiperbilirubinemi görülebilir. Paul Bunnel Testi: Serumdaki heterofil antikorları saptamak için kullanılır. 1. haftadan itibaren saptanır, 2-3 hafta içinde pik ve aylarca pozitif kalır 1/64 < titre anlamlıdır. EBV Viral kapsid antijenine karşı 9

2 gelişen ab, Anti-VCA IGM erken pozitifleşir spesifik ve sensitifitesi yüksektir. Anti VCA IGG ömür boyu pozi tif kalır. CMV ilişkili mononükleozis sendromunda antijenemi veya PCR ile CMV-DNA gösterilmesi tanıda yardım cıdır. b) Bordetella pertussis enfeksiyonu : Akut bakteriyel infeksiyonlar nadiren lenfositoza sebep olur. Lenfositozun sebebi pertussis toksininin G proteinini bloke ederek lenfositlerin kandan lenf nodlarına geçişini engellemesidir. c) Allerjik ilaç reaksiyonları d) Hipertiroidizm e) Splenektomi f) Serum hastalığı PRİMER LENFOSİTOZ Lenfositik malignansiler (Akut lenfositik lösemi(all), kronik lenfositik lösemi (KLL), prolenfositik lösemi (PLL), tüylü hücreli lösemi (HCL), erişkin T hücreli lösemi, büyük granüler lenfositik lösemi vb lenfoproliferatif hastalıklar ) Anlamı belirlenemeyen monoklonal B hücre lenfositoz İnatçı poliklonal B hücre lenfositozu Anlamı belirlenemeyen monoklonal B hücreli lenfositoz (MBL) Akım sitometrisi ve moleküler tanı tekniklerinin geliştirilmesiyle birlikte başka klinik belirti ve semptom olmaksızın monoklonal B hücre artışına sahip hastalar tanımlanmıştır. Periferik kanda 5000/microL yi aşmayan lenfositoz ile birlikte, lenadenopati, sitopeni, organomegali görülebilir. Bazı hastalar da daha sonra neoplastik lenfoproliferatif bir hastalık gelişebilir. İnatçı poliklonal B hücre lenfositozu Genç-orta yaşta sigara içen kadınlarda periferik kanda görülen binükleer lenfositler ve serum Ig M düzeyinde ılımlı artışla karakterize bir sendromdur. Nadiren splenomegali ve lenfadenopati eşlik edebilir. Kronik lenfositik lösemi (KLL) KLL, B veya T lenfositlerinin nispeten olgun hücre döneminden köken alan, olgun görünümlü küçük lenfositlerin kan, kemik iliği, lenf bezi ve dalağı infiltre etmesi, lenfositlerin fonksiyon bozukluğu göstermesi ile karakterize kronik klonal bir lenfoproliferatif bir hastalıktır. Görülme sıklığı: 4.1/100000/yıl, Erkek/Kadın: 2/1,tanıda ortanca yaş: 72 (%70 > 65 yaş, %2 < 45 yaş, En sık erişkin görülen lösemi tipidir. Tüm lösemilerin %30 unu oluşturur. Çevresel faktörler; örneğin iyonize radyasyon, kimyasal ajanlar, virusler kronik lenfositik lösemi ile ilişkilendirilememektedir. Ancak genetik faktörlerin KLL oluşumunda etkili olabileceği görünmektedir. Literatürde ailesel kardeş KLL olguları sıklıkla bildirilmektedir. Tanı için periferik kanda klonal B lenfositoz : > 5000/µl flow sitometri ile CD19, CD20, CD23, CD5 pozitifliği Hastaların büyük bir kısmı, özellikle erken evrede asemptomatiktir. Çoğunlukla başka bir nedenle yapılan rutin kan tetkiklerinde lenfosit lökositoz ile ortaya çıkar. Yüzeyel simetrik lenf bezlerinde büyüme, ileri evrede splenomegali ve hepatomegali, sık enfeksiyon (hipogammoglobulinemi) ile ortaya çıkabilir. KLL de tedavi endikasyonları 1. Anemi 2. Trombositopeni 3. Hastalığa bağlı semptomların artması a. Altı ay icinde vucut ağırlığının %10 nun uzerinde kilo kaybı b. Aşırı halsizlik (ECOG performans durumu 2; calışamama veya gunluk aktivitesini gosterememe) c. Enfeksiyon olmadan en az 2 hafta sure ile devam eden 38 C ateş d. Enfeksiyon olmadan gece terlemesi 4. Masif veya ağrılı veya progresif splenomegali 5. Semptomatik lenfadenomegali 6. Progresif lokositoz (iki aylık surede %50 uzerinde artış) 7. Kortikosteroid tedavisine yanıtsız otoimmun anemi veya trombositopeni 8. Prolenfositik dönüşüm 9. Richter dönüşümü 10

3 KLL de tedavi 11

4 KLL lenfoproliferatif hastalıklardan biridir ve WHO sınıflamasına göre SLL ile aynı hastalık olarak kabul edilir. Hastalık sadece lenf nodunu tuttuğunda SLL; kemik iliği ve periferik kanda bulgu verdiğinde de KLL adını alır. Erken evre SLL ve KLL tedavilerinde bazı değişiklikler olsa da ileri evre hastalıkta tedavi aynıdır. KLL seyri değişken bir hastalıktır. Erken evredeki olguların önemli bir kısmında tedaviden bağımsız olarak uzun bir yaşam söz konusu olabilir. Tedavisiz izlem: Erken evredeki olgularda tedavi için hastalığın ilerleyici olduğunu gösteren belirli kriterlerin bulunması gerektiği vurgulanmaktadır. Semptomatik ve İlerlemiş SLL de Tedavi Seçenekleri: İleri evre SLL ve semptomatik KLL için standart bir tedavi seçimi yoktur. Bir çok tedavi seçeneği mevcuttur. Bunlar purin analogları (fludarabin), alkalizan ajanlar (klorombusil, bendamustin), monoklonal antikorlar (rituximab, alemtuzumab) veya bu ajanların kombinasyonlarını içerir. Nükleozid Analogları: A-Fludarabin: Bir pürin nükleozid analoğu olup, bir çok lenfoproliferatif hastalıkta etkili olduğu gösterilmiştir. Apopitoza yol açar, lösemik hücrelerde Ara-CTP birikimini artırır ve bu yüzden sitozin arabinozid, mitoksantron ve sisplatin ile sinerjik etki gösterir. Genellikle günlük 25mgr/m² 5 gün süreyle uygulanmaktadır. Fludarabin bazlı rejimler: Fludarabin+Rituximab (FR) Fludarabin+Siklofosfamid (FC) Fludarabin+Siklofosfmid+Rituximab (FCR) Sağkalım süreleri arasında tedavi rejimleri arasında fark olmadığı, tedaviye yanıt oranlarının FCR alan grupta daha yüksek ancak tedaviye bağlı toksisitenin FR ve FC tedavisi alan grupta daha az sıklıkla görüldüğü saptanmıştır. Bir çok hastada klorombusile nazaran fludarabin bazlı kemoterapi tercih edilmiştir. Çünkü alkalizan ajanlarla (klorombusil), purin analoglarının (fludarabin) karşılaştırıldığı birçok randomize prospektif çalışmada purin analogları ile yanıt oranları ve progresyonsuz yaşam süreleri daha iyi bulunmuş ancak sağkalımlarda fark gözlenmemiştir.69 Uzun süreli takipte fludarabine bağlı sınırlı bir myelotoksisite ve enfeksiyonlar görülebilir. Ayrıca fludarabin alan hastalarda otoimmun hemolitik anemi riski artmıştır. Nötropeni ve infüzyon ilişkili toksisite eş zamanlı tedavi alan grupta daha sık görülmüştür. B-Cladribine: Fludarabinden sonra en fazla uygulanmış pürin analoğu olmakla beraber elde edilen deneyimin fludarabin ile elde edilene göre daha azdır. Nükleozid Analoglarının İstenmeyen Yan Etkileri: Tedavi sonrası nötropeni ve trombositopeni sık görülür. Miyelosüpresyon etkisi 3 hafta kadar sürer. Daha önemli ve kümülatif etkisi ise CD4+ T-lenfosit sayısında azalmadır. İki yılı aşabilen bu etki nedeni ile firsatçı infeksiyonlarda artış görülmektedir. Otoimmün hemolitik anemi sık görülür. Kortikosteroidler: Tek veya alkilleyicilere ek olarak kombine tedavilerde kullanılmakla birlikte sağkalıma etkisine dair herhangi bir veri bulunmamaktadır. Sıklıkla immün sitopenilerin tedavisinde kullanılırlar. Alkilleyici Ajanlar: Sıkça tercih edilenler klorombusil ve siklofosfamiddir. Siklofosfamid daha ziyade klorombusili tolere edemeyenlerde kullanılmakta ve miyelotoksisitesinin daha az olduğu ileri sürülmektedir. Klorombusil değişik şekillerde uygulanmaktadır. Prednizolon ilave etmenin faydası gösterilememiştir. Klorambusil ile yanıt elde edilmekle birlikte, tam yanıt oranı oldukça düşüktür. Alkilleyici ajanlarla tedavinin en büyük komplikasyonları Hematolojik toksisitesi ve kemik iliği ile kök hücre üzerindeki muhtemel zararıdır. Kök hücre nakli olabilecek adaylarda göz önünde bulundurulması gerekir. Kombine Tedaviler: En sık kullanılan kombine kemoterapi protokolleri Siklofosfamid-Vinkristin-Prednisolon (COP) ve Siklofosfamid-Adriamycin- Vincristin Prednisolon (CHOP) rejimleridir Kombine kemoterapi rejimlerinin tek başına veya prednizolon ilaveli klorambusil ile karşılaştırıldığı toplam 2035 olguyu kapsayan 10 değişik çalışmanın metaanalizlerinde CHOP ile bazı serilerde daha fazla yanıt elde edildiğinin görülmesine karşılık kombinasyonların klorambusile göre 12

5 daha fazla bir sağkalım avantajı sağlamadıkları bildirilmiştir. Monoklonal antikorlar: A-Alemtuzumab (Campath-İH): Anti CD52 monoklonal antikorudur. Yanıtlar bulky hastalığı olan olgularda daha kötüdür. 17p del olan hastaların yanıt oranlarının da yüksek olduğu tespit edilmiş. Fludarabin sonrası alentuzumab kulanımına ilişkin yapılan çalışmalarda hastaların ciddi bölümünde enfeksiyonlar nedeniyle kemoterapiyi tolere edemedikleri gözlenmiş B-Rituximab (Anti-CD2O): Rituximab ile fludarabin ve siklofosfamid in kombine kullanıldığı çalışmalarda (R-FC) daha önce tedavi görmemiş olgularda % 57 oranında tam, % 20 kısmi yanıt (toplam % 94) bildirilmiştir. Diğer kombinasyon seçenekleri: Fludarabin/Rituximab Fludarabin /Siklofosfamid-Rituximab (FCR) Klorambusil /Rituximab Bendamustin /Rituximab Rituximab /Alemtuzumab Bendamustin: Bir pürin analoğu ile alkile edici ajanın hibrid yapısına sahiptir Geriye dönük olarak yapılan bir değerlendirmede gerek tek başına ve gerekse Rituximab ile birlikte kullanıl dığında 70 yaş üzerindeki hastalarda tolere edilebilir yan etkilerle birlikte iyi cevap oranları sağlamıştır. Lenalidomid: İmmunmodulatuar bir ilaçtır. İleri yaş KLL li hastalarda iyi tolere edildiği ve uzun süreli remis yonlar elde edilebildiği gösterilmiştir. A-Allojenik Kök Hücre Nakli: Küratif potansiyeli olan tek tedavi yöntemidir Uygun donörü olan, genç fakat yüksek risk faktörlerine sahip olgularda düşünülebilecek bir tedavidir. Tedavi gerektiren del(17p) hastalarda ilk remisyonda ve ilk basamak kombinasyon tedavisine yanıt vermeyen genç KLL hastalarında düşünülmelidir.allojenik kök hücre nakli ile uzun üreli sağ kalım % civarındadır. Transplantasyona bağlı mortalite % arasındadır. Diğer lenfoproliferatif hastalıklardan ayırıcı tanısında klinik bulgular yanında akım sitometri ve sitogenetik çalışmalar büyük önem taşır. Prolenfositik lösemi (PLL): Prolenfositler (PLL) KLL lenfositlerinden daha büyüktür ve farklı nukleolus yapısı gösterirler. PLL sayısının % 55 in üzerinde olması, yüksek lökosit sayısı, masif splenomegali, ileri yaşta görülme sıklığında artış hızlı seyir ve kötü prognoz ile karakterizedir. Lenfoplazmositik lenfoma (LPL): KLL gibi küçük hücreli indolent lenfoma grubunda yer alır. Periferik kanda görülen lenfositler sıklıkla plazmoid görünümdedir. CD23 eksprese etme mesi, yüzey IgM ve CD20 ile güçlü boyanması ve sitoplazmik Ig içermesi ile KLL den ayrılır. Mantle cell lenfoma (MCL): KLL yi taklit eden bir lösemik faz gösterebilir. Bazı hastalar çentikli ve düzensiz nukleusu olan lenfositlere sahiptir. Malign hücreler KLL de olduğu gibi CD20 ve CD5 eksprese ederler. KLL den cyclin D1 ve SmIg ile güçlü boyanması, t(11;14) kromozomal anormalliğine sa hip olması ve CD23 eksprese etmemesi ile ayrılır. Saçlı hücreli lösemi (HCL): Periferik kanda lenfositoz mevcuttur. HCL de periferik kanda tipik saçaklı lenfositler mevcuttur. İmmunfenotipik olarak CD5 negatiftir ve CD25, CD11c ve CD103 için pozitif boyanması ile KLL den ayrılır. Foliküler lenfoma (FL): KLL gibi ağrısız periferik LAP ile belirti verir. FL lenf nodu biyopsisinde noduler büyüme paterni göstermesi, CD10 pozitif, CD5 negatif olması ile KLL den ayrılır. Foliküler küçük çentikli hücreli lenfoma (FSCCL) genel likle sitogenetik analizlerde t(14;18) translokasyonunun ve bcl-2 gen yeniden düzenlemesinin bulunması ile belirlenir. Splenik marginal zone lenfoma (SMZL): Periferik kanda polar villöz uzantılara sahip lenfositler ve çoğunlukla masif splenomegali ile karakterizedir. Akım sitometride CD20+, CD3-, CD23-, CD43-, CD38-, CD5-, Bcl2+, Siklin D1-, IgD+ saptanır. KLL ayırıcı tanısı 13

6 KAYNAKLAR 1) Johannsen EC, Schooley RT. Epstein- Barr virus (infectious mononucleosis). In: Mandell GL, Douglas RG, Bennett JE (eds). Mandell, Douglas and Bennett s Principles and Practice of Infectious Diseases. 6th ed. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005: ) Meier JL. Mononucleosis. Current Treatment Options in Infectious Diseases 2003; 5: ) Thomas J Kipps Chronic Lymphocytic leukemia and related diseases.8th ed. Williams Hematology ;2010. p ) Hallek M, Cheson BD, Catovsky D, Caligaris-Cappio F, Dighiero G, Dohner H, Hillmen P, Keating MJ, Montserrat E, Rai KR, Kipps TJ. Guidelines for the diagnosis and treatment of chronic lymphocytic leukemia: a report from the International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia updating the National Cancer Institute-Working Group 1996 guidelines. Blood 2008; 111: ) Catovsky D, et al: Assessment of fludarabine plus cyclophosphamide for patients with chronic lymphocytic leukaemia (the LRF CLL4 Trial): a randomised Controlled trial. Lancet 2007, 370: ) Tam CS, et al: Long term results of the fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab regimen as initial therapy of chronic lymphocytic leukemia. Blood 112: , ) Badoux XC,et al. Final analysis of a phase 2 study of lenalidomide and rituximab in patients with relapsed or refractory chronic lymphocytic leukemia (CLL). ASH Annual Meeting Abstracts 2011, 118: