Major depresyon: Semptomatik iyileşme. Prof. Dr. Fisun Akdeniz

Transkript

1 Major depresyon: Semptomatik iyileşme Prof. Dr. Fisun Akdeniz

2 Major depresif epizod 1. Depresif duygudurum (karamsarlık, mutsuzluk hissi) 2. Anhedoni (yaşama sevinci kaybı) Duygudurum 3. İştah değişiklikleri (iştahsızlık tıkınırcasına yeme) 4. Uyku bozukluğu (insomni hipersomni) 5. Hareket bozukluğu (retardasyon ajitasyon) 6. Yorgunluk, halsizlik ya da enerji kaybı Bedensel Vejetatif 7. Değersizlik ve suçluluk duyguları 8. Konsantrasyon bozukluğu ve kararsızlık 9. Yineleyen ölüm düşünceleri, özkıyım düşünceleri ve girişimi Bilişsel

3 Üzüntü-keder Anksiyete Sinirlilik İlgi-istek kaybı İntihar düşünceleri Umutsuzluk Pişmanlık-suçluluk Zorluklar Dikkat ve konsantrasyon Uzun ve kısa süreli bellek Karar verme Planlama ve organizasyon Kelime bulma Düşünme hızı Yargılama Yorgunluk İştah/kilo değişiklikleri Insomni / hipersomni Cinsel sorunlar Somatik yakınmalar Psikomotor ajitasyon

4 Fiziksel Emosyonel Kognitif

5 Relaps Sağlıklı Semptom artışı Yanıt Remisyon Yineleme Major Depresyon Akut Devam 6-9 ay İdame- Sürdürüm

6

7 Onay / Ruhsatlandırma Faz III çalışmalarda yeterli veriler elde edildikten sonra ürünün ilaç olarak kullanılabilmesi için "onay/ruhsat" alınması gerekir. Bunun için sorumlu olan kuruluşa gerekli başvurunun yapılarak onay alınması gerekir. Amerika Birleşik Devletleri'nde FDA Avrupa Birliği için "European Medicines Evaluation Agency (EMEA) Ülkemizde Türk İlaç ve Tıbbi Cihaz Kurumu (TİTCK)

8 Klinik pratikte yaygın kullanılmasa da klinik araştırmalarda kullanılan ölçekler 1 MADRS 2 HAM-D 3 CGI-S 1 Depresif belirtiler Depresif, anksiyöz ve bedensel belirtiler Tüm hastalık şiddeti CGI-S, Clinical Global Impression-Severity scale; HAM-D, Hamilton Depression Rating Scale; MADRS, Montgomery Åsberg Depression Rating Scale. 1. Busner J, et al. Psychiatry. 2007;4(7)28-37; 2. Montgomery SA, et al. Br J Psychiatry. 1979;134: ; 3. Hamilton M. J Neurol Neurosurg Psychiatry. 1960;23:56-62.

9 Yanıt ve Düzelme HAM-D 17 Depresyon (MDB) 15 7 Yanıt (response) Başlangıçtaki HAM-D de %50 nin üzerinde düşme Düzelme: HAM-D Score 7 Frank, 1991 Conceptualization and rationale for consensus definition terms in MDD, Arch Gen Psych. 1991; 48:

10 Yanıt ve Düzelme MADRS 30 Depresyon (MDB) 10 Yanıt (response) Başlangıçtaki MADRS de %50 nin üzerinde düşme Düzelme (remisyon)

11

12 Vortioksetin Vortioksetin e, erişkinlerde Major Depresif Dönemlerin tedavisinde kullanılmak üzere; ABD Gıda ve İlaç İdaresi (FDA) tarafından tarihinde 1, Avrupa Birliği nde Avrupa İlaç İdaresi (EMA) tarafından tarihinde 2, tarihinde Türkiye de ruhsat onayı verilmiştir FDA (2014) 2. EMA (2014) 3. TİTCK (2014)

13 Relaps Sağlıklı Semptom artışı Yanıt Remisyon Yineleme Major Depresyon Akut Devam 6-9 ay İdame- Sürdürüm

14 Major depresyon tedavisinde etkinliği Akut ya da kısa dönem 12 klinik araştırma Süre: 6-12 hafta (çoğu 8 hafta) Çift-kör, sabit doz, plasebo kontrollu Aktif tedavi karşılaştırma referansı: Venlafaksin, Duloksetin, Agomelatin Relaps önleme 5 klinik araştırma 52 haftalık Açık çalışma, esnek doz, uzatılmış 2, mg/gün

15 Major depresyon tedavisinde etkinliği Akut ya da kısa dönem Komorbid ruhsal hst yok Depresyon süresi: 11 çalışmada MDE süresi en az 3 ay 1 çalışmada MDE süresi en az 1 ay (65 yaş üstü) Kesme: 2 çalışmada MADRS en az 30 puan 9 çalışmada MADRS en az 26 puan 1 çalışmada MADRS en az 22 puan (- sonuç) Ort MADRS toplam puanı:

16 Plaseboyla karşılaştırıldığında başlangıç MADRS alt maddelerindeki değişim Vortioksetin in depresyon semptomlarını iyileştirme üzerine etkisi Plasebodan farklı olarak 6/8. haftada başlangıç MADRS alt maddelerindeki değişimin meta-analizi- Erişkinlerde gerçekleştirilen 11 kısa-dönemli çalışma (FAS, MMRM) -1E-15 Görünen kederlilik Bildirilen kederlilik İçsel gerilim Uyku azalması İştah Konsantrasyon azalması güçlükleri Halsizlik Hissizlik Karamsar düşünceler İntihar düşünceleri -0,1-0,2-0,3 ** ** ** * -0,4-0,5 * -0,6-0,7 Vortioksetin 5 mg Vortioksetin 10 mg Vortioksetin 15 mg Vortioksetin 20 mg Plaseboya karşı *p<0.05, **p<0.01, ***p Meta-analizi 11 çalışma içerir: HLu 11492A, HLu 11984A, TAK 305, HLu 13267A, TAK 315, TAK 316, TAK 303, TAK 304, TAK 317, HLu 14122A, and CCT-002 FAS=Tüm analiz seti; MMRM= tekrarlanan ölçümler için karma etkili model Vortioxetine EPAR; Brintellix Kısa Ürün Bilgisi (2016)

17 Metaanalizler Bireysel çalışmalar Vortioksetin, MDB'nin kısa süreli tedavisinde etkili 6/8 haftada başlangıçtaki MADRS toplam puanındaki değişim Kaynak Çalışma VOR dose 1 HLu 11492A (non-us) 5 mg 10 mg 2 HLu 11984A (non-us) 5 mg 10 mg 3 TAK 305 (non-us) 5 mg 10 mg 4 HLu 13267A (non-us) 15 mg 20 mg 5 TAK 315 (US) 15 mg 20 mg 6 TAK 316 (US) 10 mg 20 mg 7 HLu 14122A (US & non-us) 10 mg 20 mg 8 TAK CCT-002 (non-us) 5 mg 10 mg 20 mg 9 TAK 303 (US) 5 mg 10 TAK 304 (US) 5 mg 11 TAK 317 (US) 10 mg 15 mg 8 Meta-analizler 5 mg 8 Meta-analizler (non-us) 10 mg 15 mg 20 mg 5 mg 10 mg 15 mg 20 mg 12 HLu 12541A (non-us & US) 5 mg Kısa dönemli çalışmalar; sarı çizgi klinik uygunluğun hedefini gösterir FAS=tam analiz seti; MADRS = Montgomery-Åsberg Depresyon Ölçeği; MMRM = tekrarlanan ölçümler için karma etkili model; VOR = Vortioksetin Özet olarak: kısa dönemli çalışmanın sonuçlarının 5, 10 ve 20 mg dozlardaki meta-analizi, plasebo ile karşılaştırıldığında Vortioksetin in üstünlüğünü doğrulamıştır. Placebo dan daha iyi Placebo dan daha kötü 1. Alvarez E et al. 2012; 2. Baldwin DS et al. 2012; 3. Henigsberg N et al. 2012; 4. Boulenger JP et al. 2014; 5. Mahableshwarkar AR et al. 2015; 6. Jacobsen PL. J Clin Psychiatry. 2015;76: ; 7. McIntyre RS et al. 2014; 8. Vortioxetine EPAR. 2013; 9. Jain R et al. 2013; Plaseboya göre farkı 10. Mahableshwarkar AR et al. 2013; 11. Mahableshwarkar AR et al. J Clin Psychiatry. 2015;76: ; 12. Katona C et al. 2012

18 Vortioksetin anksiyete düzeyi yüksek depresyon hastalarında da etkilidir 8-hafta plasebo-kontrollu çalışmalarda anksiyetesi yüksek hastalar (HAM-A 20) FAS, OC, MMRM; ***p< vs plasebo 8 hafta sonunda MADRS puanlarındaki değişim *** *** *** HAM-A 20 at baseline (n=336). Separation from placebo (nominal p<0.05) in mean MADRS scores was seen from Week 4 onwards in all active treatment groups. FAS, full analysis set; HAM-A, Hamilton Anxiety Rating Scale; MMRM, mixed model for repeated measures; OC, observed cases. Boulenger JP, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2014;29(3):

19 Vortioksetinin kognisyon üzerine etkileri Üç büyük klinik araştırma Yaşlı MDB hastaları FOCUS CONNECT

20 HLu 12541A çalışması MDB li yaşlı hastalarda randomize, çift kör, plasebo kontrollü, aktif referanslı bir Vortioksetin çalışması

21 DSST-RAVLT Edinim Öğrenme Gecikmeli Hatırlama (20 30 dk) Hafıza DSST Yürütücü işlevler, çalışma belleği, işlem hızı ve vizüospasyal dikkat ölçümü RAVLT Sözel öğrenme ve bellek ölçümü Yürütücü işlevler Psikomotor Hız Dikkat Bellek DSST=Digit Symbol Substitution Test (Sayı Yerine Sembol Koyma Testi); RAVLT=Rey Auditory Verbal Learning Test (Rey İşitsel Sözel Öğrenme Testi)

22 başlangıç HAM-D24 toplam skorundaki ortalama değişim Çalışma Hlu 12541A yineleyici depresyonu olan yaşlı hastalarda randomize, çift kör, plasebo-kontrollü, aktifreferanslı çalışma Vizite göre depresyonlu yaşlı hastalarda başlangıç HAM-D24 toplam skorundaki ortalama değişim (FAS, OC, MMRM; uç noktası LOCF) 0-5 Plasebo (n=145) Vortioksetin 5 mg (n=155) Duloxetine 60 mg (n=148) Tedavi haftası ** *** *** *** ** *** Uç noktası LOCF Plaseboya karşı ** p <0.01, *** p <0.001 MMRM için nominal p-değerleri FAS = tam analiz seti, ölçümler; HAM-D24 = Hamilton Depresyon Derecelendirme Ölçeği, 24 soruluk versiyonu; LOCF = son gözlemin ileriye taşınması; MMRM = tekrarlanan ölçümler için karma etkili model; OC = gözlenen olgu 22 Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27:

23 DSST üzerindeki etkilerin HAM-D 24 üzerindeki etkilerden bağımsız olup olmadığını çalışmak için yol analizi kullanılmıştır. Yol analizi, vortioksetinin bilişsel performans üzerindeki yararlarının öncelikle, genel olarak depresyon semptomlarının iyileşmesi aracılığıyla gerçekleşen dolaylı bir etkiden ziyade, doğrudan bir etkiden kaynaklandığı ortaya konmuştur. Vortioksetin Doğrudan etki 83% DSST Indirect effect 17% HAM-D 24 RAVLT ediniminde, vortioksetin %71 doğrudan etkiye sahiptir (duloksetin %65) RAVLT gecikmeli hatırlamada, vortioksetin %72 doğrudan etkiye sahiptir (duloksetin %66) Doğrudan etki iddiası, yayımlanan verilerle desteklenen, tıbbi bir beyandır. Duloksetin, etki boyutunun karşılaştırılması için değil, çalışma geçerliliği için aktif referans olarak dahil edilmiştir. DSST=Rakam Sembol Yerine Koyma Testi; RAVLT=Rey İşitsel Sözel Öğrenme Testi; HAM-D 24 =Hamilton Depresyon derecelendirme skalası 24 maddelik versiyon Katona et al. Int Clin Psychopharmacol 2012;27(4):

24 FOCUS (HLu 14122) çalışması Randomize, çift kör, plasebo kontrollü, MDB li erişkin hastalarda vortioksetinin bilişsel fonksiyon üzerine etkisinin araştırma çalışması

25 FOCUS: çalışma HLu MDB li yetişkin hastalarda vortioksetinin bilişsel fonksiyon üzerindeki etkisine ilişkin randomize, çift kör, plasebo kontrollü çalışma Protokolde belirtilen yol analizi Vortioksetin 10 mg Doğrudan etki %64 (%95 CI: %47 82; p=0.0007) Dolaylı etki %36 MADRS Dolaylı etki %52 Kompozit z- skoru Post-hoc analizler, şu hastalarda plaseboyla kıyaslandığında vortioksetin için bilişsel performansta istatistiksel olarak anlamlı faydalar ortaya koymuştur: MADRS yanıt vermeyenler (MADRS toplam skorunda başlangıca göre < %50 azalma) (n=92; p<0.05) MADRS remisyona girmeyenler (MADRS toplam skoru >10) (n=110; p<0.01) Vortioksetin 20 mg Doğrudan etki %48 (%95 CI: %23 73; p=0.0246) Kompozit z- skoru Bu sonuçlar, vortioksetin ile gerçekleşen bilişsel fonksiyon iyileşmesinin MADRS skorundaki iyileşmeden bağımsız olduğunu desteklemektedir. Doğrudan etki iddiası, yayımlanan verilerle desteklenen, tıbbi bir beyandır. CI=güven aralığı; MADRS=Montgomery Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği McInytre RS et al (2014) Int J Neuropsychopharmacol. 17(10):

26 Standardised effect size vs placebo Vortioksetin kognitif işlevlerde düzelme yapar * DSST : Doğru sembol sayısı, 8. haftada başlangıçtan itibaren değişim (FAS, ANCOVA, LOCF, path analysis; *p<0.05, ***p<0.001) CONNECT 1 FOCUS 2 *** *** Elderly 3 VOR 10/20 mg DUL VOR 10 mg VOR 20 mg VOR 5 mg DUL Vortioksetinin DSST perfomansı üzerine olumlu etkisi genel olarak depresif semptomlar üzerine olan etkisinden bağımsızdır * Direct effect Indirect effect Path analysis mediated via MADRS total score 1. Mahableshwarkar AR, et al. Poster presented at CINP 2014; 2. McIntyre R, et al. Int J Neuropsychopharmacol. 2014;17(10): ; 3. Katona C, et al. Int Clin Psychopharmacol. 2012;27(4):

27 Akut dönem sonrası semptomatik iyileşme Uzun dönem çalışmaları Relaps önleme çalışmaları 8-12 haftalık açık desen çalışmada remisyona girenler 24 haftalık plasebo kontrollu uzatılmış araştırmaya geçiyor

28 Kaplan-Meier tahmini (%) Çalışma Hlu 11985A MDB si olan yetişkinlerde Vortioksetin in randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, relaps önleme çalışması Vortioksetin (5-10 mg/gün) ile 12 haftalık açık etiketli çalışma (n=639) tedavisi sonrasında 24 hafta boyunca (n=396) relaps için Kaplan-Meier sağkalım analizi Vortioksetin relapsı önlemede etkilidir (p=0,0035, FAS, Cox orantısal risk modeli) a (n=204) Plaseboya karşı Vortioksetin ile tedavi edilen hastaların % 50 den daha azı relaps olmuştur (% 13 e karşı % 26, p=0,0013) (n=192) 13% 26% 70 Vortioksetin Plasebo Tedavi haftası 12 haftalık açık etiketli çalışma süresinin sonunda, hastaların % 76 sı MADRS ye yanıt vermiş (başlangıçtakinden % 50 azalma) ve % 69 iyileşme (MADRS 10) sağlanmıştır. FAS = tüm analiz grubu 28 Boulenger et al. J Psychopharmacol 2012;26(11):

29 Ortalama MADRS toplam skoru Çalışma HLu 11984A/B MDB si olan yetişkinlerde Vortioksetin in randomize, çift-kör, plasebo-kontrollü, çalışması (8 haftalık, vortioksetin 2.5, 5, 10 mg/gün) ve uzun süre uzatma dönemi (52 hafta) Vizite göre ortalama MADRS toplam skoru (FAS, OC, uç noktası LOCF) Vortioksetin 12 ayın üzerinde tedavi etkililiğini sürdürmektedir Hastalar a LOCF uç noktası a 52 haftanın sonunda cevap verenlerin oranını % 62.8'den % 94.2 ye, remisyona girenlerin 328 tamamlayan bulunmaktadır ancak ilave bir hasta son oranı % 42.2'den % 83.0 e (MADRS 10) ulaşmıştır. ziyaretini 52. haftası içinde yapmıştır. Uzatma çalışmasının başlangıcında remisyon sürecinde olan hastalar (n=226) % 9.7 lik bir FAS=tüm analiz seti; LOCF = İleriye taşınmış son gözlem; MADRS = nüksetme oranına (MADRS 22) sahiptir. Montgomery-Åsberg Depresyon Derecelendirme Ölçeği; OC= Gözlenen olgular Baldwin et al. Curr Med Res Opin 2012;28(10):

30 Farklı yaş gruplarında antidepresan etkinlik Çocuk ve ergenlerde 55 yaş üstü yetişkinlerde

31 Farklı yaş gruplarında antidepresan etkinlik Çocuk ve ergenlerde Farmakokinetik ve güvenirlik verileri + 55 yaş üstü yetişkinlerde

32 Farklı yaş gruplarında antidepresan etkinlik 55 yaş üstü yetişkinlerde Daha sıklıkta eşlik eden ruhsal ve/veya tıbbi hastalık Daha sık yan etkilere duyarlılık Daha sık ek ilaç kullanımı İlaç-ilaç etkileşim riski

33 Farklı yaş gruplarında antidepresan etkinlik 55 yaş üstü yetişkinlerde 12 kısa dönem, randomize, çift kör, plasebo kontrollu, sabit doz araştırma 8 haftalık, 5-20 mg/gün vortioksetin

34

35 Vortioksetin Yanıt ve remisyon oranları yüksek Vortioksetin çalışmalarında: Etkinlik: MADRS, HAM-D, CGI-I Depresif semptomları düzeltir, yanıt ve remisyon oranları yüksektir. Yineleme riski düşüktür. Tedavisi zor hastalarda Kognitif değerlendirme ve depresif semptomlarda Vortioksetin çalışmalarında: Yaşlı hastalar, depresyonu şiddetli hastalar, anksiyetesi yüksek hastalar ve başka bir tedaviye yanıt vermemiş depresif hastalar Vortioksetin çalışmalarında: Nöropsikolojik testler: DSST, RAVLT Kognitif semptomlar: CPFQ, MADRS item 6, HAM-A item 5 Vortioksetin etkilidir: Yetişkin ve yaşlılar 1-4 Ağır depresyonu olanlar 1,2 Anksiyete düzeyi yüksek olanlar 1,6 Daha önce SSRI ya da SNRI yanıt vermemiş 7 Vortioksetin objetif testlerde kognitif performans üzerine olumlu etkili ve özbildirim ölçeklerinde kognitif semptomlarda düzelme yaptığı bildirilmiştir 1,3,8,9

36