ÇEfi TL HASTA ÖRNEKLER NDEN SOYUTULAN STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE KÖKENLER NDE ANT B YOT K D RENÇ ORANLARI: RETROSPEKT F DE ERLEND RME ( )

Transkript

1 zmir Gö üs Hastanesi Dergisi, Cilt XXI, Say 3, 2007 ÇEfi TL HASTA ÖRNEKLER NDEN SOYUTULAN STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE KÖKENLER NDE ANT B YOT K D RENÇ ORANLARI: RETROSPEKT F DE ERLEND RME ( ) ANTIBIOTIC RESISTANCE RATES OF S. PNEUMONIA ISOLATES RECOVERED FROM VARIOUS CLINICAL SAMPLES: A RETROSPECTIVE EVALUATION ( ) Meral COfiKUN 1 Ayriz T. GÜNDÜZ 1 Can B ÇMEN 1 Günefl fienol 1 Serir AKTO U ÖZKAN 2 Dr. Suat Seren Gö üs Hastal klar ve Cerrahisi E itim ve Araflt rma Hastanesi, zmir 1 Mikrobiyoloji Laboratuvar, 2 Gö üs Hastal klar Klini i Anahtar sözcükler: Streptococcus pneumoniae, penisilin direnci, antibiyotik duyarl l, minimal inhibisyon konsantrasyonu (M K) Key words: Streptococcus pneumoniae, penicillin resistance, antibiotic susceptibility, minimal inhibitory concentration (MIC) ÖZET Bu çal flmada, 2006 ve 2007 y llar nda, zmir Dr. Suat Seren Gö üs Hastal klar ve Cerrahisi E itim ve Araflt rma Hastanesi Mikrobiyoloji Laboratuvar nda soyutulan S. pneumoniae kökenlerinin penisilin ve di er antibiyotiklere karfl direnç oranlar araflt r ld ve retrospektif olarak de erlendirildi. Kültür sonucu S. pneumoniae olarak saptanan toplam 246 örnek (121 balgam, 95 bronfl aspirasyon, 11 derin trakeal aspirasyon, 11 plevra, 4 hemokültür, 3 BAL, ve 1 bo az) de erlendirmeye al nd. K saca, her örnek için mikroskopik boyal inceleme, kültür ve antibiyogram ifllemleri yap ld. Penisilin duyarl l n n de erlendirmesinde, disk difüzyon yöntemiyle oksasilin duyarl l incelendi. Oksasilin dirençli (zon çap 19 mm) olan örnekler, penisilin yönünden E-test yöntemiyle M K de erlerinin saptanmas için çal flmaya al nd. Penisilin M K de erleri 0.06 µg/ml olan kökenler duyarl, µg/ml olan kökenler orta duyarl (düflük düzey dirençli) ve 2.0 µg/ml SUMMARY In this study, investigation and retrospective evaluation of penicillin and antibiotic resistances against S. pneumoniae strains isolated in the Microbiology Laboratory of Izmir Training and Research Hospital for Chest Diseases in the years 2006 and 2007 was intended. A total of 246 samples (121 sputum, 95 bronchial aspiration, 11 deep tracheal aspiration, 11 pleural fluids, 4 hemoculture, 3 BAL and 1 throat swab) were taken into the evaluation. Briefly, microscopic evaluation, culture and in vitro antibiotic susceptibility testing were performed for each sample. Initially, oxacillin susceptibility with disc diffusion method was evaluated in giving penicilin susceptibility report. Penicilin resistance of the samples resistant to oxacillin (zone diameter 19 mm), were analyzed by E-test to investigate the penicilin MIC values. Penicilin MIC values of the isolates which were found as 0.06 µg/ml, µg/ml and 2.0 µg/ml were accepted 47

2 STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE KÖKENLER NDE ANT B YOT K D RENÇ ORANLARI olan kökenler yüksek düzey dirençli olarak kabul edildi. Toplam 246 S. pneumoniae kökeninde disk difüzyon yöntemiyle 138 köken (%56) penisiline duyarl (oksasilin zon çap 20 mm) iken, 108 kökende (%44) oksasilin zon çap 19 mm olarak bulundu. M K de erleri araflt r lan toplam 108 kökende, 97 köken (%39.5) orta duyarl (düflük düzey dirençli) (M K µg/ml), 11 köken (%4.5) ise yüksek düzey penisilin dirençli (M K 2.0 µg/ml) olarak bulundu. Di er antibiyotiklere karfl direnç oranlar eritromisin, klindamisin, trimetoprim/sulfometksazol, tetrasiklin, kloramfenikol ve kinolonlar için s ras yla, %35.1, %29.9, %62.0, %20.1, %6.3 ve %11.3 olarak saptand. Sonuç olarak, bu verilere göre hastanemizde genel olarak penisilin ve di er antibiyotiklere direnç oranlar literatürde bildirilen direnç oran aral klar içerisinde saptand. Ancak, bizim hastanemiz aç s ndan penisiline düflük düzey dirençli kökenlerin artmakta oldu u, yüksek düzey direnç oran nda (yak.%4-5) ise anlaml bir de iflme olmad görüldü. Penisilin d fl ndaki antbiyotiklerde ise, hastanemizde soyutulan kökenlerde kinolon direnci (%11.3) di er çal flmalardan daha yüksek olarak de erlendirildi. Bu bulgulara göre, artan penisilin direnci ve alternatif sa alt mlarda seçilecek ilaçlar n daha do ru bir flekilde uygulanabilmesi için antibiyotik duyarl l k testlerinin yap lmas ve riskli olgularda sa alt m etkinli inin izlenmesi gerekmektedir. G R fi Bilinen bir imm un yetmezli i olmayan kiflinin toplumdan kazand pnömoni, toplum kökenli pnömoni olarak tan mlanmaktad r (1). Toplum kökenli pnömoni etkenleri aras nda en s k S. pneumoniae olmak üzere Haemophilus influenzae, Morexella catarrhalis, anaeroplar ve gram negatif enterik çomaklar bildirilmektedir (1,2). Nazofarinks ve orofarinkste kolonize olan S. pneumoniae sufllar direkt yay l m yoluyla orta kulak, sinus, trakea, bronfl ve akci er infeksiyonlar na as susceptible, intermediate sensitive (low level penicillin resistant) and high level penicillin resistant, respectively. Among 246 S. pneumoniae isolates, 138 isolates (56%) were penicillin susceptible (oxacillin zone diameter 20 mm) whereas; zone diameters of 108 isolates (44%) were found as 19 mm. Investigating the MIC values of these 108 isolates, 97 (39.5%) were intermediate susceptible (low level resistant), 11 (4.5%) were high level resistant to penicilin. Resistance rates for the other antimicrobials such as erythromycin, clindamycin, trimethophrim/sulfamethoxazole, tetracycline, chloramphenicol and quinolones were found as 35.1%, 29.9%, 62.0%, 20.1%, 6.3% and 11.3%, respectively. In conclusion, resistance rates against penicillin and other antibiotics in our hospital were generally evaluated within the ranges of resistance rates previously reported in the literature. However, low level penicillin resistance has been increasing whereas high level resistance rate was seemed to keep the same amount (app.4-5%) previously reported for our hospital. For the antibiotics other than penicillin, quinolone resistance (11.3%) in pneumococci isolated in our hospital was evaluated as higher than the rate previously reported from the other studies in our country. According to these findings and because of increasing pencillin resistance, in vitro antibiotic susceptibility testing and follow-up of antibiotic treatment in patients having risk factors for efficiency are necessary for selecting and application of accurate alternative drugs instead. neden olmaktad r. Hematojen yay l mla ise, santral sinir sistemi, kalp kapakç klar, kemikler, eklemler ve peritoneal kavite infeksiyonlar na yol açmaktad r. Son y llarda, penisiline dirençli pnömokoklar tüm dünyada önem kazanmakta ve beta-laktam antibiyotiklere karfl geliflen dirençten penisilin ba layan proteinler (PBP) ile beta-laktamazlar sorumlu tutulmaktad r (3-5). Empirik sa alt m seçenekleri penisiline dirençli pnömokok olgular nda de iflmekte ve bu hastalar n sa alt mlar ilaç dirençlerinin araflt r lmas ndan 48

3 ZM R GÖ ÜS HASTANES DERG S Çal fl lan toplam 246 S. pneumoniae kökeninde disk difüzyon yöntemiyle 138 köken (%56) penisiline duyarl (oksasilin zon çap 20 mm) iken, 108 kökende (%44) oksasilin zon çap 19 mm olarak bulunmufl ve M K de erlerini saptamak için E-test yap lm flt r. M K de erleri araflt r lan toplam 108 kökende, 97 köken (%39.5) orta duyarl (düflük düzey dirençli)(m K µg/ml), 11 köken (%4.5) ise yüksek düzey penisilin dirençli (M K 2.0 µg/ml) olarak bulunmufltur. Penisilin direnç oranlar Tablo 1 de görülmektedir. Disk difüzyon yöntemiyle saptasonra uygun antibiyotik seçimi ile düzenlenmektedir. Penisilin ve di er antibiyotiklere karfl direnç oranlar, bölgesel olarak ve toplumlara göre de iflmekte, antibiyotik kullan m özelliklerine ve sosyo-ekonomik koflullara ba l olarak farkl l klar göstermektedir (2,6-8). Bu çal flman n amac, hastanemiz Mikrobiyoloji Laboratuvar nda çeflitli klinik örneklerden izole edilen S. pneumoniae kökenlerinin ilaç direnç oranlar n ortaya koymak ve penisiline dirençli olgularda minimal inhibisyon konsantrasyonlar n inceleyerek bölgemiz için pnömokok sürveyans ve ileri sa alt m stratejileri için bilgi sa lamakt r. GEREÇ VE YÖNTEM Çal flmam zda, y llar nda hastanemiz bakteriyoloji laboratuvar na gönderilen ve farkl hastalardan al nan toplam 246 örnek (121 balgam, 95 bronfl aspirasyon, 11 derin trakeal aspirasyon, 11 plevra, 4 hemokültür, 3 BAL, ve 1 bo az) de erlendirmeye al nd. Mikroskopik bak için Gram ve metilen mavisi boyal preparat haz rland. Boyal preparatta, parçal çekirdekli lökositlerin yan s ra Gram pozitif boyanm fl, mum alevi fleklinde, kapsüllü diplokoklar n görülmesi S. pneumoniae tan s için anlaml kabul edildi. Her örnek, %5 koyun kanl, zenginlefltirilmifl çukulatams ve eosin metilen blue (EMB) besiyerlerine ekilerek saat inkube edildi. Kanl agarda üreyen alfa-hemolitik, ortas çökük, genelde S tipi (bazen mukoid) görünümde koloniler S. pneumoniae identifikasyonu için incelemeye al nd. Streptokok ayr m için kültürde üreyen kolonilerden Gram boyama ve katalaz testi yap ld. S. pneumoniae ile di er alfa-hemolitik streptokoklar n ayr - m nda ise optokin duyarl l na bak ld. Ayr ca, yar -otomatik bakteri tan mlama kiti (BBL Crystal, BD Biosciences, A.B.D.) ile tür tan mlamas do ruland. Gram poziti f kok morfoloji- sinde, katalaz testi negatif, optokine duyarl ve bakteri tan mlama kiti ile S. pneumoniae olarak tan mlanan kökenler antibiyograma al nd. Her örnek için oksasilin, eritromisin, klindamisin, trimetoprim/sulfometaksazol (SXT), tetrasiklin, kloramfenikol, siprofloksasin, moksifloksasin, levofloksasin içeren antibiyotik diskleri (BBL, BD Biosciences, A.B.D.), 0.5 Mc Farland bulan kl nda bakteri süspansiyonu yay lm fl %5 koyun kanl Mueller- Hinton agar plaklara yerlefltirildi. Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI/ NCCLS) önerilerine göre disk difüzyon yöntemiyle duyarl l k testleri çal fl ld ve de erlendirildi (9). Plaklar %5-10 CO 2 li ortamda bir gece 37 C de enkübe edildi. Elde edilen inhibisyon zonlar na göre antibiyotik ve oksasilin duyarl l klar belirlendi. S. pneumoniae nin penisilin duyarl l n test etmek için 1 µg oksasilin diski kullan ld. Zon çap 19 mm olan kökenler penisiline orta duyarl /dirençli kabul edilerek ayr ca M K de erinin saptanmas için E-test (AB BIODISK, sveç) ile ileri incelemeye al nd. Penisilin M K de erleri 0.06 µg/ml olan kökenler duyarl, µg/ml olan kökenler orta duyarl (düflük düzey dirençli) ve 2.0 µg/ml olan kökenler yüksek düzey dirençli olarak kabul edildi. BULGULAR 49

4 STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE KÖKENLER NDE ANT B YOT K D RENÇ ORANLARI Tablo 1. Streptococcus pneumoniae kökenlerinde penisilin duyarl l. Penisilin Duyarl l * Say (%) Duyarl Düflük düzey dirençli Yüksek düzey dirençli Toplam * CLSI önerilerin e göre; oksasilin zon çap 20 mm olan kökenler duyarl, M K de erleri µg/ml olan kökenler orta duyarl (düflük düzey dirençli) ve 2.0 µg/ml olan kökenler yüksek düzey dirençli olarak kabul edildi. Tablo 2. Streptococcus pneumoniae kökenlerinin antibiyotiklere karfl direnç oranlar. Antibiyotik Test Duyarl Dirençli Say s Say (%) Say (%) Eritromisin Klindamisin SXT Tetrasiklin Kloramfenikol Kinolon SXT: Trimetoprim/sulfometaksazol nan çeflitli antibiyotiklere karfl direnç oranlar Tablo 2 de görülmektedir. TARTIfiMA Toplum kökenli pnömoniler, gerek pediatrik gerekse eriflkin yafl gruplar nda s kl kla karfl lafl lan, yüksek mortalite ve morbidite gösteren infeksiyonlara yol açan önemli bir halk sa l sorunudur. S. pneumoniae ve H. influenzae özellikle toplum kökenli pnömonilerin en önemli bakteriyel etkenleridir (1,2). Toplum kökenli pnömonilerde pnömokoklara ba l enfeksiyon s kl %11-76 oran nda bildirilmifltir (1). Penisilin ve türevleri, uzun y llar S. pneumoniae infeksiyonlar n n sa alt m nda ilk seçenek ilaçlar olarak baflar yla kullan lm fllard r. Penisilin duyarl l azalm fl ilk sufl 1967 ve yüksek düzey dirençli ilk sufl ise 1977 y llar nda bildirilmifltir (10,11). Bu tarihten sonra penisilin direnci tüm dünyada de iflen oranlarda giderek artt bildirilmeye bafllanm flt r. Yap lan çeflitli çal flmalarda, S. pneumoniae kökenlerinde penisilin direnci y llara göre artan bir seyir izleyerek % olarak bildirilmifltir (12-16). Ülkemizde, 1992 y l nda pnömokok direncini bildiren ilk çal flmada, düflük ve yüksek düzey penisilin direnç oranlar s ras yla %26.4 ve %7.3 olarak rapor edilmifltir (17) y l ndan itibaren çeflitli çal flmalarda, penisiline karfl direnç oranlar genel olarak % aras nda, düflük düzey (orta duyarl ) ve yüksek düzey direnç oranlar ise s ras yla, % ve % aras nda bildirilmifltir (18-23). Hastanemizde yap lan ve y llar n kapsayan bir çal flmada, S. pneumoniae kökenlerinde penisilin direnci %19.2, düflük düzey ve yüksek düzey direnç ise s ras yla %14.4 ve %4.8 olarak bulunmufltur (24). Bizim çal flmam zda da, penisilin direnci %44.0 olarak bulunmakla birlikte, M K de erlerine göre düflük ve yüksek düzey direnç oranlar %39.5 ve %4.5 olarak saptand ve 2007 y llar de erlendirildi- inde ve hastanemizde yap lan önceki çal flmaya göre, düflük düzey penisilin direncinin artt, yüksek düzey penisilin direncinde de iflim olmad görüldü. Penisilin ve türevleri d fl nda birçok antibiyotik grubu S. pneumoniae infeksiyonlar n n sa alt m nda kullan lmaktad r. Bu ilaçlar aras nda makrolidler, kinolonlar, SXT, klindamisin, kloramfenikol, tetrasiklin, glikopeptidler ve linezolid s ralanabilir. Beta-laktam d fl antibiyotiklere direnç; penisiline dirençli kökenlerde duyarl olanlara göre daha s k görülmektedir (25,26). Özellikle, makrolidlerin alt solunum yolu infeksiyonlar nda yayg n kullan m sonucu makrolid direnci de artmaya bafllam flt r. Yurtd fl nda yap lan çal flmalarda 50

5 ZM R GÖ ÜS HASTANES DERG S eritromisin direnci bölgesel farkl l klar göstermekle birlikte %12.2 ve %58.1 aras nda rapor edilmifltir (12,15,16). Ülkemiz verilerine göre çeflitli çal flmalarda, eritromisin, ofloksasin, SXT, kloramfenikol oranlar s ras yla %8-37.6, %0-4, %42-64, % olarak bildirilmifltir (19,20,22,23,27,28). Bu çal flmada ise eritromisin, kinolon, SXT, kloramfenikol için direnç oranlar %35.1, 11.3, 62.0, 6.3 olarak saptanm flt r y llar n kapsayan ve Ankara dan bildirilen bir çal flmada (28) tetrasiklin ve klindamisin için S. pneumoniae kökenlerinde s ras yla %31.1 ve %23.3 direnç oranlar bildirilmifl, bizim çal flmam zda ise bu oranlar %20.1, 29.9 olarak bulunmufltur. Sonuç olarak, penisiline ve özellikle alternatif olarak kullan labilecek makrolid türevlerine karfl giderek artan direnç oranlar gerek yurtd fl nda ve gerekse ülkemizden bildirilmektedir. Bu nedenle, bu ilaçlar n empirik kullan m nda direncin önceki y llara oranla daha s k görülebilece i, alternatif sa alt m olarak kullan labilecek ilaçlar aras nda glikopeptidler, özellikle son y llarda kullan ma giren moksifloksasin, linezolid gibi baz ilaçlar n yüksek düzey penisilin direnci saptanan, riskli ve/veya a r olgularda kullan lmas gerekti i bilinmelidir. Bunun yan s ra, empirik sa alt mla beraber penisilin kullan - m n n M K de erleri do rultusunda ve di er beta-laktam d fl antibiyotiklerin ise antibiyotik duyarl l k sonuçlar na göre kullan labilmesi için antibiyotik duyarl l klar n n belirlenmesi ve riskli olgularda empirik sa alt - m n etkinli inin izlenmesi gerekmektedir. KAYNAKLAR 1. Özlü T. Toplum kökenli p nömoniler. Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2005; 1(46): Thornsberry C, Ogilvie P, Kahn J, Mauriz Y. Surveillence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Morexella catarrhalis in the United States in respiratory season The Laboratory Investigator Group Diagn Microbiol Infect Dis 1997; 29: Dowson CG, Hutchison A, Brannigan JA et al. Horizontal transfer of penicilin-binding protein genes in penicilin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: Charpentier E, Toumanen E. Mechanisms of antibiotic resistance and tolerance in Streptococcus pneumoniae. Microb Infect 2000; 2: Livermore DM. Beta-lactamases in laboratory and clinical resistance. Clin Microbiol Rev 1995; 8: Felmingham D, Reinert RR, Hirakata Y, Rodloff A. Increasing prevelance of antimicrobial resistance among isolates of Streptococcus pneumoniae from the PROTEKT survei llance study, an d the competative in vitro activity of the ket olide, te lithromycin. J Antimicrob Chemother 2002; 50 (Supl S1): s Schito GC. Is antimicrobial resistance also subject to globalization? Clin Microbiol Infect 2002; 8 (s3): Hakenbeck R. Beta-lactam resistant Streptococcus pneumoniae: epidemiology and evolutionary mechanisms. Chemotherapy 1999; 45: Clinical and Laboratory Standards Institute. Performance standards for antimicrobial disc susceptibility tests. Disc diffusion supplemental tables, M100-S13 (M2-A8), CLSI/NCCLS, Wayne, Pa. 10. Hansman D, Bullen MM. Lancet 1967; ii: (Dowson CG ve ark. n n Proc Natl Acad Sci USA 1989; 86: de yay nlanan "Horizontal transfer of penicilin-binding protein genes in penicilin-resistant clinical isolates of Streptococcus pneumoniae. " isimli makalesinin 1 nolu kayna d r.) 11. Jacobs MR, Koornhof HJ, Robins-Browne M et al. Emergence of multiply resistant pneumococci. N Eng J Med 1978; 299: Hoban DJ, Biedenbach DJ, Mutnick AH, Jones RN. Pathogen of occurence and 51

6 STREPTOCOCCUS PNEUMONIAE KÖKENLER NDE ANT B YOT K D RENÇ ORANLARI susceptibility patterns associated with pneumonia in hospitalized patients in North America: results of the SENTRY Antimicrobial Surveillance Study (2000). Diagn Microbiol Infect Dis 2003; 45: Hoban DJ, Doern GV, Fluit AC, Roussel- Delvallez M, Jones RN. Worldwide prevalence of antimicrobial resistance in Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Morexella catarrhalis in the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program, Clin Infect Dis 2001; 32 (Suppl 2): Whitney CG, Farley MM, Hadler J, et al. Active Bacterial Core Surveillance Program of the Emerging Infections Program Network. Increasing prevelance of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States. N Eng J Med 2000; 343: Doern GV, Brown SD. Antimicrobial susceptibility among community-acquired respiratory tract pathogens in USA: data from PROTEKT US J Infect 2004; 48: Jones ME, Blosser-Middleton RS, Critchley IA, Karlowsky JA, Thornsberry C, Sahm DF. In vitro susceptibility of Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae and Morexella catarrhalis: a European multicenter study during Clin Microbiol Infect 2003; 9: Tunçkanat F, Akan O, Gur D, Akal n HE. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae strains. Mikrobiyol Bul 1992; 26: Gür D, Ozalp M, Sumerkan B, et al. Prevalence of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Morexella catarrhalis and Streptococcus pyogenes: results of a multicentre study in Turkey. Int J Antimicrob Agents 2002; 19: Gür D, Guciz B, Hascelik G, et al. Streptococcus pneumoniae penicillin resistance in Turkey. J Chemother 2001; 13: Tuncer, Arslan U, F nd k D, Ural O. Klinik örneklerden izole edilen S. pneumoniae sufllar nda artan penisilin direnci ve baz antibiyotiklere karfl direnç durumu. ANKEM Derg 2005; 19: Ö ünç D, Öngüt D, Saygan MB, Gökay S, Çolak D, Gültekin M. Pnömoni etkeni Streptococcus pneumoniae sufllar nda penisilin duyarl l. Türk Mikrobiyol Cem Derg 2000; 30: Yeniflehirli G, Sener B. Antibiotic resistance and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae strains isolated from patients at Hacettepe University Medical Faculty. Mikroiyol Bul 2003; 37: Sener B, Köseo lu O, Fiflenk I, Hasçelik G, Günalp A. Streptococcus pneumoniae strains resistant to macrolide, lincosamide, streptogramin, oxazolidinone and ketolide. Mikrobiyol Bul 2002; 36: fienol G, Erer OF, Biçmen C, Akto u S. Alt Solunum Yolu nfeksiyonlar ndan zole Edilen Streptococcus pneumoniae Sufllar n n Penisiline Karfl Direnç Oranlar. Toraks Dergisi 2001; 2(3): Appelbaum PC. Resistance among Streptococcus pneumoniae: implications for drug selection. Clin Infect Dis 2002; 34: Butler JC, Hoffman J, Cetran MS et al. The continued emergence of drug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States and update from the Centers for Disease Control and Prevention s Pneumococcal Central Surveillance System. J Infect Dis 1996; 174: Sener B, Koseo lu O, Gur D, Bryskier A. Mechanisms of macrolide resistance in clinical pneumococcal isolates in a university hospital, Ankara, Turkey. J Chemother 2005; 17: Uncu H, Çolako lu fi, Turunç T, Demiro lu YZ, Arslan H. K sa Bildiri: Streptococcus pneumoniae ve Haemophilus influenzae klinik izolatlar - n n tedavide kullan lan antibiyotiklere karfl in vitro direnç oranlar. Mikrobiyol Bul 2007; 41: Yaz flma Adresi: Dr. Meral COfiKUN Dr. Suat Seren Gö üs Hastal klar ve Cerrahisi E itim ve Araflt rma Hastanesi, Mikrobiyoloji Laboratuvar, Yeniflehir / ZM R Tel: (2276) 52