Erişkinlerde Pnömokok İnfeksiyonlar : Direnç Sorunu ve Tedavi Seçenekleri

Transkript

1 Erişkinlerde Pnömokok İnfeksiyonlar : Direnç Sorunu ve Tedavi Seçenekleri Dr. Gökhan METAN Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi, İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal, KAYSERİ İlk olarak 1880 li y llarda tan mlanan Streptococcus pneumoniae halen toplum kökenli pnömoni, menenjit, otitis media ve sinüzitte en s k karş laş lan bakteriyel etkendir. Uygun kültür yöntemleri kullan ld - ğ nda sağl kl erişkinlerin %5-10 unun, çocuklar n ise %20-40 n n nazofarenksinin S. pneumoniae ile kolonize olduğu gösterilmiştir. S. pneumoniae n n kan, beyin omurilik s v s (BOS) ve plevra s v s gibi steril örneklerden izole edilmesi invaziv pnömokokal hastal k olarak tan mlanm şt r. Dünyan n farkl bölgelerinde yap lan çal şmalar sonucunda her y l 100 bin kişiden 15 inin invaziv pnömokokal hastal k geçirdiği bildirilmektedir. Genç erişkinlerde y lda 100 bin kişiden 25 ine pnömokokal pnömoni tan s konurken, bu oran n ileri yaşlarda 100 binde 280 e ç kd ğ bildirilmektedir. Pnömokokal pnömonilerin yaklaş k %25 i bakteremi ile seyretmektedir. S. PNEUMONIAE DA ANTİBİYOTİK DİRENCİ Antibiyotik direnci, pnömokok infeksiyonlar n n tedavisinde 1970 li y llar n ortas na kadar önemli bir sorun oluşturmam şt r. Başta penisilinler olmak üzere, tedavide kullan lan farkl gruplardaki antibiyotiklere karş artan direnç, bu bakterilerin neden olduğu infeksiyonlar n tedavisini güçleştirmektedir. Pneumococcal Infections in Adults: Resistance Problem and Treatment Options Anahtar Kelimeler: Pnömokok, infeksiyon, direnç, tedavi Key Words: Pneumococcus, infection, resistance, treatment S. pneumoniae infeksiyonlar n n tedavisinde en s k kullan lan ajanlar olan penisilinler bu bakterinin üremesini, peptidoglikan sentezinde görev yapan transpeptidaz ve karboksipeptidaz enzimlerine bağlanarak inhibe eder. Penisilin bağlayan protein (PBP) olarak tan mlanan bu enzimleri kodlayan genlerdeki mutasyonlar ve bunlar n mozaik şekilleri dirençten sorumludur. Penisiline duyarl S. pneumoniae suşlar PBP1a, PBP1b, PBP2a, PBP2b, PBP2x ve PBP3 enzimlerini sentezler. Yüksek düzeyde penisilin direncine sahip pnömokoklarda en az ndan PBP1a, PBP2x ve PBP2b de farkl l klar vard r. Geniş spektrumlu sefalosporinlere karş direnç ise PBP1a ve PBP2x te olan değişikliklere bağl d r. S. pneumoniae n n etken olduğu pnömoni, otit ve sinüzitte kullan lan penisilin dozu art r larak, orta düzeyde penisilin duyarl bakterilerin etken olduğu infeksiyonlar bu antibiyotik ile tedavi edilebilir. Penisiline orta düzeydeki duyarl l k [minimum inhibitör konsantrasyonu (MİK) µg/ml] ile penisilin direncinin (MİK 2 µg/ml) birbirinden ayr lmas bu aç dan ayr ca önem taş maktad r. S. pneumoniae da penisilin direnci tüm dünyada artmakla beraber, coğrafi bölgelere göre farkl l klar göstermektedir. Penisilin direnci Amerika Birleşik Devletleri (ABD) nde %34, Güney Kore de %80, İspanya da %60, Bat Avrupa da %25-30, Rusya da ise %5 olarak rapor edilmiştir. Geçtiğimiz 10 y l içerisinde sürdürülen SENTRY Antimikrobiyal Sürveyans Program ve Alexander Projesi gibi uzun süreli ve çok-merkezli çal şmalarda penisilin direnci Hong Kong da %55.5, Fransa da %30 un üstünde, Güney Afrika ve Brezilya da ise %10 un alt nda bulunmuştur. Ayn çal şmalarda orta düzey penisilin duyarl l - 141

2 Metan G ğ Avrupa da ortalama %13 olarak saptan rken, Meksika da bu oran %30 un üzerinde bildirilmiştir. Penisilin direncinin aksine seftriakson ve sefotaksim gibi üçüncü kuşak sefalosporinlere karş direnç nadir görülen bir durumdur. Penisiline orta düzeyde duyarl olan 1189 izolat n değerlendirildiği bir çal şmada, seftriakson direnci %0.8 olarak saptanm şt r. Ayn çal şmada, sefuroksime karş direnç ise %33.1 olarak rapor edilmiştir. Penisilin dirençli 1077 izolat analiz edildiğinde her iki ajana karş da direnç oranlar artm ş; seftriakson direnci %17.1, sefuroksim direnci ise %98 olarak belirlenmiştir. Ülkemizde ise S. pneumoniae izolatlar nda penisilin direnci ilk olarak 1994 y l nda bildirilmiştir. Bölgeler aras farkl l klar göstermekle beraber penisilin direnci yaklaş k %3-8, orta düzey duyarl l k ise %8-40 oran nda bildirilmektedir. Seftriaksona ve sefotaksime karş önemli bir oranda direnç saptanmazken, sefuroksim direnci % aras nda rapor edilmektedir. Makrolidler genelde bakteriyostatik ajanlar olarak kabul edilmelerine rağmen S. pneumoniae ya karş bakterisidal etki gösterirler. Pnömokoklarda makrolid direnç mekanizmas klinik olarak önem taş maktad r. Bu bakterilerde direnç iki mekanizma ile ortaya ç kar. ErmB geni 50S rrna n n 23S parças nda metilasyona neden olur. Bu durumda makrolidler hedef bölgeye bağlanamaz ve yüksek düzey (MİK > 64 µg/ml) direnç ortaya ç kar. mefa geni varl ğ nda ise d ş at m pompas ile antibiyotik bakteri d ş na at l r ve düşük düzey direnç (MİK < 16 µg/ml) gelişir. Etkin düzeyde antibiyotik kullan m ile bu direnç mekanizmas n n üstesinden gelinebileceği ifade edilmektedir. Sürveyans çal şmalar nda dikkat çeken bir konu ise artan makrolid direnç oranlar d r. ABD de 1988 y - l nda eritromisin direnci %0.2 iken, 1999 y l nda bu oran %20.4 olarak bildirilmiştir. İtalya, Belçika, İspanya ve Fransa da ise makrolid direnci % aras nda değişmektedir. ABD de yürütülen bir çal şmada penisiline karş orta düzeyde duyarl olan suşlar n %54.4 ü, dirençli olanlar n ise %80.2 si azitromisine de dirençli rapor edilmiştir. Ülkemizde ise farkl merkezlerde makrolid direnç oranlar %4-20 aras nda değişmektedir. ABD de makrolid direncine izolatlar n yaklaş k üçte birinde ermb geninin, geri kalan üçte ikisinde ise mefa geninin yol açt ğ bildirilmektedir. Bu ülkede bir y l içerisinde 206 farkl merkezden toplanan 3133 eritromisin dirençli izolattan %70.9 unda mefa, %17.4 ünde ermb, %10 unda ise eş zamanl olarak mefa ve ermb genleri saptanm şt r. Avrupa da ise makrolid dirençli izolatlarda önemli oranda ermb geninin saptand ğ bildirilmektedir. Yirmi beş farkl Avrupa ülkesinden toplanan 1043 makrolid dirençli S. pneumoniae dan %35.3 ünde mefa, %56.2 sinde ermb, %6.8 inde hem ermb hem de mefa genlerinin varl ğ gösterilmiştir. Türkiye de yap lan bir çal şmada ise, farkl klinik örneklerden izole edilen eritromisin dirençli 91 izolattan %83.5 inin ermb, %16.5 inin mefa genini taş d ğ bildirilmiştir. Florokinolonlar pnömokoklar üzerine DNA giraz ve topoizomeraz IV ü inhibe ederek bakterisidal etki gösterir. Avrupa ve ABD de yap lan çal şmalarda S. pneumoniae da florokinolon direnç oran %1 in alt nda bildirilirken, özellikle Asya ülkelerinde artan direnç oranlar dikkat çekmektedir. Direnç oran Güney Kore de %2.9, Hong Kong da ise %14.3 e kadar ç kmaktad r. Penisiline karş yüksey düzey dirençli olan 1077 izolat n değerlendirildiği çal şmada levofloksasin direnci %1.4, penisilin duyarl 4096 izolatta ise %0.5 olarak rapor edilmiştir. Özellikle k sa süre önce kinolon tedavisi alm ş hastalarda levofloksasine dirençli pnömokok infeksiyonlar görülebilmektedir. Bu suşlarla gelişen infeksiyonlarda tedavi alternatiflerini değerlendirmek amac yla yap lan bir çal şmada; levofloksasin dirençli 157 S. pneumoniae izolat nda vankomisin ve kinupristin-dalfopristine direnç saptanmazken, seftriakson ve sefepim direnç oranlar %1 olarak rapor edilmiştir. Ülkemizde yap lan beş çal şmada levofloksasine karş direnç bildirilmezken; 2005 y l nda tamamlanan ve 72 izolat n değerlendirildiği bir çal şmada, levofloksasin direnci %2.8 olarak rapor edilmiştir. Ofloksasin direnci ise farkl y llarda yap lan iki çal şmada %4 ve %6.3 olarak bildirilmiştir. Ofloksasine direncin %4 olarak gerçekleştiği çal şmada, levofloksasin ve gatifloksasine karş direnç saptanmam şt r. Tetrasiklin ve trimetoprim-sülfametoksazol (TMP- SMZ) ise yüksek direnç oranlar nedeniyle pnömokok infeksiyonlar n n ampirik tedavisinde neredeyse tamamen terk edilmiş ajanlard r. Tetrasiklin direnç oran % , TMP-SMZ direnç oran ise % aras nda bildirilmektedir. Tetrasiklin, TMP-SMZ ve kloramfenikole karş direnci kodlayan genler ayn 142

3 transpozon üzerinde taş nabilir. Bu durum eş zamanl olarak bu ajanlara karş direnç gelişmesinin en önemli nedeni olarak kabul edilmektedir. Pnömokok infeksiyonlar n n tedavisinde kullan labilen üç farkl gruptan ajana ayn anda direnç saptanmas çoklu direnç olarak tan mlanmaktad r. Kuzey Amerika, Avrupa ve Latin Amerika dan y llar aras nda toplanan S. pneumoniae izolat çoklu direnç aç s ndan değerlendirildiğinde; izolatlar n %5.8 inin penisilin, eritromisin, klindamisin, tetrasiklin ve TMP-SMZ ye eş zamanl olarak dirençli olduğu görülmüştür. Çoklu direnç Latin Amerika da %1.2, Kuzey Amerika da %5.6, Avrupa da ise %7.8 oran nda bildirilmiştir. Tablo 1 de üç farkl k tadan toplanan 2379 S. pneumoniae izolat n n farkl antibiyotiklere karş duyarl l k oranlar ndaki bölgesel farkl l klar izlenmektedir. Ülkemizde yap lan çal şmalarda kloramfenikol direnci %1.4-9, tetrasiklin direnci %13-31, klindamisin direnci ise % olarak saptanm şt r. Rifampisin, moksifloksasin, imipenem, meropenem, vankomisin, linezolid, kinupristin-dalfopristin ve telitromisine karş direnç saptanmazken; izolatlar n %50 den fazlas n n TMP-SMZ ye karş dirençli olduğu bildirilmektedir. Tablo 2 de ülkemizde 1998 y l ndan bu yana gerçekleştirilen çeşitli çal şmalarda farkl antibiyotiklere karş saptanan duyarl l k oranlar görülmektedir. PNÖMOKOK İNFEKSİYONLARININ TEDAVİSİ Pnömokok infeksiyonlar n n tedavisindeki temel ilkeler; etkin dozda antibiyotik kullan m yla bakterinin öldürülmesi veya üremesinin inhibe edilmesi, yeterli süre tedaviye devam edilmesi, infeksiyon kapal bir alanda (apse, ampiyem...) ise drenaj uygulanmas ve beklenen sürede etkin klinik cevap al namad ğ nda tedavi başar s zl ğ aç s ndan hastan n yeniden değerlendirilmesidir. İn vitro antibiyotik duyarl l k sonuçlar her zaman klinik cevap ile uyumlu olmasa da, k sa süre önce tamamlanan çeşitli çal şmalarda in vitro direncin azalm ş klinik yan t ile ilişkili olduğu ortaya konmuştur. Bakteremi ile seyreden pnömokok infeksiyonlar n n veya pnömokok menenjitinin tedavisinde in vitro duyarl dahi olsa infeksiyon bölgesinde etkin konsantrasyona ulaşmayan ajanlar n kullan lmas terapötik Tablo 1. SENTRY çal şmas sonucunda Avrupa, Latin Amerika ve Kuzey Amerika da izole edilen 2379 S. pneumoniae izolat n n farkl antibiyotiklere duyarl l ğ. Duyarl l k yüzdeleri Test edilen Avrupa Latin Amerika Kuzey Amerika antibiyotikler (n= 1053) (n= 312) (n= 1014) % % % Penisilin G Eritromisin Klindamisin Tetrasiklin TMP-SMZ Levofloksasin Gatifloksasin Sefepim Seftriakson Sefuroksim Linezolid Kinupristin-dalfopristin Vankomisin TMP-SMZ: Trimetoprim-sülfametoksazol. 143

4 Metan G Tablo 2. Türkiye de 1998 y l ndan itibaren yap lan çeşitli çal şmalarda S. pneumoniae izolatlar n n farkl antibiyotiklere karş duyarl l klar. PEN G PEN G Araflt rmac, M K M K çal flma y l, izolat say s mg/ml mg/ml CXM CRO CTX ERY AZM CLR CHL LVX GMX MFX OFX SXT R F TET VA MER Sümerkan B ve ark., (n= 68) Çavuflo lu C ve ark., (n= 84) fiener B ve ark., (n= 143) Kaleli ve ark., (n= 101) Gönüllü N ve ark., * (n= 80) Erdem H ve ark., (n= 40) Gür D ve ark., (n= 283) fiener B ve ark., (n= 264) Tan r G ve ark., (n= 51) Zarakolu P ve ark., (n= 142) Küçükbasmac Ö ve ark., (n= 83) Yeniflehirli G ve ark., (n= 212) Öncü S ve ark., (n= 85) Özalp M ve ark., (n= 98) F rat M ve ark., (n= 72) * Çal flmaya al nan 80 izolattan 75 i duyarl, 2 si orta duyarl, 3 ü dirençli rapor edilmifltir. PEN G M K µg/ml: Orta duyarl, PEN G M K 0.06 µg/ml: Duyarl, CXM: Sefuroksim, CTX: Sefotaksim, CRO: Seftriakson, ERY: Eritromisin, AZM: Azitromisin, CLR: Klaritromisin, CHL: Kloramfenikol, LVX: Levofloksasin, GMX: Gemifloksasin, MFX: Moksifloksasin, OFX: Ofloksasin, SXT: Trimetoprim-sülfametoksazol, R F: Rifampisin, TET: Tetrasiklin, VA: Vankomisin, MER: Meropenem. 144

5 başar s zl ğa yol açmaktad r. Kullan lan antibiyotiklerin farmakokinetik ve farmakodinamik özelliklerinin göz önüne al narak doz ve uygulama aral klar n n düzenlenmesi etkin tedavi için önemli bir faktördür. Zamana bağl öldürme özelliğine sahip olan beta-laktam ajanlar n serum konsantrasyonunun doz aral ğ - n n %40 ndan uzun sürede MİK düzeyinden yüksek seviyede olmas, bakteriyolojik etkinliğin göstergesi olarak kabul edilmektedir. Etkin dozda antibiyotik kullan m iyi klinik yan t n yan s ra dirençli mutantlar n seçilmesini önlemek için de gerekli bir yaklaş md r. Pnömoni S. pneumoniae toplum kökenli pnömonilerde en s k rastlanan bakteriyel etkendir. Fakat h zl tan ile ilgili s n rl say daki birtak m testler bir kenara konulursa pnömoni tedavisi genelde ampirik olarak başlar. Tedavi için kullan lacak ajan belirlenirken hastal ğ n ağ rl ğ, hastan n antibiyotik kullanma öyküsü ve bölgesel antibiyotik duyarl l ğ na ait epidemiyolojik veriler değerlendirilmelidir. Bu yaz n n ana konusu pnömokok infeksiyonlar n n tedavisinde direnç sorunu olduğu için hastan n klinik değerlendirmesine ait ayr nt lar tart ş lmam şt r. Penisiline duyarl veya orta düzeyde duyarl S. pneumoniae ile gelişen pnömoni tablosunun dört saatte bir intravenöz (IV) uygulanan penisilin G 4 MU, alt saatte bir ampisilin 1 g, 24 saatte bir seftriakson 1 g ile tedaviye iyi yan t verdiği bildirilmektedir. Ayaktan tedavi görecek hastalarda prokain penisilin G 12 saatte bir U penisilin direncinin yayg n olmad ğ bölgelerde önerilen bir tedavi yaklaş m d r. Oral tedavide amoksisilin-klavulanik asit 2000/125 mg n uzun sal n ml tablet ve toz şekilleri penisilin MİK değerleri 2 µg/ml veya alt nda olan S. pneumoniae izolatlar ile gelişen pnömoninin tedavisinde etkin bulunmuştur. Penisilin direncinin mortalite üzerine etkisinin değerlendirildiği 10 y ll k prospektif bir çal şmada; penisilin dirençli suşlarla infekte olan 145 hastadan penisilin tedavisi alanlarda mortalite %25 olurken, penisilin duyarl suşlarla infekte olan hastalarda mortalite %19 oran nda bulunmuştur. Her iki grup aras nda istatistiksel olarak bir fark saptanmam şt r. ABD de Hastal k Kontrol ve Önleme Merkezi [Centers for Disease Control and Prevention (CDC)] nin yapt ğ bir çal şmada ise bunun tam tersi sonuçlar elde edilmiştir. Hasta gruplar aras nda altta yatan hastal ğ n şiddeti göz önüne al narak karş laşt rma yap ld ğ nda dahi, mortalitenin penisilin dirençli pnömokoklarla gelişen pnömonide üç kat, seftriakson dirençli pnömokokal pnömonide ise yedi kat artt ğ rapor edilmiştir. Her ne kadar bu çal şmalar sonucunda kesin kan lara ulaş lamasa da, penisilin direncinin yayg n olduğu bölgelerde seftriakson 12 saatte bir 1 g veya sefotaksim alt saatte bir 1 g ampirik tedavi için uygun bir yaklaş m olacakt r. Ülkemizde penisilin direncinin düşük oranlarda kalmas bu ajan n halen tedavide etkin bir seçenek olarak varl ğ n sürdürmesini sağlamaktad r. Penisilin G 2.5 MU dört saatte bir IV kullan m yla ilac n serum düzeyinin doz aral ğ n n %40 nda daha uzun süre boyunca 2-4 µg/ml aras nda kald ğ gösterilmiştir. K sa süre önce yay nlanan bir çal şmada, 2000 y l sonras nda ülkemizde farkl merkezlerde izole edilen 1108 S. pneumoniae suşu için penisilin direnç oran %6.4, MİK 90 değeri ise 1 µg/ml olarak bildirilmiştir. Direnç oranlar ve MİK 90 değerleri göz önüne al nd ğ nda ülkemiz için bu dozda kullan lan penisilin G pnömokok pnömonisinin tedavisinde uygun bir seçenek oluşturmaktad r. Makrolidler ise pnömokok infeksiyonlar n n tedavisinde yayg n kullan lan bir başka gruptur. Avrupa ve ABD de yap lan çal şmalarda bu ajana karş direncin artt ğ bildirilmesine rağmen in vitro direnç her zaman tedavi başar s zl ğ na yol açmayabilir. Makrolidlerin akciğer dokusunda yüksek konsantrasyona ulaşmas ve dirençten d şa at m pompalar sorumlu olduğunda yüksek doz ilaç kullan lmas yla direncin üstesinden gelinebilmesi bu durumun temel nedenleridir. Fakat ülkemizde ve Avrupa da makrolid direncinde büyük oranda yüksek düzeyde dirence yol açan ermb geninin rol oynamas bu ajanlar kullan l rken dikkatli olunmas n gerektirmektedir. Makrolid kullan m yla ilgili bir başka sorun ise, pnömokok pnömonisi için başlang ç tedavisi olarak bu gruptan bir antibiyotik kullanan hastalarda tedavi s - ras nda ortaya ç kan bakteremidir. Bir y l içerisinde pnömokok bakteremisi tan s ile hastaneye yat r larak tedavi edilen 41 hastadan dördünde klaritromisin veya azitromisin tedavisi alt ndayken bakteremi geliştiği bildirilmiştir. Bu suşlar n makrolidlere düşük düzeyde dirençli olduğu rapor edilmiştir. Yap lan bir vaka kontrol çal şmas nda, makrolid dirençli S. pne- 145

6 Metan G umoniae ile bakteremi gelişen hastalar n makrolid duyarl suşlarla bakteremi gelişenlere göre kan kültürlerinin al nd ğ dönemde daha fazla oranda eritromisin tedavisi ald klar bildirilmiştir. Pnömoni tan s ile makrolidlerle ayaktan tedavi görürken hastaneye yat r lmak zorunda kal nan hastalar n analiz edildiği çal şmalarda; bu durumun en önemli nedeninin hastalar n makrolid dirençli suşlarla infekte olmas ve baktereminin kontrol alt na al namamas n n olduğu ortaya konmuştur. Ülkemizde S. pneumoniae da makrolid duyarl l ğ - n n %80 in üzerinde olduğu göz önüne al nd ğ nda; pnömokok pnömonisinde makrolid monoterapisi, hastal ğ n ağ r seyretmediği ve hastaneye yat ş ihtiyac olmayan olgularda uygun bir yaklaş m olarak önerilebilir. Ketolid grubunun klinik kullan ma giren ilk ajan olan telitromisin ise başta makrolid dirençli suşlar olmak üzere S. pneumoniae infeksiyonlar için iyi bir tedavi alternatifi oluşturmaktad r. Ülkemizde yap lan çal şmalarda bu ajana karş direnç bildirilmemiştir. Florokinolon grubunun ilk üyelerinden olan ofloksasin ve siprofloksasin gram-pozitif bakterilere karş düşük etkinlikleri nedeniyle pnömokok infeksiyonlar nda uygun bir seçenek oluşturmam şt r. Siprofloksasinin farmakodinamik özellikleri göz önüne al nd - ğ nda in vitro direnç olmaks z n tedavi başar s zl ğ - n n olabileceği öne sürülmüştür. Çeşitli klinik çal şmalarda siprofloksasin kullan m ile bakteriyolojik kür sağlanamad ğ ve erken dönemde relapslar görüldüğü bildirilmiştir. Fakat artan penisilin ve makrolid direnci bu grup üzerindeki çal şmalar n tekrar yoğunlaşmas na neden olmuştur. Yeni geliştirilen levofloksasin, gatifloksasin, moksifloksasin ve gemifloksasin gerek penisilin ve/veya makrolid dirençli S. pneumoniae suşlar na gerekse erken kuşaklardaki kinolonlara dirençli suşlara karş yüksek düzeyde etkin bulunmuştur. Bu ajanlar n yüksek pnömokokal etkinliğinin yan s ra gram-negatif patojenlere karş da belirgin etkinliği vard r. Bu durum hastaneye yatarak tedavi görmesi gereken toplum kökenli pnömoniler ve erken dönemde görülen hastane kökenli pnömonilerin tedavisinde uygun bir seçenek haline gelmelerini sağlam şt r. Pek çok yeni geliştirilen ajanda olduğu gibi yeni kinolonlarla ilgili en önemli sorunlardan biri de, uygunsuz kullan m sonucu artan direnç oranlar d r. Özellikle Uzak Doğu ülkelerinden bildirilen direnç oranlar korkutucu boyutlara ulaşmaktad r. Ülkemizde yap lan çal şmalarda gemifloksasin ve moksifloksasin için direnç bildirilmemiş; düşük düzeydeki levofloksasin direnci ise tek bir çal şma ile s n rl kalm şt r. Penisilin direnç (MİK > 2 µg/ml) oran n n pek çok merkezde %5 in alt nda olduğu ülkemizde, komplike olmayan toplum kökenli pnömoni vakalar nda bu ajanlar n ilk seçenek olarak kullan lmamas tedavi maliyetlerini düşüreceği gibi dirençli mutantlar n yay lmas n n önlenmesine de katk da bulunacakt r. TMP-SMZ, gelişmekte olan ülkelerde düşük maliyeti nedeniyle pnömoni tedavisinde tercih edilebilen bir ajand r. Bu ajan n kullan m yla ilgili çok fazla klinik veri bulunmamakla beraber, amoksisilin ile karş laşt r ld ğ randomize bir çal şmada tedavi başar s zl k oran yüksek bulunmuştur. Ülkemizde yap lan çal şmalarda da S. pneumoniae izolatlar nda TMP-SMZ direnç oran n n %50 nin üzerinde olmas ampirik tedavide seçeneklerin d ş nda kalmas na yol açmaktad r. Tetrasiklin grubu içerisinde özellikle doksisiklin yüksek biyoyararlan m, günde iki doz ile kullan labilmesi ve düşük maliyeti ile ön plana ç kmaktad r. Ülkemizde bildirilen direnç oran %20-40 aras ndad r. Antibiyogram sonuçlar al nd ktan sonra tedavide kullan labilecek bir ajand r. Bir başka tetrasiklin türevi olan tigesiklin ise çoklu dirençli gram-pozitif ve gram-negatif bakterilerin tedavisinde yeni bir umut olarak klinik kullan ma sunulmuştur. Yoğun bak m ünitelerinden izole edilen 141 S. pneumoniae suşunun değerlendirildiği bir çal şmada izolatlar n %53.5 i tetrasiklin dirençliyken, tamam tigesiklin duyarl bulunmuştur. Fakat henüz tigesiklinin pnömokokal infeksiyonlar n tedavisinde klinik kullan m yla ilgili bir veri mevcut değildir. Vankomisin pnömokokal infeksiyonlar n tedavisinde etkin bir ajand r. Fakat glikopeptidlerin yayg n kullan m n n direnç gelişimine neden olacağ göz önüne al narak pnömokokal pnömoni tedavisinde rutin kullan m önerilmemektedir. Linezolid ve kinupristindalfopristin in vitro duyarl l k aç s ndan pnömokoklar için oldukça emin bir profile sahip olmalar na rağmen bu ajanlar n pnömokokal infeksiyonlar n tedavisinde kullan m yla ilgili tecrübeler s n rl d r. Pnömokok pnömonisinde tedavi süresi için farkl önerilerde bulunulmaktad r. Amerikan İnfeksiyon Hastal klar Derneği hasta ateşsiz 72 saat geçirinceye 146

7 kadar, Amerikan Toraks Derneği 7-10 gün, İngiliz Toraks Derneği 7 gün tedavi verilmesini önermektedir. Üzerinde çal ş lan önemli bir konu ise tedavi süresini k saltarak antibiyotik bask s na bağl olarak normal florada dirençli mutantlar n seçilmesini engelemek, ilaçlara bağl yan etkileri ve tedavi maliyetlerini azaltmakt r. Çeşitli klinik çal şmalarda toplum kökenli pnömoni hastalar nda telitromisin, azitromisin ve levofloksasinin yüksek dozda k sa süreli kullan m ile standart dozlarda uzun süreli kullan m aras nda tedavi sonuçlar nda belirgin farkl l k bulunmam şt r. Bunun yan s ra, k sa süreli yüksek doz antibiyotik kullan m yla hastalar n tedaviye uyumunun daha yüksek seviyede gerçekleştiği bildirilmiştir. Menenjit S. pneumoniae akut pürülan menenjitlerin yaklaş k %50 sinin etkenidir. Avrupa da yap lan çeşitli epidemiyolojik çal şmalarda, y lda de kişide pnömokok menenjiti görüldüğü bildirilmektedir. Penisiline duyarl S. pneumoniae izolatlar ile gelişen menenjitin tedavisinde penisilin G MU/gün, seftriakson 1-2 g/12 saat önerilmektedir. Fakat penisilin direncinin giderek artmas tedavi için antibiyotik duyarl l ğ na ait yerel epidemiyolojik bilgilerin önemini art rmaktad r. Tablo 3 te S. pneumoniae ya bağl menenjitte penisilin MİK değerlerine göre önerilen antibiyotik tedavileri görülmektedir. Bir bölgede invaziv pnömokok infeksiyonlar ndan izole edilen S. pneumoniae suşlar nda seftriakson veya sefotaksim direnç (MİK > 0.5 µg/ml) oran %3 ün üzerine ç kt ğ nda ampirik başlanan sefalosporin tedavisine vankomisin eklenmesi önerilmektedir. Ülkemizde yap lan çal şmalar sonucunda orta duyarl (MİK µg/ml) suşlar n oran n n %40 lar bulmas nedeniyle penisilin G ampirik tedavide uygun bir seçenek değildir. K sa süre önce tamamlanan ve tümü menenjit etkeni olan 72 izolat n değerlendirildiği bir çal şmada suşlar n %8.3 ü penisiline orta duyarl yken, seftriaksona karş direnç bildirilmemiştir. Ayn çal şmada meropeneme karş direnç saptanmazken, eritromisin, levofloksasin, kloramfenikol ve TMP-SMZ direnç oranlar s ras yla %2.8, %2.8, %1.4 ve %26.4 olarak bildirilmiştir. Ülkemizde üçüncü kuşak sefalosporinlere karş direncin oldukça düşük seviyede olduğu dikkate al nd ğ nda; seftriakson veya sefotaksimin pnömokok menenjitinin ampirik tedavisi için uygun birer seçenek olduğu görülmektedir. Penisilin allerjisi olan hastalar için düşük direnç oranlar ve uygun maliyeti nedeniyle kloramfenikol etkin bir alternatif olabilir. Geniş spektrumlu bir antibiyotik olan meropenem penisilin duyarl S. pneumoniae ile gelişen menenjitin tedavisinde seftriakson/sefotaksim kadar başar l bulunmuştur. Her ne kadar penisilin ve sefalosporin dirençli S. pneumoniae n n etken olduğu baz vakalarda başar l sonuç verse de; yap lan bir çal şmada 20 sefotaksime dirençli S. pneumoniae izolat n n dördünün meropeneme orta duyarl, 13 ünün ise dirençli olarak saptanmas, bu ajan n seftriakson direncinin yüksek olduğu bölgelerde ampirik kullan m aç s ndan soru işaretleri doğurmaktad r. Deneysel menenjit çal şmalar nda levofloksasinin seftriakson/sefotaksim ile sinerjik etki gösterdiği bildirilmiştir. Karaciğer toksisitesi nedeniyle klinik kullan mdan kald r lan travofloksasinin seftriakson ve seftriakson-vankomisin kombinasyonu ile karş laşt - r ld ğ çal şmada, olgular n %27 sinde etken olarak Tablo 3. Erişkin hastalarda pnömokokal menenjitte penisilin MİK değerlerine göre önerilen antibiyotik tedavileri. Streptococcus pneumoniae Penisilin M K Standart tedavi Alternatif tedaviler < 0.1 µg/ml Penisilin G veya ampisilin Sefotaksim veya seftriakson, kloramfenikol µg/ml Sefotaksim veya seftriakson Sefepim, meropenem 2.0 µg/ml Vankomisin + sefotaksim veya seftriakson Moksifloksasin veya gatifloksasin Sefotaksim veya seftriakson M K 1.0 µg/ml Vankomisin + sefotaksim veya seftriakson Moksifloksasin veya gatifloksasin M K: Minimum inhibitör konsantrasyonu. 147

8 Metan G S. pneumoniae izole edilmiş; BOS sterilizasyonu ve klinik başar oranlar benzer bulunmuştur. Bu veriler eşliğinde florokinolonlar pnömokok menenjitinin tedavisinde rutin kullan mda önerilmemekle beraber, yeni kinolonlardan moksifloksasin ve gatifloksasin çoklu dirence sahip S. pneumoniae izolatlar na bağl menenjitte alternatif tedavi seçenekleri içinde yer alm şt r. Tablo 4 te pnömokokal menenjitte kullan m önerilen antibiyotikler ve dozlar görülmektedir. Pnömokok menenjiti tedavisinde önemli bir başka tart şma ise, kortikosteroid tedavisi uygulamas ile BOS a geçen antibiyotik düzeyinde azalma olup olmayacağ d r. Baz araşt rmac lar kortikosteroid alan hastalarda tedaviye rifampisin eklenmesini önermektedir; fakat bu öneriyi destekleyecek yeterli veri bulunmamaktad r. Yap lan klinik çal şmalar sonucunda kortikosteroid tedavisinin BOS taki antibiyotik düzeyini azaltt ğ na dair bir bilgi elde edilmemiştir. Fakat özellikle penisilin ve sefalosporin dirençli S. pneumoniae ile infekte hastalarda klinik cevab n çok daha yak n izlenmesinin uygun olacağ bildirilmektedir. Otitis Media ve Sinüzit Otitis media ve sinüzitte en s k bakteriyel etkenin S. pneumoniae olduğu göz önüne al narak bu infeksiyonlar n başlang ç tedavisinde amoksisilin önerilmektedir. Penisilin dirençli S. pneumoniae ya bağl akut bakteriyel rinosinüzitte günlük 4 g amoksisilin içeren tedavi rejimlerinin başar l olduğu bildirilmiştir. İkinci kuşak sefalosporinlerden sefuroksim ve sefaklor otitis media tedavisinde başar ile kullan lan diğer ajanlard r. Penisilin direncinin yüksek olduğu bölgelerde otitis media tedavisinde seftriakson önerilmekte; timpanik zar perfore olmad ğ sürece tedavi süresinin beş günü geçmemesi önerilmektedir. Başlang ç tedavisi konusundaki en önemli sorun ise pek çok zaman timpano sentez yap lmaks z n tedavi başland ğ için otitis media etkeni olan S. pneumoniae izolatlar na ait antibiyotik direnciyle ilgili epidemiyolojik verilerin s n rl kalmas d r. Artan penisilin direnci nedeniyle otitis media tedavisinde alternatif yaklaş mlar üzerinde çal ş lmaktad r. Ülkemizde yap lan bir çal şmada, akut otitis mediada üç günlük azitromisin tedavisi 10 günlük sefaklor tedavisi kadar başar l bulunmuştur. Çoklu direncin yayg n olduğu bölgelerde yeni kuşak florokinolonlar n otitis media tedavisinde kullan labileceği bildirilmektedir. S. pneumoniae pnömoni, menenjit, otitis media ve sinüzit d ş ndaki infeksiyonlarda çok nadir olarak karş laş lan bir bakteridir. Az say da vakada rapor edilen pnömokokal endokardit kalp kapaklar nda k sa sürede yap sal bozulmaya neden olur. MİK değerleri belirlenene kadar seftriakson ve vankomisin kombinasyonu önerilmektedir. Tablo 4. Pnömokoksik menenjitte kullan m önerilen antibiyotikler ve dozlar *. Antibiyotik Günlük uygulanacak toplam antibiyotik dozu, (doz aral saat) Penisilin G 24 MU (4) Ampisilin 12 g (4) Seftriakson 4 g (12-24) Sefotaksim 8-12 g (4-6) Kloramfenikol 4-6 g (6) Meropenem 6 g (8) Gatifloksasin 400 mg (24) Moksifloksasin 400 mg (24) Rifampisin 600 mg (24) Vankomisin mg/kg (6-12) TMP-SMZ mg/kg (6-12) * Karaci er ve böbrek fonksiyon testleri normal s n rlar içerisinde olan eriflkin hastalar için önerilen dozlard r. TMP-SMZ: Trimetoprim-sülfametoksazol. 148

9 KAYNAKLAR 1. Anon JB. Treatment of acute bacterial rhinosinusitis caused by antimicrobial-resistant Streptococcus pneumoniae. Am J Med 2004;117(Suppl 3A): Appelbaum PC. Microbiological and pharmacodynamic considerations in the treatment of infection due to antimicrobial-resistant Streptococcus pneumoniae. Clin Infect Dis 2000;31(Suppl 2): Breiman RF, Spika JS, Navarro VJ, Darden PM, Darby CP. Pneumococcal bacteremia in Charleston County, South Carolina. A decade later. Arch Intern Med 1990;150: Bryan CS, Talwani R, Stinson MS. Penicillin dosing for pneumococcal pneumonia. Chest 1997;112: Buckingham SC, Davis Y, English BK. Pneumococcal susceptibility to meropenem in a mid-south children s hospital. South Med J 2002;95: Burman LA, Norrby R, Trollfors B. Invasive pneumococcal infections: Incidence, predisposing factors, and prognosis. Rev Infect Dis 1985;7: Craig WA. Overview of newer antimicrobial formulations for overcoming pneumococcal resistance. Am J Med 2004;117(Suppl 3A): Çavuşoğlu C, Hoşgör M, Tünger A, Özinel A. Streptococcus pneumoniae suşlar nda penisilin duyarl l - ğ n n araşt r lmas. Mikrobiyol Bul 1997;31: Dagan R, Arguedas A, Schaad UB. Potential role of fluoroquinolone therapy in childhood otitis media. Pediatr Infect Dis J 2004;23: Dagan R. Achieving bacterial eradication using pharmacokinetic/pharmacodynamic principles. Int J Infect Dis 2003;7(Suppl 1): Demachy MC, Vernet-Garnier V, Cottin J. Antimicrobial resistance data on 16,756 Streptococcus pneumoniae isolates in 1999: A Pan-Regional Multicenter Surveillance Study in France. Microb Drug Resist 2005;11: Dunbar LM, Wunderink RG, Habib MP, et al. Highdose, short-course levofloxacin for community-acquired pneumonia: A new treatment paradigm. Clin Infect Dis 2003;37: Endimiani A, Brigante G, Bettaccini AA, Luzzaro F, Grossi P, Toniolo AQ. Failure of levofloxacin treatment in community-acquired pneumococcal pneumonia. BMC Infect Dis 2005;5: Erdem H, Pahsa A. Antibiotic resistance in pathogenic Streptococcus pneumoniae isolates in Turkey. J Chemother 2005;17: Erdem H, Pahsa A, Oncu S. Antimicrobial therapy in pneumococcal meningitis: An epidemiological assessment from Turkey. Int J Infect Dis 2006 [Epub ahead of print]. 2006;10: Erdem H, Öncül O, Çavuşlu Ş, Pasha A. Sivas bölgesinde hastal k etkeni pnömokoklarda direnç. Klimik Dergisi 2002;15: Felmingham D, Farrell DJ, Reinert RR, Morrissey I. Antibacterial resistance among children with community-acquired respiratory tract infections (PRO- TEKT ). J Infect 2004;48: F rat M, Ersoy Y, Esel D ve ark. Menenjit etkeni pnömokoklarda baz antibiyotiklerin MİK değerlerinin belirlenmesi ve suşlar n serotiplendirilmesi. KLİMİK 2005 XII. Türk Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastal klar Kongresi, Antalya. Sözlü Sunum 26, Kongre Kitab : sayfa File TM Jr. Clinical efficacy of newer agents in short-duration therapy for community-acquired pneumonia. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 3): Garau J, Twynholm M, Garcia-Mendez E, Siquier B, Rivero A; 557 Clinical Study Group. Oral pharmacokinetically enhanced co-amoxiclav 2000/125 mg, twice daily, compared with co-amoxiclav 875/125 mg, three times daily, in the treatment of community-acquired pneumonia in European adults. J Antimicrob Chemother 2003;52: Gönüllü N, Berkiten R. Antimicrobial resistance of clinical isolates of Streptococcus pneumoniae in Istanbul. Int J Antimicrob Agents 2000;16: Gür D, Tunçkanat F, Şener B, et al. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Turkey. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1994;13: Gür D, Özalp M, Sümerkan B, et al. Prevalence of antimicrobial resistance in Haemophilus influenzae, Streptococcus pneumoniae, Moraxella catarrhalis and Streptococcus pyogenes: Results of a multicentre study in Turkey. Int J Antimicrob Agents 2002; 19: John CC, Aouad G, Berman B, et al. Successful meropenem treatment of multiply resistant pneumococcal meningitis. Pediatr Infect Dis J 1997;16: Johnson DM, Stilwell MG, Fritsche TR, Jones RN. Emergence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae: Report from the SENTRY Antimicrobial Surveillance Program ( ). Diagn Microbiol Infect Dis 2006;56: Jones RN, Fritsche TR, Sader HS. Therapeutic options among broad-spectrum beta-lactams for infections caused by levofloxacin-nonsusceptible Streptococcus pneumoniae. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52: Kaleli İ, Akşit F. Streptococcus pneumoniae suşlar nda penisilin duyarl l ğ. Flora 1999;4: Karchmer AW. Increased antibiotic resistance in respiratory tract pathogens: PROTEKT US-an update. Clin Infect Dis 2004;39(Suppl 3): Kelley MA, Weber DJ, Gilligan P, Cohen MS. Breakthrough pneumococcal bacteremia in patients being treated with azithromycin and clarithromycin. Clin Infect Dis 2000;31:

10 Metan G 30. Küçükbasmac Ö, Gönüllü N, Aktaş Z, Gürol D, Berkiten R. In vitro activity of telithromycin compared with macrolides and fluoroquinolones against Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenza and Moraxella catarrhalis. Int J Antimicrob Agents 2003;22: Mandell LA, Bartlett JG, Dowell SF, et al. Update of practice guidelines for the management of community-acquired pneumonia in immunocompetent adults. Clin Infect Dis 2003;37: Mucher DM. Streptococcus pneumoniae. In: Mandell GL, Bennett JE, Dolin R (eds). Principles and Practice of Infectious Diseases. Philadelphia: Churchill Livingstone, 2005: National Committee for Clinical Laboratory Standards. Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests For Bacteria That Grow Aerobically. Wayne, NJ: NCCLS, Odio CM, Puig JR, Feris JM, et al. Prospective, randomized, investigator-blinded study of the efficacy and safety of meropenem vs. cefotaxime therapy in bacterial meningitis in children. Pediatr Infect Dis J 1999;18: Oguz F, Unuvar E, Suoglu Y, et al. Etiology of acute otitis media in childhood and evaluation of two different protocols of antibiotic therapy: 10 days cefaclor vs. 3 days azitromycin. Int J Pediatr Otorhinolaryngol 2003;67: Öncü S, Punar M, Eraksoy H. Comparative activities of beta-lactam antibiotics and quinolones for invasive Streptococcus pneumoniae isolates. Chemotherapy 2004;50: Öncü S, Erdem H, Pahsa A. Therapeutic options for pneumococcal pneumonia in Turkey. Clin Ther 2005;27: Öngen B, Kaygusuz A, Özalp M, Gürler N, Töreci K. Penicillin resistance in Streptococcus pneumoniae in Istanbul, Turkey. Clin Microbiol Infect 1995;1: Özalp M, Kanra G, Gür D. Distribution of serotypes and antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in a children's hospital in Turkey. Turk J Pediatr 2004;46: Pallares R, Linares J, Vadillo M, et al. Resistance to penicillin and cephalosporin and mortality from severe pneumococcal pneumoniae in Barcelona, Spain (published correction appears in N Engl J Med 1995;333:655). N Engl J Med 1995;333: Peric M, Browne FA, Jacobs MR, Appelbaum PC. Activity of nine oral agents against gram-positive and gram-negative bacteria encountered in community-acquired infections: Use of pharmacokinetic/pharmacodynamic breakpoints in the comparative assessment of beta-lactam and macrolide antimicrobial agents. Clin Ther 2003;25: Reinert RR, Rodloff AC, Halle E, et al. Antibacterial resistance of community-acquired respiratory tract pathogens recovered from patients in Germany and activity of the Ketolide Telithromycin: Results from the PROTEKT surveillance study ( ). Chemotherapy 2004;50: Reinert RR, Reinert S, van der Linden M, Cil MY, Al- Lahham A, Appelbaum P. Antimicrobial susceptibility of Streptococcus pneumoniae in eight European countries from 2001 to Antimicrob Agents Chemother 2005;49: Sader HS, Jones RN, Dowzicky MJ, Fritsche TR. Antimicrobial activity of tigecycline tested against nosocomial bacterial pathogens from patients hospitalized in the intensive care unit. Diagn Microbiol Infect Dis 2005;52: Saez-Llorens X, McCoig C, Feris JM, et al. Quinolone treatment for pediatric bacterial meningitis: A comparative study of trovafloxacin and ceftriaxone with or without vancomycin. Pediatr Infect Dis J 2002;21: Siegel RE. The significance of serum vs tissue levels of antibiotics in the treatment of penicillin-resistant Streptococcus pneumoniae and community-acquired pneumonia: Are we looking in the wrong place? Chest 1999;116: Sümerkan B, Gökahmetoğlu S, Aygen B, Karagöz S. Klinik örneklerden izole edilen Streptococcus pneumoniae suşlar n n çeşitli antibiyotiklere duyarl l klar. Mikrobiyol Bul 1997;31: Şener B, Köseoğlu O, Gür D, Bryskier A. Mechanisms of macrolide resistance in clinical pneumococcal isolates in a university hospital, Ankara, Turkey. J Chemother 2005;17: Şener B, Günalp A. Trends in antimicrobial resistance of Streptococcus pneumoniae in children in a Turkish hospital. J Antimicrob Chemother 1998;42: Şener B, Köseoğlu Ö, Fişenk İ, Hasçelik G, Günalp A. Streptococcus pneumoniae suşlar nda macrolid, linkozamid, streptogramin, oksazolidinon ketolid direnci. Mikrobiyol Bul 2002;36: Tan r G, Karacan C, Topal H, Özkan Ş. Streptococcus pneumoniae nin çocukluk döneminde etken olduğu invazif infeksiyonlar ve antibiyotiklere direnç durumu. Klimik Dergisi 2003;16: Tunkel AR, Hartman BJ, Kaplan SL, et al. Practice guidelines for the management of bacterial meningitis. Clin Infect Dis 2004;39: Whitney CG, Farley MM, Hadler J, et al; Active Bacterial Core Surveillance Program of the Emerging Infections Program Network. Increasing prevalence of multidrug-resistant Streptococcus pneumoniae in the United States. N Engl J Med 2000;343:

11 54. Yenisehirli G, Sener B. Antibiotic resistance and serotype distribution of Streptococcus pneumoniae strains isolated from patients at Hacettepe University Medical Faculty. Mikrobiyol Bul 2003;37: Zarakolu P, Söyletir G, Gür D, Ünal S. Antimicrobial resistance patterns of respiratory pathogens: A local report from Turkey. Clin Microbiol Infect 2003;9: YAZIŞMA ADRESİ Yrd. Doç. Dr. Gökhan METAN Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi İnfeksiyon Hastal klar ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dal KAYSERİ 151