PREKOKS PUBERTE TA ISI DA KIZ ÇOCUKLARDA ULTRASO OGRAFİ VE RE KLİ DOPPLER ULTRASO OGRAFİ İ İÇ GE İTAL ORGA LARI DEĞERLE DİRMEDEKİ ROLÜ

Transkript

1 TÜRKİYE CUMHURİYETİ A KARA Ü İVERSİTESİ TIP FAKÜLTESİ PREKOKS PUBERTE TA ISI DA KIZ ÇOCUKLARDA ULTRASO OGRAFİ VE RE KLİ DOPPLER ULTRASO OGRAFİ İ İÇ GE İTAL ORGA LARI DEĞERLE DİRMEDEKİ ROLÜ Dr. Deniz HATILOĞLU RADYOLOJİ A ABİLİM DALI TIPTA UZMA LIK TEZİ DA IŞMA Prof. Dr. Suat FİTOZ A KARA 2010

2 KABUL VE O AY i

3 Ö SÖZ Gerek uzmanlık eğitimim boyunca, gerekse tezimin hazırlanmasında her aşamada her zaman yardımlarını ve desteğini yanımda bulduğum, kıymetli bilgi ve tecrübeleriyle beni yönlendiren değerli hocam Prof. Dr. Suat Fitoz a, Uzmanlık eğitimim süresince en iyi şekilde yetişebilmem için bilgi ve deneyimlerini esirgemeyen, daima hoşgörü ile sorunlarımızı çözümlemeye çalışan değerli hocalarım Prof. Dr. Serdar Akyar, Prof. Dr. Umman Sanlıdilek, Prof. Dr. İlhan Erden, Prof. Dr. Suat Aytaç, Prof. Dr. Sadık Bilgiç, Prof. Dr. Gülden Şahin, Prof. Dr. Cemil Yağcı, Prof. Dr. Gül Ayşe Erden, Prof. Dr. Hasan Özcan ve Prof. Dr. Çetin Atasoy a, Tezimin hazırlanması sırasında yardımlarını esirgemeyen Pediatrik Endokrinoloji Bilim Dalı öğretim üyeleri Prof. Dr. Gönül Öcal, Prof. Dr. Merih Berberoğlu, Prof. Dr. Pelin Bilir ve Doç Dr. Zeynep Şıklar a, Pediatri Anabilim Dalı araştırma görevlisi Dr. Şenay Savaş a, Biyoistatistik Anabilim Dalı öğretim üyesi Doç. Dr. Atilla Elhan a ve Radyoloji Anabilim Dalı araştırma görevlisi Dr. Zehra Akkaya ya, Eğitimim boyunca birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum Radyoloji uzman doktorlarına, araştırma görevlisi arkadaşlarıma ve tüm radyoloji personeline, Son olarak da hayatım boyunca sevgi ve desteklerini benden esirgemeyen babam Prof. Dr. Reşit İnceoğlu na, anneme, kardeşlerime; eğitim sürecim ve tez çalışmalarım esnasında hoşgörü, sevgi ve sabırla bana destek olan sevgili eşime Sonsuz teşekkürlerimle Dr. Deniz HATILOĞLU ii

4 İÇİ DEKİLER Sayfa o: KABUL VE ONAY... i ÖNSÖZ... ii İÇİNDEKİLER... iii KISALTMALAR DİZİNİ... v TABLOLAR DİZİNİ... vi RESİMLER DİZİNİ... vii 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER PUBERTE Pubertenin Tanımı Pubertenin Nöroendokrin Regülasyonu Puberteye Ait Fiziksel Değişiklikler Normal Puberte Zamanlaması Normal Puberte Zamanlamasında Varyasyonlar Prematür Telarş Prematür Adrenarş Pubertede Cinsel Gelişim Evreleri ve Klinik Görünüm ERKEN PUBERTE Erken Pubertenin Tanımı Erken Pubertenin Etiyolojik Sınıflandırılması Santral (Gonadotropin-bağımlı) Prekoks Puberte Periferik Prekoks Puberte iii

5 Prekoks Pubertede Klinik Bulgular Prekoks Pubertede Ayırıcı Tanı Prekoks Pubertede Laboratuar Bulguları PREKOKS PUBERTEDE PELVİK ULTRASONOGRAFİ Yenidoğan ve Çocukluk Döneminde Pelvik Ultrasonografi Bulguları Prekoks Pubertede Ultrasonografinin Yeri Doppler Ultrasonografi GEREÇ VE YÖNTEM ÇALIŞMA GRUBU ULTRASON VE DOPPLER İNCELEMESİ HORMONAL DEĞERLENDİRME VE HASTALARIN GRUPLANDIRILMASI İSTATİSTİK ANALİZİ BULGULAR OLGU ÖRNEKLERİ TARTIŞMA SONUÇ ÖZET SUMMARY KAYNAKLAR iv

6 KISALTMALAR DİZİ İ HPG : Hipotalamo-Pitüiter-Gonadal GnRH LH FSH E2 IGF-1 DDT US BT MR ICMA BMI PI İPT İPP : Gonadotropin Releasing Hormon : Lüteinize Edici Hormon : Folikül Stimüle Edici Hormon : Estradiol : Insülin-like Growth Factor-1 : Dikloro Difenol Trikloroethan : Ultrasonografi : Bilgisayarlı Tomografi : Manyetik Rezonans : Immunochemiluminometric : Body Mass Index (Vücut Kitle İndeksi) : Pulzatilite İndeksi : İzole Prematür Telarş : İzole Prematür Pubarş v

7 TABLOLAR DİZİ İ Sayfa o: Tablo 2.1. Tanner Sınıflandırması... 9 Tablo 4.1. Uterus Volümü Tablo 4.2. Sağ Over Volümü Tablo 4.3. Sol Over Volümü Tablo 4.4. Ortalama Over Volümü Tablo 4.5. Sağ Over Volümü-Sol Over Volümü Tablo 4.6. Ortalama Folikül Sayısı Tablo 4.7. Maksimum Folikül Boyutu Tablo 4.8. Uterin Arter Pulsatilite İndeksi Tablo 4.9. ROC eğrisi ve eğri altında kalan alan Tablo Sınır Değerleri İçin Sensitivite ve Spesifisite Değerleri Tablo Endometrial Eko Varlığı vi

8 RESİMLER DİZİ İ Sayfa o: Resim 4.1. Endometrial ekojenitenin izlenmediği, tübüler şekilli, infantil morfolojiyi yansıtan prepubertal dönem ile uyumlu, normal hacimde uterus Resim 4.2. Prepubertal dönem ile uyumlu az sayıda milimetrik folikül içere küçük hacimli overlere ait görünüm Resim 4.3. Orta endometrial eko varlığın eşlik ettiği, hacmi artmış, erişkin dönem armut şekline kavuşmuş pubertal döneme ait uterus Resim 4.4. Endometrial ekonun ölçümünün gösterilmesi Resim 4.5. Pubertal dönem ile uyumlu folikül sayısında artışın eşkil ettiği hecmi artmış overler Resim 4.6. Lineer prob ile foliküllerin görünümü ve en büyük folikül ölçümü Resim 4.7. Sağ ve sol overde en büyük folikülün boyut ölçümü. Sağ overde tek makrokist izleniyor Resim 4.8. Prepubertal dönem ile uyumlu olgudaki uterin arter spektral dalga formu ve PI ölçümü Resim 4.9. Uterin arterde pubertal dönem ile uyumlu, kesintisiz sistolik ve diyastolik akımın izlendiği spektral analiz vii

9 1. GİRİŞ Kızlarda puberte hipotalamo-pitüiter-gonadal (HPG) aksın progresif olgunlaşması sonucu gerçekleşen fizyolojik bir süreçtir. Batı ülkelerinde normalde puberte 9 ile 13 yaşları arasında gözlenir (1). Seksüel prekosite normal pubertal yaştan önce sekonder seks karakterlerinin görülmesi olarak tanımlanır ve izoseksüel prekoks puberte, izole prematür telarş ve izole prematür pubarşı içerir (2). Kızlarda izoseksüel prekoks puberte, sekonder seks karakterlerinin uterin ve overian matürasyona bağlı erken gelişimi olarak tanımlanabilir. Klinik olarak pubertal değişikliklerin 8 yaşından önce başladığı durumlarda puberte prekokstan bahsedilir (3). İzoseksüel prekositelerin yaklaşık %95 i GnRH bağımlıdır ve HPG aksının altta yatan bir anatomik sebep olmaksızın idiyopatik aktivasyonu sonucu oluşur (4). GnRH bağımlı izoseksüel prekosite HPG aksının GnRH agonisti ile baskılanmasını gerektirir. Ancak bazı çalışmalar prekoks pubertenin, GnRH agonist tedavisi için uygun olmayan ara formlarını tanımlamıştır. Prematür izole telarş ve izole prematür pubarş gerçek prekoks pubertenin erken klinik özelliklerini taklit edebilir ve tanıda zorluk oluşturabilir. Bu nedenle HPG aks aktivasyonunu tanımak ve GnRH bağımlı gerçek prekoks puberteyi diğer prekoks puberte formlarından ayırmak önemlidir (2). Pelvik ultrasonografi (US), kızlarda bebeklik ve çocukluk döneminde pelvisi değerlendirmeye izin veren, invaziv olmayan, ağrısız ve doğru sonuçlar veren bir yöntemdir. Ambigus genitalya, pelvik kitle, pelvik ağrı, geç ya da prekoks pubertesi olan kız çocukları değerlendirirken yaygın olarak kullanılmaktadır (5). Pubertal patolojilerde pelvik sonografik varyasyonları tanımlayan çok sayıda çalışma mevcuttur. Bu çalışmalardan bir kısmı santral prekoks puberteyi izole prematür telarş ve izole prematür pubarş gibi diğer prekoks puberte formlarından ayırmada yararlı olduğunu söylerken bazıları da hem niteliksel hem de niceliksel geniş çakışmalar tanımlamıştır (6, 3, 7, 8). Ayrıca uterin artere yönelik renkli Doppler incelemesinin 1

10 GnRH bağımlı gerçek prekoks puberte tanısını koymada, tedavi gerektiren vakaların seçiminde ve takibinde yardımcı bir yöntem olduğunu öne süren çalışmalar da mevcuttur (2,9). Bu çalışmanın amacı santral prekoks puberteyi izole prematür telarş, izole prematür pubarş gibi sık rastlanan ve tanıda zorluk oluşturan diğer prekoks puberte tiplerinden ayırt ederek, hormonal tedaviye gereksinim duyan çocukları belirlemede gri skala ultrasonografi ve renkli Doppler incelemenin yararlılığını ve güvenilirliğini belirlemektir. 2

11 2. GE EL BİLGİLER 2.1. PUBERTE Pubertenin tanımı Puberte hipotalamus-hipofiz-gonad aksının matürasyonu sonucu reproduktif fonksiyonlar ve seksüel matüritenin kazanıldığı geçici süreç olarak tarif edilebilir (10, 11). Bu süreçte sekonder cinsel karakterler ortaya çıkar, adölesan büyüme atağı oluşur, gonadlar fertilizasyon kapasitesi olan olgun gametler üretmeye başlar (10). Pubertedeki fiziksel ve hormonal değişiklikler seksüel matürasyonun bulguları olarak kullanılmaktadır. Pubik ve aksiler kıllanma hipofizer-gonadal aksın aktivasyonundan bağımsız olarak adrenal androjenlerin artışına (adrenarş) bağlı iken meme gelişimi overyal östrojenlerin artışına (gonadarş) bağlıdır. Overyal östrojenlerin daha da artması ile menarş izlenir. Pubertenin erken dönemlerinde ortaya çıkan östrojen artışı epifizyel büyümeyi uyararak kızlarda pubertenin ilk bulgusu olan büyüme atağına neden olur (10). Pubertenin ilk bulgusu kızlarda sıklıkla meme gelişiminin başlaması, erkeklerde ise testislerin büyümesidir (12) Pubertenin nöroendokrin regülasyonu Pubertal gelişimin başlaması ve tam matüriteye progresyonu çeşitli nöroendeokrin faktörler ve hormonlar tarafından düzenlenmekte ve kontrol edilmektedir (11). Reprodüktif fonksiyonların matürasyonu, hipofizyel portal dolaşıma pulsatil Gonadotropin Releasing Hormon (GnRH) salınımı ve buna bağlı olarak da periferik dolaşıma pulsatil lüteinize edici hormon (LH), follikül stimüle edici hormon (FSH) salınımının uyarılmasına bağlıdır (11). 3

12 GnRH hipotalamik nöronlardan salgılanan bir dekapeptittir ve ön hipofizdeki gonadotrop hücreleri selektif olarak uyararak pulsatil LH ve FSH salınımını sağlar (10, 13, 14, 15). Puberte başlangıcı için hipotalamo-hipofizer-gonadal aksın sağlıklı çalışması gereklidir. Bu aks fetal gelişim sırasında aktif olup infant döneminde fonksiyon göstermeye devam eder ve ardından puberte başlangıcına kadar sessiz döneme girer (14). Puberte, prepubertal dönemde sessiz olan hipotalamo-hipofizer-gonadal aksın reaktivasyonu ile ortaya çıkar (16, 17). Pubertal zamanlamanın regülasyonunda juvenil fazdan sorumlu faktörler ile puberte başlangıcındaki artmış GnRH sekresyonundan sorumlu faktörler anahtar rol oynamaktadır (14). Hipotalamo-hipofizer-gonadal aks gestasyonel 20. haftada fonksiyonel hale gelir ve gestasyonun sonuna kadar aktif kalır (13). Hipofiz bezi GnRH stimülasyonuna LH ve FSH salgısı ile karşılık verir. GnRH ve gonadal sekresyon progressif olarak artar ve gonadal matürasyonu ve hormon üretimini uyarır. Doğumda gonadotropin ve seks steroid hormonlarının düzeyleri yüksektir, ancak birkaç gün sonra düşer. Plasenta kaynaklı seks steroidlerinin dolaşımda azalmasına tepki olarak gonadotropin düzeyleri hayatın ilk haftasında yükselmeye başlar. Bundan sonraki haftalar boyunca gonadotropin ve gonadal hormon düzeyleri çocukluk dönemine kıyasla yüksek kalmaya devam eder. Gonadotropin ve gonadal hormonlar 2-3 aylık iken en yüksek düzeylerine ulaşır (18, 19). Yaşamın ilk altı ayından sonra FSH, LH ve gonadal steroidlerin tümü düşük düzeydedir ve puberte başlangıcına kadar hipotalamo-hipofizer-gonadal sistem sessiz döneme girer (10). Puberte başlangıcıyla hipofiz bezinden gonadotropin salınımı pulsatil şekilde özellikle geceleri olmak üzere başlar (13). Prepubertal GnRH salınımının inhibisyonunda Gama-amino bütirik asit nöronları önemli rol oynamaktadır (14, 20). GnRH salınımını inhibe eden diğer faktörler arasında endojen opioidler ve melatonin yer almaktadır (14). GnRH salınımının hipotalamustaki başlıca uyarıcı nörotransmitteri glutamattır (14, 20). 4

13 Diğer GnRH sekresyon stimulatörleri ise leptin, nörepinefrin, dopamin, tümör büyüme faktörü-alfa ve kisspeptinlerdir (14). Hem normal pubertenin hem de prekoks pubertenin nedenleri tam anlaşılabilmiş değildir (21, 22). Bu nedenler arasında leptinin GnRH, LH ve FSH dahil olmak üzere hipotalamo-hipofizer-gonadal aksın matürasyonunda rolü olduğu öne sürülmektedir (21). Gonadotropin sekresyonundaki gelişimsel değişiklikler GnRH un pulsatil salınımındaki değişikliklerle kontrol edilmektedir. Pubertede diurnal pulsatil gonadotropin sekresyonu artmaktadır. Gonadların normal gelişimi ve fonksiyonu için gerekli olan bu değişiklik hipotalamik GnRH puls jeneratörünün aktivasyonu sonucu oluşur (10). Puberte başlangıcına neden olan mekanizmalarla ilgili iki hipotez öne sürülmüştür. İlki gonadostat ya da overyal steroidlerin ayırıcı duyarlılığı dır. Bu hipoteze göre gonadotropin sekresyonunu regüle eden sistem, seksüel matürasyon sırasında steroid geri dönüşümüne duyarsızdır. Duyarlılıkta oluşan değişiklik gonadotropin sekresyonuna neden olur. İkinci hipotez ise puberte başlangıcından önce seksüel durgunluktan gonadal steroidlerin negatif geri dönüşümünden bağımsız olarak GnRH salınımının santral inhibisyonunun sorumlu olduğunu ve pulsatil GnRH salınımının puberteyi tetiklediğini öne sürer (10). GnRH uyarısı ile ön hipofiz gonadotrop hücrelerden salınan FSH alfa ve beta olmak üzere iki alt üniteyi içeren heterodimerik glikoprotein yapısında bir hormondur (23). Kızlarda FSH overyan folliküllerin büyümesi ve androjenlerden östrojen üretimi için gereklidir (11, 23). LH ise ovulasyon başladıktan sonra overyan gestajen salınımını uyarır (11). Adrenarşın başlangıcı yavaş ve progressif bir gelişimsel süreçtir ve adrenal androjenlerin (dehidroepiandrostenedion, dehidroepiandrostenodion sülfat ve androstenedion) yapımındaki artış ile ilişkilidir (14). Dehidroepiandrostenedion, karaciğer fonksiyonu normal olan çocuklarda adrenal seks steroid yapımının oldukça duyarlı bir göstergesidir (13). Adrenarş gonadarştan 1-2 yıl önce olmakla birlikte klinik belirtilerin ortaya çıkış zamanı değişkenlik gösterir (14). 5

14 Puberteye ait fiziksel değişiklikler Pubertede görülen fiziksel değişiklikler hipotalamo-hipofizer-gonadal aksın aktivasyonu sonucu oluşur (11). Sağlıklı kızların %95 inde puberte meme gelişimi (telarş) ile başlamaktadır (11). Meme gelişiminden önce vajinal mukozanın matürasyonu gerçekleşir ki bu da östrojen duyarlılığındaki artışın bir göstergesidir (13). Bunu genellikle pubik ve aksiler kıllanma takip eder (11). Pubertenin erken evrelerindeki östrojen artışı epifizyel büyümeyi uyardığı için, hızlanmış büyüme (boy atağı) kızlarda pubertenin ilk bulgusudur (10, 22). Meme gelişimi de overyan östrojenlerin artışına bağlıdır ve bunu takiben overyan östrojenlerin daha da artması ile menarş gerçekleşir (10, 24). Puberte sırasında görülen pubik ve aksiller kıllanma adrenal androjenlerin pubertal artışı (adrenarş) ile ilişkilidir (10, 24, 25). Bu artış, hipofizer ve gonadal matürasyondan (gonadarş) bağımsız olarak gerçekleşir (10, 22). Pubik kıllanma artmış androjen üretimi ve kıl folliküllerinin artmış androjen duyarlılığı sonucu oluşur (25). Adrenarş zona retikülarisin matürasyonu ile ilişkilidir ve pubik ile aksiller kıllanma birlikte akne ve vücut kokusunun oluşumundan sorumludur (14). Pubik kıllanma primer olarak erkeklerde testiküler androjenlere, kızlarda adrenal androjenlere bağımlıdır (22). Bu nedenle kız çocuklarda pubik kıllanma hipofizer-overyan matürasyon hakkında bilgi vermez (22). Tanner, meme gelişimi için ve pubik kıllanmaya göre kızlar için puberte standartlarını geliştirmiştir (10) ormal puberte zamanlaması Çocuklarda seksüel matürasyon kompleks nöroendokrin mekanizmaların aktivasyonu ile gerçekleşmektedir. Benzer yaşam koşullarına rağmen puberte zamanlamasındaki belirgin değişiklik, puberte başlangıcında multifaktöryel etkilerin rol aldığını düşündürmektedir (26). 6

15 Pubertal zamanlamayı öncelikle genetik faktörler düzenler (17, 27). Bunun en iyi göstergesi anne-çocuk, aynı ırktan kişiler ve monozigotik ikizlerde görülen pubertal zamanlama benzerliğidir (27). Genetik faktörlerin yanı sıra etnik özellikler, beslenme durumu ve yüzyılın eğilimi gibi faktörler puberte başlangıç yaşındaki fizyolojik değişiklikleri etkiler (22, 26, 28). Puberte zamanlamasında yüzyılın değişikliklerinin beslenme başta olmak üzere postnatal çevresel faktörler sonucu olduğu düşünülmektedir (29). Yetersiz beslenmenin gecikmiş puberte, daha iyi sağlık ve beslenme durumunun ise erken menarş ile ilişkili olduğu izlenmektedir (30). Geçen yüzyıl boyunca puberte başlangıç yaşı daha iyi sağlık ve beslenme koşulları nedeni ile daha erken yıllara kaymıştır (25, 29, 31, 32). Koşullardaki bu iyileşmenin sosyoekonomik durum ve sağlık bakımındaki düzelmeye eşlik ettiği düşünülmektedir (25, 28, 31). Bununla beraber çevresel stresteki azalma da menarş yaşının öne çekilmesine katkıda bulunmaktadır (28, 30). Pubertal matürasyon zamanlaması beslenme ile yakından ilişkilidir, beslenmedeki pozitif denge erken matürasyon, negatif denge geç matürasyon ile sonuçlanmaktadır (29, 30). Puberte başlangıcı normal yaş sınırlarında olduğu zaman menarşa kadar geçen pubertal sürenin uzaması ile kompanze edilir. Bu kompanzasyon menarş yaşının puberte başlangıç yaşına göre daha az varyasyon gösterme nedenini açıklar (33, 34) ormal puberte zamanlamasında varyasyonlar Prematür Telarş İzole prematür telarş sık görülen benign bir durumdur, genellikle 2 yaşından önce pubertenin diğer belirtileri olmaksızın ortaya çıkan meme gelişimidir. Büyüme ve kemik yaşı normaldir, meme gelişimi genellikle 6 haftalık intervaller ile ileri ve geri döngü yapmaktadır (35, 36). Bu durum birkaç yıl boyunca kendini sınırlayan bir olaydır. İzole prematür telarşın iki formu vardır. Klasik tip yılda 21: kişide görülür (37). Atipik ya da klasik olmayan formunda daha büyük yaşta çocuklar 7

16 etkilenir, bazen menstrüel çekilme kanamaları eşlik edebilir ve santral prekoks puberteye ilerlemeye eğilim ile ilişkili olabilir (35, 38). Kızlarda izole prematür telarş ve santral prekoks puberte arasında sınıflandırılan prematür seksüel gelişim formları mevcuttur. Endokrinolojik olarak over ultrasononografik görünüme göre yavaş progresif prekoks puberte, telarş varyant, veya egzajere telarş olarak derecelendirme yapılmaktadır (39, 40, 41). Bu üç tanımlamanın da aynı rahatsızlık olması muhtemeldir. Bu çocuklar prematür telarş ile benzer meme değişimleri göstermekte ancak ek olarak artmış büyüme hızı ve kemik yaşı ile bazen de pubik kıllanma eşlik etmektedir. Bu durum normal boy ile sonuçlanır ve tedavi gerektirmez (35) Prematür Adrenarş Prematür adrenarş (veya prematür pubarş) seksüel kıllanmanın (pubik kıllanma, aksiler kıllanma veya her ikisi ) kızlarda 8, erkelerde 9 yaştan önce, diğer seksüel matürasyon bulguları olmaksızın erken gelişimidir. En sık 5 ile 8 yaşlar arasında rastlanır. Etiyolojisi tam bilinmemekle birlikte adrenal korteks zona retikularis tabakasından adrenal androjen salgısının prematür aktivasyonu sorumlu tutulmaktadır. Bu durum kızlarda erkeklere ve siyah ırkta beyaz ırk gruplarına oranla daha sık görülür (35, 42). Ailesel geçiş nadirdir (43). Diğer klinik bulgular arasında cilt değişiklikleri, akne ve erişkin tipi vücut kokusu bulunabilir (44). Uzun dönemde prekoks puberte, peripubertal hirşutizm ile veya polikistik over sendromu ile ilişkili olabilir ve genellikle tedavi gerektirmez (35) Pubertede cinsel gelişim evreleri ve klinik görünüm Marshall ve Tanner tarafından tanımlanmış normal puberte evreleri pubertedeki fiziksel gelişimi değerlendirmek için kullanılır (13). Puberte başlangıcı kızlarda meme gelişimi, erkeklerde testiküler boyut artışı ile kendini gösterir. Meme gelişimi ve pubik kıllanma ayrı ayrı evreler halinde değerlendirilir (Tablo 2.1). Böylece iki evre arasında uyuşmazlık olup olmadığını belirlemek kolaylaşır. 8

17 Tablo 2.1. Tanner sınıflandırmasına göre meme gelişim ve pubik kıllanma evreleri Cinsel Evre Meme Gelişim Evreleri Klinik Bulgular T1 T2 T3 T4 T5 Prepubertal evre. Göğüsler henüz büyümeye başlamamış. Areola ve papillanın ufak bir yumru oluşturacak şekilde tomurcuklanması ve areola çapında artma. Göğüs büyümüş, areola çapı daha fazla genişlemiştir. Areola ve göğüs konturları birbirinden ayrı değildir. Areola ve meme başı meme dokusunun üzerinde kabararak ikinci bir çıkıntı oluşturmuştur. Göğüs erişkin büyüklüğünde olup areola geriye çekilerek göğüs kitlesine katılmıştır ve papilla dışa doğru kabarmıştır. Cinsel Evre P1 P2 P3 P4 P5 Pubik Kıllanma Evreleri Klinik Bulgular Prepubertal evre. Pubik kıllanma yok. Labia majora boyunca seyrek, az pigmente, ince, düz veya hafif kıvrımlı kıllardan oluşan kıllanma vardır. Kıllar daha kalın, pigmente ve daha sıktır, mons pubise yayılmıştır. Erişkin tipi kıllanmaya yakın, ters bir üçgen alana yayılmıştır, bacak iç kısmına atlamamıştır. Erişkin tipi kıllanmadır. Bacak iç kısmına yayılmıştır. 9

18 Pubik kıllanma evrelerinde evre 1 prepubertal dönemdir ve pigmente kıl yoktur. Evre 2 de labialar üzerinde seks steroid bağımlı sert kıllanma başlar, ama az miktarda ve seyrektir. Evre 3 te kıllanma orta hatta birleşerek mons pubise yayılır ve sıklaşır. Evre 4 te pubertal kıllanma artar ve sürekli bir hal alır, ters üçgen bir alana yayılmıştır. Evre 5 te ise tam erişkin gelişim tamamlanır, kıllanma bacak iç kısmına atlar. Meme gelişiminde ise evre 1 prepubertal dönemdir. Evre 2 de memede hassas tomurcuklanma başlar. Evre 3 te ise meme dokusunun areolar çapı artar ve inkomplet meme başın dışına taşan meme dokusu gelişimi olur. Evre 4 te meme konturunun üzerine areolanın sekonder elevasyonu olur ve evre 5 te bu areolar elevasyon çevredeki meme dokusunun düzeyine iner (13) PREKOKS PUBERTE Prekoks Pubertenin Tanımı Sekonder cinsiyet karakterlerinin gelişiminin kızlarda 8, erkeklerde 9 yaşından önce olması prekoks puberte olarak adlandırılır (11, 45). Gerçek puberte prekoksta hipotalamo-hipofizer-gonadal aksın aktivasyonu söz konusudur. Prekoks puberte pubertal değişikliklerin başlaması, hızlı büyüme, iskelet matürasyon hızında artış ile karakterizedir (46) Prekoks Pubertenin Etiyolojik Sınıflandırılması Prekoks puberte patofizyolojisine göre gerçek (GnRH bağımlı) prekoks puberte ya da periferik (GnRH bağımsız) prekoks puberte olarak ikiye ayrılabilir (11, 4). GnRH bağımlı prekoks puberte daha sık görülmektedir ( 47). Prekoks puberte kız çocuklarda erkek çocuklara oranla daha sık izlenir (16, 48, 49). Santral puberte prekoks kızlarda çoğunlukla idiopatik kökenlidir (50). Santral puberte prekoksu olan erkeklerde idiyopatik santral puberte prekoks sıklığı %30-50 iken, kızlarda %80-95 lerdedir (21, 4). 10

19 Santral ( GnRH bağımlı ) Prekoks Puberte Hipotalamo-hipofizer-gonadal aksın erken aktivasyonu sonucu pulsatil LH salgısı ve dolaşımdaki gonadal seks steroidlerinin konsantrasyonu artar. Kızlarda hipotalamo-hipofizer-gonadal aksın bu erken aktivasyonu genellikle idiopatiktir, ancak tersine erkeklerde okült intrakranial tümör ihtimali daha kuvvetlidir. Küçük başlangıç yaşı, menstruasyon ile ilişkili olmayan yüksek serum LH konsantrasyonu ve yüksek leptin konsantrasyonu intrakranial lezyon varlığına işaret eder (35, 51, 52). Santral puberte prekoksta cinsiyet dağılımı kızlarda erkeklere oranla üç kat daha fazladır (11). Santral prekoks puberte kızlarda genellikle erken meme gelişimi ile görülür ancak pubik kıllanma ve menarş ile de kendini gösterebilir (14). Santral puberte prekoks santral sinir sistemi lezyonu ile ilişkili olduğunda organik nedenli olarak tanımlanırken, kranial görüntülemede patoloji saptanmayan durumlarda idiyopatik olarak sınıflandırılır. Genetik potansiyel, çevrenin değişimi (gelişmemiş yerden gelişmiş yere göç), IGF-1, leptin, DDT maruziyeti ve yağ kütlesinde artış erken seksüel gelişimin sebepleri olarak sayılır (35, 53). Tedavinin amacı pubertenin klinik bulgularını durdurmak veya geriletmek, büyüme hızını yavaşlatmak, iskelet gelişimini yavaşlatmak, over morfolojisini ve fonksiyonunu prepubertal döneme döndürmektir (35, 54). Hipotalamik hamartomlar konjenital, non-neoplastik, tümör benzeri lezyonlardır. Genellikle beyin tabanında, üçüncü ventrikül tabanında mamiller cisimcikler ya da tüber sineryum komşuluğunda lokalizedir (11). Hipotalamik hamartomlara bağlı prekoks puberte, konjenital lezyonlar olmaları nedeniyle sıklıkla oldukça erken yaşlarda ortaya çıkar (11, 47). Hamartomlar dışında astrositom, gliom, germinomlar da santral puberte prekoksa neden olabilen santral sinir sistemi tümörleridir (14). Santral sinir sistemi enfeksiyonları, kafa travması, radyasyon, kemoterapi ve cerrahi nedenler de santral puberte prekoks sebebi olabilir. Ayrıca anatomik santral sistemi malformasyonlarından araknoid ve suprasellar kistler, septooptik displazi, 11

20 hidrosefali ve boş sella sendromu da puberte prekoks nedenleri arasında yer alır (14). Periferik puberte prekoksa ikincil gelişen sekonder santral prekoks pubertede seks steroidlerine uzun dönem maruziyet sonucu puberte başlangıcı için gerekli hipotalamik merkezlerin maturasyonu söz konusudur. Primer hastalığın tedavisi seks steroidlerinin seviyesini azaltarak, feedback sistem ile hipotalamik GnRH puls jeneratörünü aktive eder. Bu gruptaki en önemli hastalık konjenital adrenal hiperplazidir. Primer GnRH bağımsız puberte seyrinde, tedavi sonrası vakaların çoğunda sekonder santral puberte prekoks gelişir (11) Periferik Prekoks Puberte Periferik prekoks puberte hipotalamo-hipofizer-gonadal akstan bağımsızdır ve nedenleri arasında gonadal, adrenal, ektopik veya ekzojen hormon yapımı yer alır (4, 14). Adrenal nedenler konjenital adrenal hiperplazi ve tümörleri kapsar. Gonadal nedenler arasında Mc Cune Albright sendromu, ailevi prekoks puberte ve tümörler yer alır (4). Ektopik nedenler ise human koryonik gonadotropin salgılayan koryokarsinom, disgerminom, hepatoblastom, koryoepitelyom, teratom, gonadoblastom gibi tümörleri içerir (4, 14). Hipotiroidi de GnRH den bağımsız prekoks puberte sebebi olabilir (4) Prekoks Pubertede Klinik Bulgular Prekoks pubertenin klinik bulguları etiyolojiye göre değişkenlik gösterir. Organik nedenli santral puberte prekoks erken yaşta bulgu verir, tanıda görüntülemenin yeri büyüktür. Cinsiyet, prekoks pubertede prognozu etkileyen bir faktördür. Erkeklerde tüm santral puberte prekokslar hızlı ilerlerken kızlarda organik nedenli santral puberte prekoks hızlı ilerler ancak idiyopatik olanlar daha yavaş ilerleyicidir. İdiyopatik santral puberte prekoksu olan kızların çoğunda vücut kitle indeksi (BMI) yaşa göre yüksektir (21). 12

21 Boy, kilo ve vücut proporsiyonları ölçülmelidir. Pubertal belirtilerin başlangıç yaşı, Tanner sınıflaması, ilerleme hızı, menstruel kanama ya da vajinal akıntı gibi ek bulguların varlığı değerlendirilmelidir. Prekoks büyümede boy artışı ve iskelet matürasyonu hızlanmıştır. Muayenede telarş ile birlikte veya tek başına pubarş varsa iskelet matürasyonu değerlendirilmelidir. Pubik kıllanma önce izlenirse kemik yaşı da ileri ise geç başlangıçlı adrenal hiperplazi dışlanmalıdır (55) Prekoks Pubertede Ayırıcı Tanı Gerçek prekoks puberte ile pubertal gelişimin normal varyasyonları ya da geçici formları arasında ayırıcı tanı yapmak için pubertenin ilerleyici olup olmadığı anlaşılmalıdır. Bu ise fizik muayene, kemik yaşı tayini, pelvik US ve GnRH testleri ile mümkündür. Santral prekoks puberte ile periferik prekoks puberteyi ayırmak da bu testler sayesinde mümkün olabilir. Gerçek santral prekoks puberte durumunda da idiyopatik ya da organik ayrımı yapılmalıdır (55). Prekoks pubertenin normal varyantları da komplet santral prekoks puberteden ayrılmalıdır. Bu durum özellikle 8 yaştan önce meme gelişiminin başladığı, kemik yaşı ve büyüme hızının normal olduğu ve GnRH a FSH baskın yanıtın alındığı prematür telarşta önemlidir (40, 55). Prematür telarş son boyu etkilemez ve tedavi gerektirmez (38). Gerçek santral prekoks puberte tanısı hipotalamo-hipofizer-gonadal aksın aktivasyon bulgularının (meme gelişimi evre 2 ya da daha büyük ve artmış uterin volüm) 8 yaştan önce izlenmesi, artmış uzama hızı, kemik yaşının kronolojik yaşın 2 SD üstünde olması ve artmış bazal veya uyarılmış LH salgısının tespiti ile konur (56) Prekoks Pubertede Laboratuar Bulguları Puberte sırasındaki fiziksel değişimler aktivitesini klinik puberte başlangıcından önce artıran hipotalamo-hipofizer-gonadal aks tarafından kontrol edilir. Pulzatil GnRH sekresyonu pulzatil LH sekresyonunu uyarır, spontan pik amplitüdü önce geceleri sonra gündüzleri artar, beraberinde gonadal steroid düzeylerinde artışı getirir. GnRH düzeylerini ölçmek pratik olarak imkansız olduğu 13

22 için seks steroidlerinin düzeyleri, bazal ve GnRH ile uyarılmış LH ve FSH ölçümleri prekoks puberte tanısını koymak için gereklidir (55, 57). Sekonder prekoks pubertal gelişimin diğer sebeplerini dışlamak için tiroid fonksiyon testleri, 17- hidroxyprogesteron düzeyi ve beta-human koryonik gonadotropin düzeyi araştırılmalıdır. 0, 15, 30, 45, 60 ve 90. dakikalarda LH ve FSH ölçümlerinin yapıldığı standart GnRH uyarı testi santral prekoks puberte tanısını koymak ve gonadotropinden bağımsız prekoks puberteden ayırmak için tanısal bir testtir (55). Santral prekoks pubertde GnRH a LH ın pubertal cevabı söz konusudur (58). Fakat spontan ve uyarılmış LH ve FSH düzeyleri prepubertal ve pubertal çocularda çakışmakta ve ölçülen FSH ve LH düzeyleri kullanılan kite göre değişmektedir (59). Immunochemiluminometrik (ICMA) yöntemi ile bazal LH düzeyini 0.3 IU/L veya GnRH ile uyarılmış LH pik düzeyinin 5 IU/L üzerinde olması prekoks puberte ile uyumlu kabul edilmektedir (55, 60, 61). Ancak her hastada santral prekoks pubertenin tipik laboratuar bulguları olmayabilir. Tanı sadece biyokimyasal bilgiye değil klinik bulgulara da bağlıdır. Tanı kesin değilse 3-6 ay aralıklarla klinik ve biyokimyasal takip gereklidir (55) PREKOKS PUBERTEDE PELVİK ULTRASO OGRAFİ Yenidoğan ve Çocukluk Döneminde Pelvik Ultrasonografi Bulguları Hem yenidoğan hem de çocukluk döneminde kadın pelvisini incelemede ultrasonografi (US) hızlı, kesin ve noninvazif bir yöntem olmuştur (6). Bilgisayarlı Tomografi (BT) ve Manyetik Rezonans (MR) ın aksine küçük çocuklarda sedasyon gerektirmez ve iyonizan radyasyon içermez (62). Pediatrik pelvik US mesanedeki sıvıyı ultrason penceresi olarak kullanarak yapılır (6). Overler ve uterusun boyut ve şekli çocukluk boyunca varyasyon gösterir, yaşla ilişkilidir ve hormonal etki altındadır. Maternal ve plasental hormonların etkisiyle yenidoğan uterus ve overleri nispeten büyük boyuttadır. Uterusta belirgin ekojenik endometrial çizgi mevcuttur. Süt çocukluğu döneminde uterus ve overlerin boyut, şekil ve yapısı sabit kalır. Fakat overlerde folikül veya kistler her yaşta 14

23 izlenebilir. Puberte başlangıcından 2 ila 3 yıl önce uterus volümü kademe kademe artar (62, 63). Uterin serviks ve fundus boyutu arasındaki oran neonatal dönemden süt çocukluğuna ve puberteye belirgin değişiklik gösterir. Yenidoğanda uterusun en belirgin kısmı servikstir ve servikal uzunluk ve genişlik genellikle fundusun iki katıdır (62). Endometrial çizgi hayatın ilk haftalarında ekojeniktir, yenidoğan uterusların % 25 inde az miktarda endometrial sıvı izlenir (64). Neonatal uterus volümü 2.6 ile 4 ml arasındadır (62), uterus uzunluğu ortalama 3,5 cm, kalınlığı yaklaşık 1,4 cm dir(64). Neonatal overde genellikle 1 cm civarında çapa sahip bir veya daha çok folikül izlenir (64). Bu dönemde overler 1 ile 3.6 ml hacminde ölçülür (62, 65, 66). Doğum sonrası yenidoğan döneminde FSH düzeyi, plasental ve maternal hormonların kesilmesine bağlı artar. Yaşamın ikinci yılında FSH düzeyi düşer fakat düşük düzey pulsatil FSH salgısı devam eder. Overde her yaşta olgun foliküller mevcuttur. Antral foliküller sıvı dolu yuvarlak şekilli ve prepubertal dönemde 9 mm den küçük boyutlu foliküllerdir (62). Maternal hormonların çekilmesi sonucu 6 ile 12. aylar arasında uterus ve over boyutları azalır (64). Süt çocukluğu döneminde serviksin uterus gövdesine oranı 1/1 e döner (62). Puberte öncesi 2-9 yaş arasında uterus ve overlerin boyut ve morfolojisi aşağı yukarı sabittir. Over volümleri 2 ml den azdır, 9 mm den küçük foliküller içerir. Uterus uzunluğu 4 cm den küçük kalınlığı 1,0 cm in altındadır, tübüler bir görünüme sahiptir (64). Bu tübüler şekil puberte başlangıcından iki üç yıl öncesine kadar sabit kalır (62, 65, 66). Dokuz yaşından sonra uterus ve overlerin boyutu giderek artar, armut şekilli uterus oluşur. Bu dönemde overlerde muhtemelen düşük düzey gonadotropin sekresyonuna bağlı küçül foliküller izlenir. Puberte esnasında uterusun fundus ve gövde kısmında belirgin büyüme olur ve uterus armut şeklini alır. Uterus uzunluğu 5-8 cm genişliği yaklaşık 3.5 cm kalınlığı cm ye ulaşır. Fundus genişliğinin serviks genişliğine oranı yaklaşık 1.2 ye çıkar. Olgun overler de 2 ile 18.3 ml arasında hacme sahiptir, menarş öncesi overler 2-4 ml arasında ölçülürken menarş sonrası 4ml nin üstüne çıkar (62, 64, 66). 15

24 Uterin arterin Doppler ultrasonografi ile değerlendirilmesi puberte başlangıcını doğrulayan tamamlayıcı bir yöntemdir. Uterin arter transvers kesitte fundus düzeyinde değerlendirilir. Prepubertal dönemde pozitif diastolik akımın eşlik etmediği dar sistolik dalga formu izlenir. Puberte başlangıcında diastolde kesik sinyaller ortaya çıkar. Postpubertal dönemde ise kesintisiz, sürekli diastolik akıma sahip geniş sistolik dalga formu görülebileceği belirtilmektedir (62, 64, 67) Prekoks Pubertede Ultrasonografinin Yeri Prekoks seksüel gelişim gösteren kız çocuklarında ultrasonografik değerlendirme mutlaka gereklidir (62). Ultrasonografinin amacı over ve uterus boyut ve morfolojisini göstererek postpubertal iç genital görünümünü desteklemek ya da dışlamaktır. Ayrıca over ya da adrenale ait tümör ihtimalini de dışlamaya yardım eder (64). Gerçek prekoks pubertede folikül sayısı ve boyutu artmış, erişkin hacimde overler izlenir. Uterus tübüler şeklinden armut şekline dönmüş, endometrium kalınlığı ve ekojenitesi artmıştır. Bu değişiklikler santral prekoks pubertede izlenir, ancak uterusun prepubertal tubuler şeklinde kaldığı prematür telarş ve adrenarşta beklenmez (62). Ayrıca uterin arter Doppler desenindeki modifikasyonlar iç genitallerin boyut ve morfolojik değişiminden daha önce olduğu için uterin arter Doppler incelemesi prekoks puberteli kızların takibinde yardımcı bir yöntemdir (64). Pelvik sonografik değerlendirmenin iç genitaller hakkında kesin ve önemli bilgiler verdiği kanıtlanmıştır (2, 68). Puberte prekoksta doğru tanıyı koymak için destekleyici bir metot olduğu kabul edilmektedir (2). Pubertal anormalliklerde pelvik sonografik varyasyonları tanımlayan çok sayıda çalışma mevcuttur. Bunların bir kısmı santral prekoks puberteyi ayırtetmede ultrasonografinin yararlı olduğunu belirtirken diğerleri niceliksel ve niteliksel bulguların ölçüm aralıklarının çakıştığını ve tam sınır değerleri belirlemenin mümkün olmadığını söylemektedir (3, 6, 7, 8). Neredeyse tüm çalışmalarda bu kızlarda overlerde büyüme artmış uterus volümü ve orta endometrial ekonun gelişimi izlenmektedir (4, 6, 7, 69). Fakat bu sonografik bulguların tanısal değeri söz konusu olduğunda iyi spesifisiteye sahip olmakla beraber transabdominal yönteme veya normal ve patolojik değerlerin çakışmasına 16

25 bağlı sensivitesinin düşük olduğu bilinmektedir. Sonografinin tanısal değeri yapan kişinin deneyimi ve ultrason cihazının kalitesine bağlıdır (2). Doğumdan puberteye kadar uterus ve over boyut ve morfolojisi için normal referansları veren çok sayıda çalışma yayınlanmıştır. Bu çalışmaların hepsinde hem uterus hem de over boyutlarında çocukluk çağı boyunca az ama sürekli bir boyut artışı ile puberte sonrasında belirgin büyüme olduğu belirtilmektedir (6). Overler dinamik organlardır. Doğumdan erişkine kadar yavaş yavaş artan bir stromal komponent ve gonadotropin bağımlı bir foliküler komponentten oluşurlar. Süt çocukluğu ve erken çocukluk döneminde foliküller matürasyona başlar ve hızla atretik olur ve overlere mikrokistik görünümü veren küçük nonekojenik yapılar (kistler) olarak izlenirler. Puberte başlangıcında gonadotropin salgısının artması ile daha sekonder sex karakterleri görülmeye başlamadan önce overler boyutları 4-9 mm arasında değişen birçok folikül içeren multikistik morfolojiye ulaşırlar (6). Prepubertal kızlarda yaş ile uterus ve over büyüklüğü doğru orantılıdır. Sonografik çalışmalar santral prekoks puberte gruplarında hem uterus hem over değişkenleri için daha yüksek değerler vermektedir. Fakat izole telarşı olan bu kızlarda sonografik bulgular prepubertal kızlar ile benzerdir (5). Prepubertal dönemde belirlenen maksimum ölçümler uterus boyu için 4 cm over volümü için 2 ml olarak belirtilmektedir. Fundoservikal oran ise yaşamın ilk iki yılında 1 den büyük iken orta çocukluk döneminde 1 in altına iner. Puberte ile birlikte oranın tekrar 1 in üstüne çıktığı görülmektedir (6). Prepubertal dönemde uterus boyutları küçük olmakla birlikte uterus ve selviks ayrımı yoktur. Uzunluk 2,5-4 cm dir ve kalınlık 10 mm yi aşmaz (70). Pubertal dönemde uterus fundusun anteroposterior çapının serviksten daha büyük olduğu erişkin armut şeklini alır (64). Boyutları yaklaşık 5-8 cm uzunluk, 3 cm genişlik ve 1,5 cm kalınlıktır (70). Over volümü prepubertal kızlarda santral prekoks puberteli kızlara kıyasla daha küçüktür. Overde mikrokistlerin görülmesi prepubertal dönemde yaygın ve normaldir. 8 yaştan önce boyutu 10 mm ye varan 6 veya daha fazla folikül izlenmesinin santral prekoks puberteye işaret ettiği öne sürülmektedir (5). 17

26 Ultrasonografi bulguları prepubertal kızlar ile santral prekoks puberte gibi tedavi gerektiren pubertal patolojiye sahip kızları ayırmada yararlı bir metot olabilir. Artmış uterin hacim ve orta endometrial eko varlığı yeterli spesifisite ve iyi sensivisite sağlamaktadır ve GnRH sitümülasyon testi ile uyumludur. Normal endometrial ekojenite ve infantil morfolojiyi yansıtan normal hacimde bir uterus hipotalamo-pituiter-gonadal aksın aktivasyonunu dışlamak için yararlı ve geçerli sonografik parametrelerdir. Tam tersine ekojen endometriuma sahip hacmi artmış bir uterus aks aktivasyonunu göstermektedir. Ayrıca aksın aktivasyonu artmış over volümü ve folikül sayısı ile de ilişkilidir. Ancak gerçek prekoks puberte ile izole prematür pubarş veya telarş arasında kısmen çakışmalar söz konusudur, kesin sınır değerleri yoktur. Bu durum over hacmi ve folikül sayısını ölçmenin pubertal durumu belirlemedeki yararlılığını kısıtlamaktadır (2) Doppler Ultrasonografi Prekoks puberte tanısında son yıllarda ek bir parametre olarak uterin arterin renkli Doppler ultrasonografi incelemesi yapılmaktadır. Uterin arterlerin renkli Doppler incelemesi bulguları GnRH stimülasyon testi sonuçları ile uyumlu olduğu, gerçek prekoks puberte ile ara formların ayırıcı tanısında, tedavi gerektiren vakaların seçiminde ve tedavinin takibinde destekleyici bir parametre olduğu öne sürülmektedir (2, 9). Pulzatilite indeksi (PI) pik sistolik akım ile diastol sonu akım arasındaki farkın ortalama maksimum akım hızına bölünmesi ile hesaplanır (2). Uterin arter PI arterial tonusu veya vasküler yatakta akıma reziztansın modifikasyonunu yansıtır ve gerçek prekoks puberteli kızlarda düşük olduğunu ileri süren çalışmalar vardır. Bu durum artmış uterin volüm ile ilişkilidir ve büyüyen uterusa işaret eder (2, 71, 72). Uterin vaskülarizasyonu plazma LH konsantrasyonu ile doğru orantılıdır (2). Artmış plazma LH düzeyi tek başına veya kümülatif şekilde farklı mekanizmalar ile artmış uterin vaskülarizasyondan sorumlu olabilir: neoanjiyogenez, katekolaminerjik stimülasyon ve lökosit-sitokin aktivasyonu (73, 74, 75). Ek olarak hipotalamopituiter-gonadal aksın aktive olduğu durumlarda uterin vaskülarizasyon östrojen 18

27 aktivitesi ile kuvvetlenmektedir. Büyük damarlarda östrojen reseptörleri bulunmuştur ve farklı araştırmalar da östrojenin damar duvar fizyolojisini etkilediğini desteklemektedir(76, 77, 78). Östradiol uterin arter duvarındaki düz kas hücreleri üstünde direk etki göstererek veya kalsiyuma bağlı damar vazokonstrüksiyonunu azaltarak indirekt etki ile vasküler reziztansı düşürmektedir. Ayrıca nitrik oksit üretimini artırdığı, plasma viskozitesini ve prostatsiklin/tromboxan dengesini etkilediği düşünülmektedir (79, 80). Östrojenin uterin arter vasküler rezistansı üzerindeki fizyolojik etkisi postmenapozal kadınlarda (81, 82) ve ovulatuar siklustaki (83) kadınlarda çalışılmıştır. Postmenapozal dönemde overleri inaktif kadınlarda, uterin arterler doppler incelemede diyastolik akımı olmayan dar sistolik akım dalgaları göstermektedir. Hormonal tedavi sonrası sistolik akım dalgaları genişler ve diastolde kesintisiz akım sinyali eşlik eder. Postmenapozal dönemde uterin arter vasküler rezistansı artar ve östrojen yerine konduğunda tekrar premenapozal düzeylere döner. Ancak östrojen tedavisine progesteron eklenmesinin vasküler rezistans üzerinde etkisi yoktur. Bu çalışmalar postmenapozal kadında östrojen tedavisinin biyolojik yararlılığını değerlendirmede Doppler incelemesinin değerli bir gösterge olduğunu göstermiştir. Aynı çalışmalar ovulatuvar ve anovulatuvar siklusları birbirinden ayırt etmede de Doppler incelemesinin yararlı olduğunu söylemektedir (72). Düşük PI nin hızlı büyüyen uterusa işaret ettiği düşünülmektedir. Uterin arterler düzeyinde akıma düşük impedans varlığının genel olarak prekoks puberte için yüksek tanısal değere sahip olduğu, uterin volümden ve endometrial ekodan daha doğru sonuçlar verdiği öne sürülmektedir (9). İç genital morfolojisinin sonografik değerlendirmesi pubertal gelişimi doğrulamak ya da dışlamak için genellikle yeterlidir. Şüpheli olgularda ise Doppler incelemesinin yararlı bir yöntem olarak karşımıza çıktığı, özellikle prekoks puberte olgularının tanı ve takibinde değerli bir parametre olduğu düşünülmektedir (72). 19

28 3. GEREÇ VE YÖ TEM 3.1. ÇALIŞMA GRUBU Çalışma grubunu yılları arasında Ankara Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Endokrinoloji polikliniğine başvuran ve prekoks puberte ön tanısı ile pelvik ultrasonografi incelemesi için bölümümüze yönlendirilen hastalar oluşturmaktadır. Bu 4 yıllık süre içinde yaşları 1,5 ile 8 arasında değişen toplam 74 hastaya prekoks puberte ön tanısı ile pelvik ultrasonografi ve uterin arter renkli Doppler incelemesi yapılmıştır. Kronik hastalığı, Cushing sendromu, hiperprolaktinemisi, seks steroid salgılayan tümörü, konjenital adrenal hiperplazisi olan hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Hastaların hiçbiri daha öncesinde hormonal tedavi almamıştı. Kontrol grubunu ise yaşları 8 den küçük, sekonder seks karakterlerinin gelişimi henüz başlamamış 43 hasta oluşturmuştur. Kontrol grubunu oluşturan hastalar ultrasonografi ünitesinde üriner sistem US incelemesi için başvuranlar arasından seçilmiş, pelvik US ve renkli Doppler incelemeleri ailelerinin rızası alınarak gerçekleştirilmiştir ULTRASO OGRAFİ VE DOPPLER İ CELEME Pelvik ultrasonografi incelemeleri büyük çocuklarda istemli üriner retansiyon sağlandıktan, küçük çocuklarda ise yeterli mesane doluluğunun elde edilmesinden sonra supin pozisyonda gerçekleştirilmiştir. Sonografik incelemeler Toshiba Aplio cihazı ile merkezi frekansı 3,75 MHz olan konveks prob ve 7 MHz olan lineer problar kullanılarak yapılmıştır. Konveks prob ile uterus ve over boyutları ölçülmüştür. Yüzeyel lineer prob ile uterus ve over iç yapıları değerlendirilmiş, folikül yapıları ve maksimum folikül çapı belirlenmiştir. Yeterli penetrasyonun sağlandığı olgularda endometrial eko varlığı da lineer prob ile değerlendirilmiştir. 20

29 Pelvik US incelemesi sonucunda uterus ve over volümleri, endometrial eko kalınlığı, foliküllerin sayısı, çapı ve dağılımları kaydedilmiştir. Volümler; maksimum uzunluk, transvers çap ve anteroposterior çap ölçüldükten sonra eliptik cisimlerin hacim formülü kullanılarak hesaplanmıştır ( V=0,525 x D1 x D2 xd3). Uterin arterlerin Doppler akım ölçümleri transabdominal yoldan 3,75 MHz konveks prob ile yapıldı. Uterin arterin asendan dalları serviks lateralinde görüntülendi. İnsonasyon açısı daima en iyi intensite alınacak şekilde yerleştirildi. Pik sistolik ve end diastolik akım arasındaki farkın ortalama maksimum akım hızına bölünmesi ile elde edilen pulzatilite indeksi (PI) hesaplandı. Her iki uterin arterin de vizualize edilebildiği hastalarda ortalama PI alınırken, sadece tek uterin arterin görüntülenebildiği hastalarda o arterin PI değeri kullanıldı. Ultrasonografi ve renkli Doppler incelemeleri hastaların bazal hormon değerleri ve GnRH sitümülasyon testi sonuçları bilinmeksizin gerçekleştirildi HORMO AL DEĞERLE DİRME VE HASTALARI GRUPLA DIRILMASI Hastalar Pediatrik Endokrinoloji bölümü tarafından öncelikle bazal LH ve estradiol değerleri ile GnRH sitümülasyon testi sonuçlarına göre gerçek prekoks puberte tanısı konularak tedavi alması gerekenler ve sonuçları prepubertal dönem ile uyumlu bulunarak izole prematür telarş (İPT) ve izole prematür pubarş (İPP) olarak kabul edilip takibe alınanlar olarak iki gruba ayrıldı. Hastalar gruplanırken kemik yaşı ve fizik muayene bulguları da göz önüne alındı. Hormonal ölçümler ICMA yöntemi kullanılarak yapıldı. Bazal hormonal değerlendirmede estradiol (E2) > 12 µg/ml, bazal LH > 0,3 miu / ml ölçülen hastalar GnRH sitümülasyon testine gerek olmadan pubertal dönem ile uyumlu kabul edildi. E2 < 12 µg/ml ve/veya bazal LH<0,3 miu / ml bulunan hastalara GnRH sitümülasyon testi uygulandı. Standart doz 100 mgr GnRH uygulamasından sonra 0, 30, 60 ve 90. dakikalarda LH ve FSH ölçümleri yapıldı. LH>5 miu / ml ve LH/FSH oranı > 0,3 olan hastalarda test sonucu pubertal, diğerlerinde prepubertal kabul edildi. Bu sonuçlara göre 74 kişilik hasta grubunun 45 i prepubertal dönem ile uyumlu kabul edilerek takip yeterli görülürken, 21

30 29 hasta E2 ve bazal LH değerleri veya GnRH sitümülasyon testiyle gerçek prekoks puberte tanısı alarak GnRH agonisti ile hormonal baskılama tedavisine alındı. İki ayrı gruba ayrılan hastalara kontrol grubu da eklenerek 3 grup hasta gri skala ultrasonografi ve renkli Doppler sonografi parametreleri yönünden karşılaştırılarak değerlendirildi İSTATİSTİK A ALİZİ İstatistiksel analizler SPSS 11.5 paket programı kullanılarak yapılmıştır. Tanımlayıcı istatistik olarak ortalama ve standart sapma ile ortanca (minimummaksimum) değerler verilmiştir. Ölçümle elde edilen ikiden fazla bağımsız grubun karşılaştırılmasında Kruskal-Wallis varyans analizi kullanılmıştır. Bu test sonucunda farklılığın hangi gruplardan kaynaklandığını belirlemek için çoklu karşılaştırma testi yapılmıştır (84). Bağımlı iki grubun karşılaştırmasında Wilcoxon işaret sıra testi kullanılmıştır. Klinik parametrelerin grupları ayırmada, gerçek prekoks puberte-prepubertal dönem durumunu belirlemedeki yeterliliklerinin incelemesi için ROC eğrisi çizilerek eğri altında kalan alan tahmini yapılmıştır. Değişkenler arası ilişkinin incelenmesinde Spearman ilişki katsayısı kullanılmıştır. 22

31 4. BULGULAR Tüm hastalarda uterus ve bilateral overler görüntülenebilirken 74 kişilik hasta grubunda 4, kontrol grubunda 2 hastanın uterin arterleri görüntülenemedi. Her parametre gruplara göre değerlendirilerek karşılaştırıldı. Ayrıca parametreler kendi arasında ilişkilendirildi. Gruplara göre uterus volümü sonuçları Tablo 4.1 de verilmiştir. Uterus volümü kontrol grubunda ortalamaya göre 1,38 ± 0,62 ml; ortancaya göre 1,18 ml (min: 0,56 ml-mak: 3,33 ml) bulundu. Prepubertal kabul edilen grupta (İPT ve İPP) uterus volümü ortalamaya göre 1,56 ± 0,75 ml; ortancaya göre 1,31 ml (min: 0,69 ml-mak: 4,50 ml) ölçülürken gerçek santral prekoks puberte grubunda ortalamaya göre 6,81 ± 6,71 ml; ortancaya göre 5,64 ml (min: 0,85 ml-mak: 26,00 ml) ölçüldü. Gruplar arasında uterus volümü açısından istatistiksel olarak anlamlı fark bulundu (p<0,001). Çoklu karşılaştırma testine göre farkın hangi gruplar arasından kaynaklandığına bakıldı. Kontrol grubu ile gerçek prekoks prekoks puberte grubu arasında (p<0.001) ve prepubertal yanıt grubu ile gerçek prekoks prekoks puberte grubu arasında (p<0.001) anlamlı fark var iken kontrol grubu ile prepubertal yanıt grubu arasında ise bu fark anlamlı değildi. Tablo 4.1. Uterus Volümü (ml) Mean + SD Median ( min-mak) P Kontrol Grubu 1,38 ± 0,62 1,18 (0,56-3,33) Prepubertal (İPT ve İPP) Gerçek Prekoks Puberte 1,56 ± 0,75 1,31 (0,69-4,50) 6,81 ± 6,71 5,64 (0,85-26,00) < 0,001 23

32 Over volümleri sağ ve sol over volümü olarak ayrı ayrı ölçülüp hesaplandı. Ayrıca ortalama over volümü de alındı. Sağ over volümü, sol over volümü ve ortalama over volümü için gruplar arasında ayrı ayrı değerlendirme yapıldı ve sağ-sol over volümü arasında anlamlı fark olup olmadığına bakıldı. Her üç gruptaki sağ over volümü sonuçları Tablo 4.2 de, sol over volümü sonuçları Tablo 4.3 de ve ortalama over volümleri Tablo 4.4 te sunulmuştur. Sağ over volümü kontrol grubunda ortalamaya göre 1,52 ± 0,66 ml ; ortancaya göre 1,47 ml (min: 0,52 ml-mak: 3,19 ml) bulunurken prepubertal kabul edilen grupta ortalamaya göre 1,90 ± 1,33 ml; ortancaya göre 1,72 ml (min: 0,12-mak: 6,35) ölçüldü. Gerçek santral prekoks puberte grubunda ise ortalamaya göre 3,18 ± 1,85 ml; ortancaya göre 3,18 ml (min: 0,24 ml-mak: 6,00 ml) ölçüldü. Sağ over volümüne göre gruplar arasında istatistiki olarak anlamlı fark vardı (p<0,001), bu fark kontrol grubu ve gerçek santral prekoks puberte grubu (p<0,001) ile prepubertal dönemle uyumlu kabul edilen grup ve gerçek santral prekoks puberte grupları (p=0.002) arasından kaynaklanmaktaydı. Gerçek santral prekoks puberte grubu diğer iki gruptan da farklı bulundu. Tablo 4.2. Sağ Over Volümü (ml) Mean + SD Median ( min-mak) P Kontrol Grubu 1,52 ± 0,66 1,47 (0,52-3,19) Prepubertal (İPT ve İPP) 1,90 ± 1,33 1,72 (0,12-6,35) < 0,001 Gerçek Prekoks Puberte 3,18 ± 1,85 3,18 (0,24-6,00) Sol over volümü kontrol grubunda ortalamaya göre 1,51 ± 0,63 ml; ortancaya göre 1,49 ml (min: 0,40 ml-mak: 2,95 ml) bulundu. Prepubertal kabul edilen grupta ortalamaya göre 1,91 ± 1,12 ml; ortancaya göre 1,74 ml (min: 0,16 ml-mak: 4,10 ml) ölçülürken gerçek santral prekoks puberte grubunda ortalamaya göre 2,93 ± 1,52 ml; ortancaya göre 2,96 ml (min: 0,39 ml-mak: 5,77 ml) ölçüldü. Sonuçlar istatistiksel olarak anlamlı olup (p<0,001), bu fark yine kontrol grubu ile gerçek santral prekoks puberte grubu ve prepubertal dönemle uyumlu bulunan hasta grubu ile gerçek santral 24

33 prekoks puberte grupları arasında idi (sırasıyla p<0.001 ve p<0,005). Gerçek santral prekoks puberte grubu diğer iki gruptan da farklı iken kontrol grubu ile prepubertal dönemle uyumlu hasta grubu benzerdi. Tablo 4.3. Sol Over Volümü (ml) Mean + SD Median ( min-mak) P Kontrol Grubu 1,51 ± 0,63 1,49 (0,40-2,95) Prepubertal (İPT ve İPP) Gerçek Prekoks Puberte 1,91 ± 1,12 1,74 (0,16-4,10) 2,93 ± 1,52 2,96 (0,39-5,77) < 0,001 Ortalama over volümüne göre değerlendirme yapıldığında da sağ ve sol over volümleri ile benzer sonuçlar elde edildi. Kontrol grubunda ortalamaya göre 1,51 ± 0,60 ml; ortancaya göre 1,54 ml (min: 0,50 ml-mak: 3,00 ml), prepubertal kabul edilen grupta ortalamaya göre 1,91 ± 1,15 ml; ortancaya göre 1,67 ml (min: 0,17 mlmak: 5,23 ml), gerçek santral prekoks puberte grubunda ise ortalamaya göre 3,05 ± 2,72 ml; ortancaya göre 2,72 ml (min: 0,31 ml-mak: 5,86 ml) ölçüldü. Gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı idi (p<0,001). Çoklu karşılaştırma testi ile farkın hangi gruplar arasından kaynaklandığına bakıldı. Farklılık kontrol grubu ve gerçek santral prekoks puberte (p<0,001) ile prepubertal dönemle uyumlu bulunan grup ve gerçek santral prekoks puberte grupları (p=0,003) arasından kaynaklanmaktaydı. Gerçek santral prekoks puberte grubu diğer iki gruptan da farklı idi. Kontrol grubu ile prepubertal kabul edilen grup arasında ise fark yoktu. 25

34 Tablo 4.4. Ortalama Over Volümü (ml) Mean + SD Median ( min-mak) P Kontrol Grubu 1,51 ± 0,60 1,54 (0,50-3,00) Prepubertal (İPT ve İPP) Gerçek Prekoks Puberte 1,91 ± 1,15 1,67 (0,17-5,23) 3,05 ± 2,72 2,72 (0,31-5,86) < 0,001 Sağ ve sol over volümleri ile ortalama over volümüne göre yapılan değerlendirmelerde sonuçlar benzerdi. Sağ ve sol over volümleri arasında anlamlı bir fark olup olmadığına Wilcoxon İşaret Sıra Testi ile her üç grup için ayrı ayrı bakıldı. Üç grupta da sağ ve sol over volümleri arasında istatistiksel olarak anlamlı bir farklılık yoktu. Sonuçlar Tablo 4.5 te gösterildi. Tablo 4.5. Sağ Over Volümü - Sol Over Volümü Kontrol Grubu Prepubertal (İPT ve İPP) Gerçek Prekoks Puberte Z -0,223 0,158-1,330 P 0,823 0,874 0,184 Gruplar arasında uterus ve over volümleri dışında değerlendirilen ve karşılaştırılan diğer konvansiyonel sonografik parametreler overlerdeki ortalama folikül sayısı ve maksimum folikül çapı idi. Ortalama folikül sayısına göre sonuçlar Tablo 4.6 da, maksimum folikül boyutuna göre sonuçlar Tablo 4.7 de verilmiştir. Ortalama folikül sayısı kontrol grubunda ortancaya göre 6 (min: 3 -mak: 10) ölçüldü. Prepubertal kabul edilen grupta ortancaya göre 6 (min: 2 -mak: 15) bulunurken gerçek santral prekoks puberte grubunda ortancaya göre 8 (min: 3 -mak: 15) bulundu. Gruplar arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlıydı (p<0,001). Çoklu karşılaştırma testi ile bu farkın hangi gruplar arasından kaynaklandığına bakıldı. Her üç grup arasında da, kontrol grubu ile prepubertal yanıt grubu arasında p=0,045; kontrol grubu ile gerçek santral prekoks puberte grubu arasında p<0,001 ve 26

35 prepubertal yanıt grubu ile gerçek santral prekoks puberte grubu arasında p=0,012 olmak üzere ayrı ayrı anlamlı farklılık söz konusu idi. Tablo 4.6. Ortalama Folikül Sayısı Mean + SD Median ( min-mak) P Kontrol Grubu 5,65 ± 1,72 6,00 (3,00-10,00) Prepubertal (İPT ve İPP) Gerçek Prekoks Puberte 7,04 ± 3,23 6,00 (2,00-15,00) 8,79 ± 3,42 8,00 (3,00-15,00) < 0,001 Maksimum folikül boyutu kontrol grubunda ortalamaya göre 4,70 ± 1,65 mm; ortancaya göre 4,80 mm (min: 1,20 mm-mak: 9,20mm) bulundu. Prepubertal kabul edilen grupta ortalamaya göre 6,09 ± 2,49 mm; ortancaya göre 6,00 mm (min: 1,80 mm-mak: 14,80 mm) ölçülürken gerçek santral prekoks puberte grubunda ortalamaya göre 7,13 ± 2,36 mm; ortancaya göre 7,50 mm (min: 2,50 mm-mak: 12,00 mm) ölçüldü. Gruplar arasındaki fark genel anlamda istatistiksel olarak anlamlı olup (p<0,001), çoklu karşılaştırma testine göre her üç grup arasında da anlamlı farklılık söz konusu idi. Kontrol grubu ile prepubertal kabul edilen hasta grubu arasında p=0,002; kontrol grubu ile gerçek santral prekoks puberte grubu arasında p<0,001 ve prepubertal kabul edilen hasta grubu ile gerçek santral prekoks puberte grubu arasında p=0,033 olarak hesaplandı. 27

36 Tablo 4.7. Maksimum Folikül Boyutu Mean + SD Median ( min-mak) P Kontrol Grubu 4,70 ± 1,65 4,80 (1,20-9,20) Prepubertal (İPT ve İPP) Gerçek Prekoks Puberte 6,09 ± 2,49 6,00 (1,80-14,80) 7,13 ± 2,36 7,50 (2,50-12,00) < 0,001 Konvansiyonel sonografik parametrelerin dışında her üç grupta da uterin artere yönelik renkli Doppler ultrasonografi ile uterin arter dalga formu değerlendirildi ve pulzatilite indeksi ölçüldü. Gruplar arasında karşılaştırılarak anlamlı fark olup olmadığına bakıldı. Buna göre uterin arter pulzatilite indeksi kontrol grubunda ortalamaya göre 2,73 ± 0,58; ortancaya göre 2,62 (min: 1,89-mak: 5,44) bulundu. Prepubertal kabul edilen grupta ortalamaya göre 2,75 ± 0,68; ortancaya göre 2,59 (min: 1,92-mak: 4,64), gerçek santral prekoks puberte grubunda ise ortalamaya göre 2,40 ± 0,52; ortancaya göre 2,39 (min: 1,40-mak: 3,42) ölçüldü. Gruplar arasında istatistiksel olarak anlamlı farklılık yoktu (p=0,075). Sonuçlar Tablo 4.8 de gösterildi. Kontrol grubunda ve prepubertal dönem ile uyumlu kabul edilen İPT ve İPP hastalarında kesintili dalga formu gözlenirken gerçek prekoks puberte grubunda hastaların 4 ünde ( %13) tüm diyastolde devam eden kesintisiz akım saptandı. Tablo 4.8. Uterin Arter Pulzatilite İndeksi Mean + SD Median ( min-mak) P Kontrol Grubu 2,73 ± 0,58 2,62 (1,89-5,44) Prepubertal (İPT ve İPP) 2,75 ± 0,68 2,59 (1,92-4,64) Gerçek Prekoks Puberte 2,40 ± 0,52 2,39 (1,40-3,42) 0,075 28

37 Yukarda verilen sonuçlara göre çalışılan parametrelerden uterin arter pulzatilite indeksi dışında hepsi (uterus volümü, sağ ve sol over volümleri ile ortalama over volümü, ortalama folikül sayısı ve maksimum folikül çapı) gerçek santral prekoks puberteyi diğer gruplardan ayırmak konusunda anlamlıydı. Bu parametrelerden hangisinin gerçek santral prekoks puberteyi ayırt etmek konusunda daha değerli olduğunu anlamak için gerçek santral prekoks puberte grubu (n=29), kontrol grubu ve prepubertal dönemle uyumlu kabul edilen grubun toplamı (n=98) ile karşılaştırılacak şekilde ROC eğrisi çizildi ve her parametre için eğri altında kalan alan hesaplandı. Eğri altında kalan alan ve standart sapmaları Tablo 4.9 da gösterildi. ROC eğrisine yerleştirilen parametrelerin hepsi için eğri altında kalan alan p<0,001 ile gerçek santral prekoks puberteyi tanımak için anlamlı olmakla birlikte eğri altında kalan alan uterus volümü için en büyüktü. Buna göre gerçek santral prekoks puberteyi ayırt edebilmek konusunda en değerli, anlamlı parametre uterus volümü, ikinci en anlamlı parametre ise ortalama over volümü idi. ROC Curve Sensitivity 1,0 0,8 0,6 0,4 Source of the Curve uterus_vol sag_over_vol sol_over_vol ort_over_vol ort_fol_sayi max_fol_boyut Reference Line 0,2 0,0 0,0 0,2 0,4 0,6 0,8 1,0 1 - Specificity 29

38 Tablo 4.9. Eğri Altında Kalan Alan Eğri altında kalan alan (AUC) Standart Sapma P Uterus Volümü 0,813 0,056 < 0,001 Sağ Over Volümü 0,733 0,060 < 0,001 Sol Over Volümü 0,730 0,059 < 0,001 Ort. Over Volümü 0,739 0,059 < 0,001 Ort. Folikül Sayısı 0,722 0,056 < 0,001 Mak. Folikül Boyutu 0,723 0,057 < 0,001 Hipotalamo-hipofizer-gonadal aks aktivasyonunu tanıyarak gerçek santral prekoks puberteyi fizik muayene bulguları, kemik yaşı, bazal hormon değerleri ve GnRH stimülasyon testi sonuçlarına göre prepubertal dönem ile uyumlu kabul edilen hasta grubundan ayırd edebilmek için kullanılabilirliğini test ettiğimiz ve istatistiksel olarak anlamlı kabul edilen parametreler, grupları ayırabilmek için seçilebilecek en uygun sınır değerleri açısından değerlendirildi. Sağ ve sol over volümü arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olmadığı için sınır değeri belirlenirken ortalama over volümü kullanıldı. Buna göre uterus volümü, ortalama over volümü ve maksimum folikül çapı için yüksek sensitiviteye sahip, yüksek spesifisiteye sahip ve hem sensitivite hem de spesifisite için en uygun değeri karşılamak üzere üç ayrı sınır değeri belirlendi. Uterus volümü için sınır değeri 1,02 ml kabul edildiğinde %97 sensitivite ile, 3,99 ml kabul edildiğinde %98 spesifisite ile gerçek santral prekoks puberteyi ayırmak mümküdü. Uterus volümü 1,89 ml kabul edildiğinde ise %72 sensitivite ve %78 spesifisite ile gerçek santral prekoks puberte grubu, prepubertal dönem ile uyumlu kabul edilen gruptan ayırd edilebilmekteydi. 30

39 Ortalama over volümü için 0,95 ml sınır değeri ile %93 sensitivite, 4,02 ml sınır değeri ile %98 spesifisite elde edilmekteydi. En ideal sınır değeri %69 sensitivite ve %56 spesifisite ile 1,86 ml bulundu. Maksimum folikül boyutu için sınır değeri 3,70 mm kabul edildiğinde %90 sensitivite, 8,35 mm kabul edildiğinde %84 spesifisite, 6,80 mm kabul edildiğinde %59 sensitivite ve %73 spesifisite değeri elde edilmekteydi. Sonuçlar Tablo 4.10 da gösterilmiştir. Tablo Sınır Değerleri için Sensitivite ve Spesifisite Değerleri Sınır değer Sensitivite (%) Spesifisite (%) 1,02 %97 %18 Uterus Volümü 1,89 %72 %78 3,99 %59 %98 0,95 %93 %24 Ortalama Over Volümü 1,86 %69 %56 4,02 %34 %98 3,70 %90 %16 Mak. Folikül Boyutu 6,80 %59 %73 8,35 %31 %84 Gerçek santral prekoks puberteyi, periferik prekoks puberte ve prematür telarş, prematür pubarş gibi puberte varyantlarından ayırmak, hipotalamo-pitüitergonadal aksın aktivasyonunu doğru şekilde tanıyabilmek için bakılabilecek bir diğer parametre de endometrial eko varlığıdır. Bizim çalışmamızda da hem kontrol grubu hem de hasta grubundaki tüm vakalarda endometrial ekoya bakılmış, var ya da yok diye sınıflandırma yapılmıştır. Sonuçlar Tablo 4.11 de gösterilmiştir. Kontrol grubundaki 43 hastanın 40 ında (%93) endometrial eko izlenmezken 3 hastada (%7) endometrial eko izlenmiştir. Prepubertal dönemle uyumlu bulunan hasta grubunda 45 vakanın 38 inde (%84,4) endometrial eko yoktur, 7 sinde ise (%15,6) endometrial eko izlenmiştir. Gerçek prekoks puberte tanısı alan grupta ise 31

40 29 hastanın 15 inde endometrial eko varken (%51,7), 14 ünde (%48,3) endometrial eko yoktur. Endometrial eko izlenen ve izlenmeyen hastaların gruplara göre dağılımına bakıldığında ise endometrial ekonun izlendiği hastaların %12,5 i kontrol grubunda, %29,5 i prepubertal dönemle uyumlu bulunan hasta grubunda yer alırken %58,3 ü gerçek prekoks puberte tanısı alan grupta yer aldı. Endometrial ekosu silik olan hastaların ise sadece %16,1 i gerçek prekoks puberte tanısı alan hasta grubunda iken %43 ü kontrol, %40,9 u prepubertal dönemle uyumlu hasta grubunda bulunmaktaydı. Hasta grubunda endometrial eko izlenen 21 hastanın 14 ü gerçek prekoks puberte tanısı alırken 7 si GnRH testine prepubertal yanıt vermiştir. Endometrial ekonun izlenmediği 53 hastanın 38 i ise prepubertal yanıt veren grupta yer almıştır. Bu sonuçlara göre endometrial eko varlığı, grupları birbirinden ayıracak bir parametre olarak istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,001). Tablo Endometrial Eko Varlığı Kontrol Grubu Prepubertal (İPT Gerçek Prekoks P ve İPP) Puberte Endometrial Eko Var Endometrial Eko Yok %12,5 %29,2 %58,3 < 0,001 %43 %40,9 %16,1 < 0,001 Endometrial eko, gerçek prekoks puberte tanısı alan hasta grubu ile prepubertal dönemle uyumlu kabul edilen hasta grubunu ayırmada %48,3 sensitivite ve %84,4 spesifisiteye sahiptir. Pozitif prediktif değeri 0,67; negatif prediktif değeri 0,72 olarak bulunmuştur. 32

41 Parametreler arasındaki ilişkilere bakarsak: Kontrol grubu, GnRH testine prepubertal yanıt veren grup ve gerçek prekoks puberte ile uyumlu bulunan hasta grubu hep birlikte değerlendirildiğinde tüm popülasyonda; Uterus volümü ile ortalama over volümü arasında aynı yönlü %58,8 lik istatistiksel olarak anlamlı bir ilişki vardır. ( p<0,001) Ortalama over volümü ile ortalama folikül sayısı arasında aynı yönlü %66,8 lik, maksimum folikül boyutu arasında aynı yönlü %60,5 lik istatistiksel olarak anlamlı ilişki söz konusudur. ( p<0,001) Uterin arter pulsatilite indeksi ile uterus volümü arasında zıt yönlü %19,3 lük istatistiksel olarak anlamlı (p = 0,043), ortalama over volümü ile zıt yönlü %28,6 lık istatistiksel olarak anlamlı (p= 0,002) bir ilişki tespit edilmiştir. 33

42 4.1. OLGU ÖR EKLERİ Resim 4.1. Endometrial ekojenitenin izlenmediği, tübüler şekilli, infantil morfolojiyi yansıtan prepubertal dönem ile uyumlu, normal hacimde uterus Resim 4.2. Prepubertal dönem ile uyumlu az sayıda milimetrik folikül içere küçük hacimli overlere ait görünüm 34

43 Resim 4.3. Orta endometrial eko varlığın eşlik ettiği, hacmi artmış, erişkin dönem armut şekline kavuşmuş pubertal döneme ait uterus Resim 4.4. Endometrial ekonun ölçümünün gösterilmesi 35

44 Resim 4.5. Pubertal dönem ile uyumlu folikül sayısında artışın eşkil ettiği hecmi artmış overler Resim 4.6. Lineer prob ile foliküllerin görünümü ve en büyük folikül ölçümü 36

45 Resim 4.7. Sağ ve sol overde en büyük folikülün boyut ölçümü. Sağ overde tek makrokist izleniyor. Resim 4.8. Prepubertal dönem ile uyumlu olgudaki uterin arter spektral dalga formu ve PI ölçümü. 37

46 Resim 4.9. Uterin arterde pubertal dönem ile uyumlu, kesintisiz sistolik ve diyastolik akımın izlendiği spektral analiz 38