Ateroskleroz yükü ile adiponektin, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri arasındaki ilişki

Transkript

1 RESEARCH ARTICLE ARAŞTIRMA MAKALESİ İzm Üniv Tıp Derg 2014; 1:7-13 Izm Univ Med J 2014; 1:7-13 Ateroskleroz yükü ile adiponektin, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri arasındaki ilişki The association of atherosclerosis load with adiponectin, IGF-1 and IGFBP-3 levels Derya Güleç 1, Zeki Arı 2, Yeşim Güvenç 2, Özgür Bayturan 3, Özgül Yıldız 3, Ozan Ütük 3 1 Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi, Doku Tiplendirme Laboratuvar, İzmir 2 Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Biyokimya Anabilim Dalı, Manisa 3 Celal Bayar Üniversitesi Tıp Fakültesi, Kardiyoloji Anabilim Dalı, Manisa Sorumlu Yazar/Corresponding Author: Uzm. Dr. Derya Güleç Tepecik Eğitim Araştırma Hastanesi, Doku Tiplendirme Laboratuvarı, İzmir. e-posta: deryaglc@yahoo.com.tr Geliş Tarihi/Received: Kabul Tarihi/Accepted: Özet Amaç: Gensini skorlaması, koroner anjiografi sonrasında koroner damarlar için uygulanan, koroner arter hastalığında aterosklerozun şiddetini ve dağılımını ölçmek için kullanılan bir indekstir. Bu çalışma ile adiponektin, IGF-1 ve IGFBP-3 serum düzeyleri ile stenozu saptanan koroner arter sayısı ve Gensini skorlaması arasındaki ilişki araştırıldı. Yöntem: Koroner anjiografide koroner arterlerde lezyon ( %30 darlık) saptanan, koroner arter hastalığı semptomları olan 158 olgu çalışmaya dahil edildi. Koroner Anjiografi öncesi hastaların serumlarında Adiponektin, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri ölçüldü. Duvarında lezyon bulunan koroner arter sayısına göre hastalar dört gruba ayrıldı (Kontrol grubu: 0 damar, Grup 1:1damar, Grup 2:2damar, Grup 3: 3 ve üstü damar tutulumu). Bulgular: Grup 1, 2 ve 3 ün Gensini skorları kontrol grubu ile karşılaştırıldığında sonuçlar istatistiksel olarak önemli derecede anlamlıydı (kontrol grubu 0.0±0.0, grup 1: 10.29±10.79, grup 2: 23.92±21.79, grup 3: 56.51±35.39). Gruplar arasında Adiponektin düzeyleri arasında istatistiksel olarak anlamlı fark olduğu (p=0.013) ve bu farkın Grup 1 (p=0.014) ve Grup 2 deki (p=0.048) serum adiponektin düzeylerindeki düşmeden kaynaklandığı bulundu. IGF-1 ve IGFBP-3 düzeylerinde ise gruplar arasında anlamlı bir ilişki gözlenmedi (p>0.05). Sonuç: IGF-1 ve IGFBP-3 serum düzeyleri ile tutulan damar sayısı veya ateroskleroz şiddeti (Gensini skoru) arasında bir korelasyon bulunmamaktadır. Serum Adiponektin düzeyleri KAH için tanı koydurucu bir parametre olabilir. Anahtar kelimeler: Koroner Arter Hastalığı, Gensini Skorlaması, Adiponektin, IGF-1 ve IGFBP-3. Abstract Aim: The severity and extent of coronary artery disease can be examined by the Gensini score. The purpose of the present study is to investigate the association of Adiponectin, IGF-1, IGFBP-3 and the number of vessels with stenosis, the Gensini scoring and the usability of the parameters as early markers. Methods: All patients were collected from the cardiology outpatient clinic with Coronary Artery Disease symptoms. Coronary angiography was planned for all 158 symptomatic patients with Coronary Artery Disease. All patients had coronary anjiograpy and Gensini scoring for the assessment of severity of atherosclerosis. Peripheral venous blood IGF-1, IGFBP-3, Adiponectin levels were assessed from all patients and the control group before the angiography. Results: Gensini score of the control group, Group 1, Group 2 and Group 3 were 0.0±0.0, 10.29±10.79, 23.92±21.79 and 56.51±35.39 respectively. The mean Adiponectin levels were statistically different among the groups (p=0.013) and the mean adiponectin levels in group 1 (p=0.014) and 2 (p=0.048) were the statistically different the control group. IGF-1 and IGFBP-3 levels were not statistically different in any of the groups (p>0.05). 7

2 Conclusions: We did not find any correlations with the number of diseased vessel, Gensini score and IGF-1 and IGFBP-3 levels. Adiponectin can be a diagnostic parameter in a larger group of patients with different number of vessels involved. Key words: Coronary artery Disease, Gensini Score, Adiponectin, IGF-1 and IGFBP-3 Giriş Koroner arter hastalığı (KAH) modern çağın önemli mortalite ve morbidite nedenlerinden birisidir. Aterosklerotik koroner arterlerin tıkanması ile meydana gelen kan akımının azalması miyokard iskemisinin en önemli bölümünü oluşturur (1). Ateroskleroz gelişimine katkıda bulunan mekanizmalar çok yönlü ve karmaşıktır. Bu süreci açıklamak için dislipidemi, hiperkoagülopati, oksidatif stres, endotel disfonksiyonu gibi birçok hipotez ortaya atılmıştır. Son zamanlarda ise aterosklerozun çok faktörlü, kronik inflamasyonun eşlik ettiği çok aşamalı hastalık olduğu düşünülmektedir (1). Aterom plağının oluşumu, gelişimi ve komplikasyonları olarak özetlenebilecek aterosklerotik süreçte endotel fonksiyon bozukluğu önemli rol oynar (2). Endotel fonksiyon bozukluğunda ise glukotoksisite, lipotoksisite ve inflamasyon suçlanmaktadır (3). Son yıllarda yağ dokusundan salınan adiponektinin KAH ve risk faktörleri ile ilişkili olduğu gösterilmiştir (4,5). Adiponektinin fizyolojik rolü tam olarak ortaya konulmamış olmakla birlikte, endotel hücreleri ve makrofajlarda, antiaterojenik ve antienflamatuvar etkilerinin olduğu*b4-6], hipertansiyon, diyabetes mellitus ve metabolik sendrom varlığında serum adiponektin düzeylerinin azaldığı bazı çalışmalarda gösterilmiştir (6-9). Ayrıca, sağlıklı bireylerde serum adiponektin düzeyinin normal hatta yüksek olmasının, kardiyovasküler hastalıkların ve komplikasyonların ortaya çıkmasını engelleyebileceği de ileri sürülmüştür (10). Ateroskleroz gelişiminden sorumlu tutulan hiperinsülinemi, hipertrigliseridemi, hipertansiyon, gibi bileşenleri içeren metabolik sendromda insülin benzeri büyüme faktörü-1 (IGF-1) ve bağlayıcı proteinleri (IGFBP-1-6) gibi yeni faktörler tanımlanmıştır (11). Miyokardiyal iskeminin deneysel modellerinde IGF-I in infarktüs boyutunu azaltarak koroner arteriyolların dilatasyonuna neden olduğu gösterilmiştir (12-14). Dolaşımda bulunan IGF'lerin %70-90'ının transportunu IGFBP-3 sağlar. IGFBP'ler, hücrelerdeki IGF reseptörlerine IGF'lerden daha fazla affinite ile bağlanır ve IGF etkisinden bağımsız olarak endokrin, parakrin ve otokrin etki gösterirler. IGF'lere bağlandıkları zaman ise IGF'lerin yarı ömrünü uzatırak aşırı hücre büyümesini önler yada apopitozisi destekleyerek antiproliferatif etki gösterirler. KAH ile IGF-I ve IGFBP-3 düzeylerine ilişkin yeterli veri içeren yeterli çalışma bulunmamaktadır. Bu çalışma ile anjiyografik tanılı KAH ile endotel fonksiyon bozukluğunun gelişiminde veya sonucunda serum düzeylerinde değişiklikler olduğu çeşitli çalışmalarla gösterilmiş olan adiponektin, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri ve bunların aterosklerozun şiddetiyle ilişkisi araştırıldı. Yöntem Çalışma protokolü hastane yerel etik kurulu tarafından onaylandı ve tüm olgulardan bilgilendirilmiş onam formu alındı. Kardiyoloji polikliniğine başvuran hastalardan koroner anjiyografi yapılan ve koroner arterlerinde darlık ( %30 darlık) saptanan 118 olgu (39 kadın, 79 erkek) çalışma grubunu, koroner arterleri normal bulunan 40 olgu (26 kadın, 14 erkek) kontrol grubunu oluşturdu. Son bir ay içerisinde geçirilmiş akut koroner sendrom ve koroner by-pass operasyonu, Izm Univ Med J 2014; 1:7-13 8

3 karaciğer veya böbrek yetmezliği, malignite, anemi, sistemik inflamatuvar hastalık öyküsü olanlar çalışmaya dahil edilmedi. Çalışma grubu kendi içinde stenotik damar sayısına göre üç gruba ayrıldı. Grup I: stenotik damar sayısı 1 olan 39 hasta, grup II: stenotik damar sayısı 2 olan 40 hasta, grup III: stenotik damar sayısı 3 veya daha fazla olan 39 hastadan oluştu. Çalışmaya dahil edilen olgulardan koroner anjiyografi öncesinde ayrıntılı öykü alındı, vücut kitle indeksleri (VKİ) hesaplandı, rutin lipid tetkikleri 12 saatlik açlık venöz kan örneğinde yapıldı. Serum adiponektin düzeyleri ELISA yöntemi, IGF-1 ve IGFBP-3 düzeyleri ise Immulite 2000 analizörü ile kemilüminesan immunometrik yöntemle ölçüldü. Koroner lezyon ciddiyetinin tayini için modifiye Gensini skoru kullanıldı (15). Skorlama şu şekilde yapıldı: Sol ana koroner lezyonu için 5 puan, proksimal sol ön inen dal (LAD) ve sol sirkumfleks arter (LCx) için 2.5 puan; orta LAD lezyonu için 1.5 puan; birinci diyagonal dal (D1) ve obtüs marjinal dalları ve sağ koroner arter için 1 puan; ikinci diyagonal (D2) ve LCx posterolateral dal için 0.5 puan; %0-25 arası darlık için 1 puan; %25-50 arası darlık için 2 puan; %50-75 arası darlık için 4 puan; %75-90 arası darlık için 8 puan; %90-99 arası darlık için 16 puan %100 total lezyon için 32 puan. Daha sonra stenoz derecesi karşılığına denk gelen puan ile her bir koroner segment için tanımlanmış katsayı çarpıldı. Her bir hastada elde edilen sonuçlar toplanarak Gensini skoru hesaplandı. İstatistiksel Yöntem Ölçümsel verilerin karşılaştırılmasında, KAH olan ve olmayan grupların değerlendirilmesinde Student T-testi ve KAH alt gruplarının karşılaştırılmasında ise Kruskal- Wallis testi kullanıldı. One way ANOVA ve Tukey HSD ile farkların nedenleri araştırıldı. Kontrol grubu ile lezyonlu koroner damar sayısına göre hasta alt gruplarının ikili karşılaştırmalarında Mann-Whitney U-testi ile Student T-testi uygulandı. Ölçümsel verilerin VKİ ve Gensini skoru gibi parametreler arasındaki ilişkilerin incelenmesinde Pearson korelasyon testi kullanıldı. Sonuçlar % 95 lik güven aralığında, istatistiksel anlamlılık düzeyi p<0,05 olarak kabul edildi. Bulgular Hasta ve kontrol gruplarının temel özelliklerinin karşılaştırması Tablo 1 de gösterildi. Hasta grubunda yaş ortalaması, erkek hastaların, hipertansiyon ve KAH öyküsü ile abdominal obeziteye sahip olanların sayısı kontrol grubundan anlamlı olarak daha yüksekti (p<0.05). Kontrol grubu ile hasta gruplarının adiponektin düzeyleri karşılaştırıldığında gruplar arasında anlamlı bir fark vardı (p=0.013) (tablo 2). Yapılan ileri testlerde ise bu anlamlı farklılığın grup I (p=0.014) ve grup II deki (p=0.048) belirgin azalmadan kaynaklandığı saptandı. IGF-1, IGFBP-3 düzeyleri için yapılan karşılaştırmada ise gruplar arasında anlamlı bir fark bulunmadı (p>0.05) (tablo 2). Ancak IGF- 1ve IGFBP-3 arasında kuvvetli pozitif korelasyon bulundu (r=0.76, P=0.000). İstatistiksel değerlendirmeler SPSS (sürüm 10.0 for Windows) paket programı ile yapıldı. Sonuçlar ortalama ± standart sapma olarak verildi. Izm Univ Med J 2014; 1:7-13 9

4 Tablo 1. Hasta ve kontrol gruplarının temel özellikleri. Yaş Ortalaması (yıl) Kontrol grubu Hasta grubu Grup I Grup II Grup III p değeri 52.8 ± ± ± ± Cinsiyet Kadın (%) Erkek (%) Hipertansiyon Öyküsü (%) Aile Öyküsü (%) Mİyokard İnfarktüs Öyküsü (%) KAH* Öyküsü (%) Sigara İçme (%) SVO** Öyküsü (%) PAH + Öyküsü (%) VKİ ++ (kg/m 2 ) 28,07 ± ± ± ± AO & (%) *KAH: Koroner Arter Hastalığı, **SVO: Serebrovasküler Olay, +PAH: Periferik Arter Hastalığı, VKİ ++ : Vücut Kitle İndeksi, AO & : Abdominal Obesite. Tablo 2. Kontrol ve hasta gruplarının adiponektin, IGF-1 ve IGFBP3 düzeyleri. Kontrol grubu Grup I Grup II Grup III p değeri Adiponektin (µgr/ml) 15.5± ± ± ± IGF-1 (ng/ml) 120.4± ± ± ± IGF BP-3 (µgr/ml) 3.5± ± ± ± Gensini skorları kontrol grubunda 0.0± 0.0, grup I de 10.29± 10.79, grup II de 23.92± ve grup III de 56.51± olup anlamlı olarak arttığı saptandı (p=0.00) (Şekil 1). Ayrıca Gensini skoru ile tutulan damar sayısı arasında kuvvetli pozitif korelasyon (r=0.681, p=0.000) bulundu. Şekil 1. Çalışma gruplarının Gensini skoru karşılaştırması. Izm Univ Med J 2014; 1:

5 Tartışma Koroner arter hastalığının patolojik lezyonu olan aterom plağı zamanla kononer arter lümenini daraltarak eforla miyokard iskemisine ve angina oluşmasına neden olur. Aterom plağını oluşturan aterosklerotik süreç ise bilinen risk faktörlerinin klinik ateroskleroz gelişiminden önce endotel fonksiyonlarını bozmasıyla başlar (16). Günümüzde endotel disfonksiyonu gelişiminde ise glukotoksisite, lipotoksisite ve inflamasyon suçlanmaktadır (3). Patogenezden sorumlu mekanizmaların ortaya çıkarılması ile klasik risk faktörlerinin yanında aterosklerotik sürece katkıda bulunabilecek yeni risk faktörleri de bulunabilir. Bu amaçla yağ dokusundan salınan adiponektinin, KAH ile ilişkili olduğu son yıllarda yapılan bazı çalışmalarda gösterilmiştir (4,5). Benzer şekilde, çalışmamızda da serum adiponektin düzeyleri, anjiyografik olarak KAH saptanan hastalarda kontrol grubundan anlamlı derecede düşük bulundu. Ayrıca, kontrol grubu ile karşılaştırıldığında, damar lezyonu arttıkça serum adiponektin düzeyleri anlamlı derecede düşük olduğu gösterildi. Bu veriler ile serum adiponektin düzeylerinin düşüklüğünün damar tutulumunu işaret ettiği sonucu çıkarılabilir. Bununla birlikte birden çok damar tutulumu olan koroner arter hastalarında serum adiponektin düzeylerinin sınır eşik değerleri daha geniş hasta grupları ile yapılacak araştırmalarla tespit edilebilir. MONICA/KORA Ausburg platformu tarafından koroner olay riski ile hipoadiponektinemi arasındaki ilişkinin araştırıldığı çalışmada; 14 yıl boyunca takip ettikleri olguların yüksek adiponektin düzeyine sahip olanlarda, diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak ilk akut koroner olay riski %40 ile 50 arasında daha az saptandı. Bu araştırmada yüksek adiponektin düzeyinin koruyucu etkisi kısmen HDL kolesterol ve adiponektin düzeyi arasındaki pozitif korelasyonla açıklandı (17). Farklı bir çalışmada hipoadiponektinemi (<4 mg/l) olan erkeklerde diğer risk faktörlerinden bağımsız olarak koroner arter hastalığı riski iki kat artmış olarak bulundu (4). Otsuka F. ve arkadaşlarının sessiz ve rüptüre koroner lezyonlar arasındaki ilişkiyi araştırdıkları çalışmada, adiponektin düzeylerinin koroner lezyon kompleksliğiyle önemli derecede ilişkili olduğu ve düşük adiponektin düzeylerinin plağın parçalanabilirliğine katkıda bulunabileceği düşünüldü (18). Bizim çalışmamızla uyumlu olarak düşük adiponektin düzeyleri ile KAH arasındaki ilişkiyi işaret eden araştırmalara rağmen benzer ilişkinin gösterilmediği tartışmaya yol açan birkaç prospektif çalışma da vardır (19-21). Bu nedenle plazma adiponektin seviyelerinin KAH gelişimi üzerindeki izole etkisi yerine patogenezin farklı süreçleri ve patogeneze katılan diğer biyomoleküllerle birlikte olan etkileşimi olasıdır. Adipositlerden üretilen bir hormon olan adiponektinin antiaterojenik etkilerini çeşitli büyüme faktörlerine karşı inhibitör etkisiyle gösterebileceği düşünülmektedir. Deneysel bir çalışmada adiponektinin hasarlı endotele vasküler düz kas hücre göçünü indükleyen IGF- 1 i baskılayarak aterogenezisi azaltabileceği gösterildi (22). Bizim araştırmamızda gruplar arası IGF-1 ve IGFBP3 düzeylerinde anlamlı bir farklılık gözlenmedi. 60 yaş altı diyabetik olmayan koroner arter hastaları ile sağlıklı ancak ailesinde KAH hikayesi olan erkeklerde yapılan bir çalışmada KAH ile total IGF-1 ve IGFBP-3 arasında birbirinden bağımsız pozitif korelasyon bulundu (23). Deneysel çalışmaların bir bölümünde yüksek IGF-1 ile artmış ateroskleroz arasındaki pozitif ilişki vasküler düz kas proliferasyonuna etkisi nedeniyle açıklanırken, diğer bölümünde diyabetik hasta grubunda IGF-1 ve IGFBP-3 ile KAH arasında anlamlı ilişki yüksek IGF-1 düzeylerinin diyabet ile ilişkili mikro ve makro vasküler hastalıkların artışında aracı olabileceği gösterildi (24-26). Bizim Izm Univ Med J 2014; 1:

6 çalışmamızdaki hastaların diyabet hikayelerinin olmamasının IGF-1 ile IGFBP-3 düzeylerini etkilemediği düşünülebilir. Gensini skorlaması KAH nın şiddetini ölçmek için 1983 den beri çalışmalarda en sık kullanılan skorlama sistemidir (27). Gensini skorlamasının kullanılarak koroner sistemdeki ateroskleroz yükünün tanımlandığı bu çalışmada beklenen lezyonlu damarların sayısı ile Gensini skorlaması arasında anlamlı bir ilişki ve pozitif korelasyon saptandı. Sonuç Koroner arter hastalarında serum adiponektin düzeyleri, kontrol grubuna göre anlamlı olarak azalmaktadır. Stenotik damar sayısı arttıkça serum adiponektin düzeylerinin daha düşük olduğu görülmektedir. IGF-1 ve IGFBP-3 ile KAH arasında anlamlı bir ilişki yoktur. Ancak aterosklerotik süreç kompleks çok faktörlü uzun zaman dilimini kapsar. Yeni risk faktörlerinin ortaya çıkartılabilmesi için gelecekte daha tanımlayıcı, randomize, prospektif, daha çok ve spesifik hasta gruplarıyla çalışmalar yapılması gerekmektedir. Kaynaklar 1. Mallika V, Goswami B, Rajappa M. Atherosclerosis pathophysiology and the role of novel risk factors: a clinicobiochemical perspective. Angiology. 2007;58(5): Gültekin N, Ersanlı M, Küçükateş E: Güncel ve etkin bir transmitter: Nitrik Oksit. Türk Kardiyol Dern Arş 1996;24: Lamounier-Zepter V, Ehrhart-Bornstein M, Bornstein SR. Insulin resistance in hypertension and cardiovascular disease. Best Practice and Research Clinical Endocrinology and Metabolism. 2006; 20: Kumada M, Kihara S, Sumitsuji S, Kawamoto T, Matsumoto S, Ouchi N, et al. Association of hypoadiponectinemia with coronary artery disease in men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23: Han SH, Quon MJ, Kim JA, Koh KK. Adiponectin and cardiovascular disease: response to therapeutic interventions. J Am Coll Cardiol 2007;49: Salmenniemi U, Ruotsalainen E, Pihlajamaki J, Vauhkonen I, Kainulainen S, Punnonen, et al. Multiple abnormalities in glucose and energy metabolism and coordinated changes in levels of adiponectin, cytokines, and adhesion molecules in subjects with metabolic syndrome. Circulation 2004;110: Matsushita K, Yatsuya H, Tamakoshi K, Wada K, Otsuka R, Takefuji S, et al. Comparison of circulating adiponectin and proinflammatory markers regarding their association with metabolic syndrome in Japanese men. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2006;26: Hotta K, Funahashi T, Arita Y, Takahashi M, Matsuda M, Okamoto Y, et al. Plasma concentrations of a novel, adipose-specific protein, adiponectin, in type 2 diabetic patients. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2000;20: Weyer C, Funahashi T, Tanaka S, Hotta K, Matsuzawa Y, Pratley RE, et al. Hypoadiponectinemia in obesity and type 2 diabetes: close association with insulin resistance and hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab 2001;86: Giannessi D, Maltinti M, Del Ry S. Adiponectin circulating levels: a new emerging biomarker of cardiovascular risk. Pharmacol Res 2007;56: Mogul HR, Marshal M, Frey M, et al. Insulin-like growth factor-binding protein-1 as a marker for hyperinsulinemia in obese menopausal women. J Clin Endocrinol Metab 1996;81: Böger RH, Skamira C, Bode-Böger SM, et al. Nitric oxide may mediate the hemodynamic effects of recombinant growth hormone in patients with acquired growth hormone Izm Univ Med J 2014; 1:

7 defficiency. A double blind, placebo-controlled study. J Clin Invest 1996;98: Inishi Y, Okuda T, Arakawa T, Kurokawa K. Insulin attenuates intracellular calcium responses and cell contraction caused by vasoactive agents. Kidney Int 1994;45: Li B, Setoguchi M, Wang X, et al. Insulinlike growth factor-i attenuates the detrimental impact of nonocclusive coronary artery constriction on the heart. Circ Res 1991;84: Gensini GG. A more meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. Am J Cardiol 1983;51: Ören Z, Aterotrombozun Fizyopatolojisi, Türk Kardiyoloji Semineri Cilt 4 Nisan 2004 Sayı 2: Koenig W, Baumert J, Khuseyinova N, et al. High seum concentrations of adiponectin protect against risk of coronary events in apparently healthy middle-aged men. Results from the 14 year follow-up of the MONICA- Ausburg Cohort th annual Conference on cardiovascular disease epidemiology and prevention, in association with the council on nutrition, physical activity, and the metabolism, Circulation 2005;111(14): Otsuka F, Sugiyama S, Kojima S, et al. Plasma adiponectin levels are associated with coronary lesion complexity in men with coronary artery disease. J Intern Med Nov;260(5): Lindsay RS, Resnick HE, Zhu J, et al. Adiponectin and coronary heart disease: the Strong heart Study. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2005;25: Lawlor DA, Davey Smith G, Ebrahim S, et al. Plasma adiponectin levels are associated with insülin resistance, but do not predict future risk of coronary heart disease in women. J Clin Endocrinal Metab 2005;90: Sattar N, Wannamethee G, Sarvar N, et al. Adiponectin and coronary heart disease: a prospective study and meta-analysis. Circulation in pres Cardiovascular Research 2007;74(1): Motobayashi Y, Izawa-Ishizawa Y, Ishizawa K, Orino S, Yamaguchi K, Kawazoe K, Hamano S, Tsuchiya K, Tomita S, Tamaki T. Adiponectin inhibits insulin-like growth factor-1-induced cell migration by the suppression of extracellular signal-regulated kinase 1/2 activation, but not Akt in vascular smooth muscle cells. Hypertension Research 2009;32: Fischer F, Schulte H, Mohan S, et al. Associations of insulin-like growth factors, insulin-like growth factor binding proteins and acid-labile subunit with coronary heart disease. Clinical Endocrinology 2004;61: Sandhu MS, Heald AH, Gibson JM, Cruickshank JK, Dunger DB, Wareham NJ. Circulating concentrations of insulin-like growth factor-i and development of glucose intolerance: a prospective observational study. Lancet 2002;359: Holt RIG, Simpson HL, Sonksen PH. The role of the growth hormone insulin-like growth factor axis in glucose homeostasis. Diabet Med 2003;20: Hussain MA, Schmitz O, Mengel A, et al. Insulin-like growth factor I stimulates lipid oxidation, reduces protein oxidation, and enhances insulin sensitivity in humans. J Clin Invest 1993;92: Goffredo G. and Gensini A. More meaningful scoring system for determining the severity of coronary heart disease. The American Journal of Cardiology 1983;51(3):606. Izm Univ Med J 2014; 1: