- PDF Free Download

Transkript

1 DERLEME Subakut Sklerozan Panensefalit Subacute Sclerosing Panencephalitis Akgün ÖLMEZ 1 1 Gaziantep Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý ABD Özet Subakut Sklerozan Panensefalit (SSPE), defektif ya da mutasyona uðramýþ kýzamýk virüsünün neden olduðu santral sinir sisteminin ilerleyici, ölümcül yavaþ virüs enfeksiyonlarýndan birisidir. Taný tipik klinik özellikler ve beyin omurilik sývýsýnda artmýþ kýzamýk antikorlarýnýn gösterilmesiyle konur. Kýzamýk geçiren çocuklarda, hastalýðýn uzun dönem komplikasyonlarýndan birisi olan SSPE hastalýðýna neden olan olasý mekanizmalar, hastalarýn klinik özellikleri ve güncel tedavi yöntemleri gözden geçirilecektir. Anahtar Kelimeler: Subakut Sklerozan Panensefalit, Kýzamýk, SSPE Abstract Subacute Sclerosing Panencephalitis is one of the progressive, fatal slow virus infections of the central nervous system caused by a defective or mutant measles virus. Diagnosis is based on the typical clinical features and elevated measles antibody titers in the cerebrospinal fluid. Possible underlying mechanisms of SSPE which is one of the long-term complications of measles infection in measles contracted children, clinical fetaures of SSPE patients and current treatment options will be reviewed. Key Words: Subacute Sclerosing Panencephalitis, Measles, SSPE GÝRÝÞ Subakut Sklerozan Panensefalit (SSPE), defektif ya da mutasyona uðramýþ kýzamýk virüsünün neden olduðu santral sinir sisteminin yavaþ virüs enfeksiyonlarýndan birisidir (1). Yaygýn demiyelinizasyon ve inflamasyona baðlý olarak ilerleyici kötüleþmenin görüldüðü ölümcül bir hastalýktýr (1). Ýlk kez 1933 yýlýnda Dawson tarafýndan subakut inklüzyon cisimciði panensefaliti adýyla tanýmlanan SSPE de geliþmeler 1969 yýlýnda beyin dokusunda kýzamýk virüsünün gösterilmesinden sonra hýz kazanmýþtýr (1-3). Bu derlemede SSPE hastalýðýnýn altta yatan olasý mekanizmalarý, tedavisi ve önlenmesi için yapýlmasý gerekenler tekrar gözden geçirilecektir. Yazýþma Adresi: Dr. Akgün ÖLMEZ Gaziantep Üniversitesi Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý ABD Adres: Gaziantep Üniversitesi Týp Fakültesi Þehitkamil / Gaziantep Tel: / aolmez@gantep.edu.tr Epidemiyoloji Dünyanýn her tarafýnda görülebilen SSPE nin batýda geliþmiþ ülkelerde çok uzun bir süre insidansý 1/ kýzamýk olgusu olarak kabul edilmiþtir (1,4). Ancak son dönemlerde yapýlan çalýþmalarda batýda da SSPE sýklýðýnýn arttýðý belirtilmekte, Amerika Birleþik Devletleri nde tahmini SSPE insidansýnýn / kýzamýk olgusu, Ýngiltere de ise yýllarý arasýnda kýzamýk aþýlama oranýndaki azalmaya baðlý olarak insidansýn 1/ kýzamýk olgusu olduðu bildirilmektedir (4,5). Geliþmekte olan ülkelerde ise sayýlar çok daha yüksektir (6). Ülkemizde Saðlýk Bakanlýðý verilerine göre, 1969 yýlýnda bildirilen toplam kýzamýk olgusu sayýsý 66111, 1985 yýlýndaki aþý kampanyasýndan sonraki iki yýl 2267 ve 2194, 2001 yýlýndaki kýzamýk epidemisinden sonraki kýzamýk olgusu sayýsý ise tur (7) yýllarý arasýnda ülkemizdeki SSPE insidansý 0.827/ , yýllarý arasýnda 0.461/ olarak bulunmuþ, 2004 yýlý için görülme oraný kýzamýk olgularýnýn artmasýna koþut olarak 2.5/ olarak hesaplanmýþtýr (7-9). 50

2 SSPE genel olarak bir çocukluk çaðý hastalýðýdýr. Görülme yaþý ortalama 5-15 yaþlar arasýdýr ancak daha erken ve çok daha geç olgular da nadir de olsa bulunmaktadýr (1,10). Ýki yaþýn altýnda kýzamýk geçirenlerde sýklýkla görülür. Bir yaþýn altýnda kýzamýk geçiren çocuklarda SSPE geliþme riski beþ yaþýn üzerinde geçirenlere göre 16 kat daha fazladýr (1). Kýzamýk enfeksiyonunda cinsiyete göre herhangi bir farklýlýk söz konusu olmamasýna karþýn, SSPE erkeklerde 3-4 kat daha fazla görülür (1,9). Kýzamýk enfeksiyonu sonrasýnda hastalýðýn ortaya çýkmasý için genellikle 5-10 yýllýk bir latent dönem gerekir. Ülkemizdeki yýllarý arasýnda bildirilen SSPE olgularýnýn özelliklerine baktýðýmýzda SSPE baþlangýç yaþýnýn 7.6 ± 4.5 yýla, kýzamýk geçirme yaþýnýn 20.7 ± 20.1 aya, latent dönemin de 5.9 ± 4.3 yýla gerilediði görülmektedir (9). SSPE hastalarýnýn genel özelliklerindeki bu deðiþmenin nedenleri tam olarak bilinmemekle birlikte kýzamýk geçiren çocuklarýn beslenme durumlarýnýn, coðrafi farklýlýklarýn, kýzamýk enfeksiyonu sýrasýnda geçirilen ek bir viral enfeksiyonun ya da kýzamýk virüsü genetik yapýsýndaki deðiþikliklerin etkili olabileceði öne sürülmektedir (9). Patogenez Kýzamýk virüsü, paromiksovirüs ailesinden morbilivirüs alt grubuna ait zarflý bir RNA virüsüdür (11). Beyin dokusunda real-time kantitatif polimeraz zincir reaksiyonu (RT-PCR) ve immün floresan yöntemlerle kýzamýk virüsü gösterilmiþtir (12). Beyne virüsün hangi yollarla ulaþtýðý tam olarak bilinmemekle birlikte kýzamýk döküntüsü sýrasýnda diðer endotel hücrelerinin enfekte olduðu dönemde beyin endotel hücrelerinin enfekte olduðu; virüsün daha sonra beyinde yayýldýðý öne sürülmektedir (13). Kýzamýk virüsü en az 6 temel proteini (P,L,N,M,H,F) kodlar (11,14). Bunlardan M proteini, virüsün konak hücresinden tomurcuklanmasýnda rol oynar. Özellikle M proteininde oluþan mutasyonlarýn, konak hücreden tomurcuklanamayan viriona neden olduðu, hücre içinde bir dönem sessiz kalan virüsün konak içinde baðýmsýz bir organizma haline dönüþerek harabiyete yol açtýðý ve bilinmeyen nedenlerle bir süre sonra tekrar aktive olarak SSPE geliþiminde rol oynadýðý düþünülmektedir (11,14,15). Ancak son dönemde yapýlan çalýþmalarda diðer proteinlerde de mutasyonlar gösterilmiþ sadece bu mutasyonlarýn deðil konaða özgül hücre yüzey reseptörlerinde ortaya çýkan sorunlar, genetik yatkýnlýk, beslenme durumu veya virüs konak etkileþimindeki sorunlar gibi baþka bir takým etkenlerin de virüs patogenezinde rol oynayabileceðine dair kanýtlar ileri sürülmüþtür (11,14,15). Bu mutasyonlar sadece vahþi virüslerde gösterilmiþtir ve SSPE li hastalarýn beyin dokusundan þimdiye dek hiç aþý virüsü izole edilmemiþtir (14,15). Bir dönem ülkemiz iletiþim araçlarýnda yer bulan kýzamýk aþýsýnýn da SSPE ye yol açabileceði görüþünün doðru olmadýðýný tekrar vurgulamakta yarar vardýr. Kýzamýk enfeksiyonunu iki yaþýn altýnda geçiren bireylerde SSPE ye yatkýnlýk olmasýnýn nedeni tam olarak açýklanamamýþtýr. Þimdiye dek SSPE li hastalarda gösterilmiþ bir immün sistem defekti olmamasýna karþýn erken bebeklikte geçirilen kýzamýk enfeksiyonu sýrasýnda daha immatür olan immün sistemin kýzamýk virüsünü elimine etmekte yetersiz kaldýðý ya da o dönemde bilinmeyen faktörlerle geçici bir immün baskýlanmanýn olabileceði yönünde tezler öne sürülmüþtür (1,15). Klinik Özellikler-Hastalýk Evreleri SSPE hastalarý 1969 yýlýndan bu yana evrelendirilerek izlenmektedir. Ýlk evreleme 1969 yýlýnda Jabbour tarafýndan yapýlmýþ, hastalarýn klinik özellikleri dört evreye göre sýnýflandýrýlmýþtýr (16). Daha sonraki yýllarda çeþitli evreleme sistemleri ortaya konmuþsa da genellikle hastalýk üç ya da dört evrede izlenmiþtir yýlýnda Dyken hastalarýn biliþsel, motor ve duyusal özelliklerini objektif deðerlendirmeye yarayan bir ölçek geliþtirmiþtir (17). Nörolojik Defisit Ýndeksi (NDI) adý verilen bu ölçek özellikle hastalarýn izlemindeki kötüleþme ya da iyileþmeyi yüzde artýþý olarak objektif olarak gösterdiðinden sýklýkla kullanýlmaktadýr. Evre 1: Bu evredeki bulgular çok hafiftir. Genellikle ailenin ya da hastanýn öðretmeninin fark ettiði okul baþarýsýnda düþme, içe kapanma, huzursuzluk, saldýrganlýk ya da sinirlilik gibi önceden var olmayan kiþilik özelliklerinde deðiþiklikler saptanýr. Çok belirgin bir nörolojik bozukluk kaydedilmez. Bazen atipik baþlangýç bulgularý da olabilir. Hastalar koma ya da subakut komayla, optik atrofi, papilödem, koryoretinit, kortikal körlük veya kafa içi basýnç artýþý bulgularýyla SSPE nin tipik klinik özellikleri olmaksýzýn baþvurabilirler (10,15,18). Evre 2: SSPE tanýsýnýn kolaylýkla konduðu tipik stereotipik miyoklonilerin gözlendiði evredir. Miyokloniler baþ düþürmeyle baþlar, daha sonra tüm vücudu içine alýr. Bu anlýk istemsiz davranýþlar sýrasýnda hastada bilinç kaybý gözlenmez. Biliþsel iþlevlerde kötüleþme devam eder. Hastalarýn miyoklonilerine ek olarak jeneralize ya da fokal epileptik nöbetleri gözlenebilir. Bu evrenin sonuna doðru hastalarýn beyin hasarýndaki ilerlemeyle miyokloni yoðunluðu azalabilir (10,15,18). Evre 3:Hastalarýn gaita ve idrar inkontinansýnýn ortaya çýkabildiði, yataða baðýmlý halde olmaya baþladýklarý evredir. Bu evrenin en tipik özelliði ekstrapiramidal bulgularýn ortaya çýkmasýdýr. Distoni, tortikollis, maske yüz, kurþun boru sertliði gibi basal ganglia tutulumunu iþaret eden her türlü bulgu gözlenebilir (15,18). Evre 4: Yataða tam baðýmlý olunan koma halinin görüldüðü vejetatif evredir. Bu dönemde otonom sinir sisteminde bozukluklar görülür. Vücut ýsýsý otoregülasyonunda bozulma, hipotermi, hipertermi, kalp fonksiyonlarýnda bozukluklar gözlenir. Deserebre ve dekortike rijidite geliþir. Ölüm bu evre sonunda kaçýnýlmazdýr (10,15). SSPE de EEG Bilateral senkron, bifazik, trifazik ya da polifazik yüksek amplitüdlü saniyelik periyodik dalga deþarjlarý kompleksleri SSPE nin tipik elektroensefalografi (EEG) bulgularýdýr (Þekil 1) (19). Bazen deþarjlarý sessizlik (supresyon) dönemleri izleyebilir (10). Asimetri nadirdir. Dalga deþarjlarý kompleksleri klinikte izlenen miyoklonik sýçramalara denk gelmektedir. Intravenöz diazepam enjeksiyonundan sonra dalgalarýn yatýþmadýðý, rutin uyanýklýk EEG si normalken bile uykuda çekilen EEG de deþarjlarýn ortaya çýktýðý gözlenmektedir. Diazepam enjeksiyonundan beþ dakika sonra kaydedilen EEG nin rutin EEG ye göre anormallikleri göstermede daha yüksek tanýsal deðeri olduðu bilinmektedir (10,18). 51

3 Þekil 1. Bilateral senkron, yüksek amplitüdlü periyodik dalga deþarjlarý komplekslerinin görüldüðü EEG örneði. BOS Ýncelemesi Kompleman fiksasyon yöntemiyle beyin omurilik sývýsýnda (BOS) 1:4 oranýnda, serumda 1:256 oranýnda artmýþ kýzamýk antikorlarý ve/veya BOS ta oligoklonal band varlýðý, klinik özellikler ve EEG bulgularý SSPE için taný koydurucudur (1). Beyin omurilik sývýsý incelemesinde kýzamýk antikorlarýnda artýþýn gösterilemediði durumlarda 2-3 hafta sonra kontrol lomber ponksiyon yapýlmasý önerilmektedir (10). Hastalarýn %40 ýnda olasý dalgalanmalara baðlý olarak BOS ta kýzamýk antikorlarý düþük bulunabilir (10,18). Taný Yukarda tanýmlanan ölçütlerden üçünün saðlandýðý durumlarda beyin biyopsisine gerek kalmaksýzýn SSPE tanýsý konur. Beyin biyopsisi SSPE tanýsý için artýk çok nadiren kullanýlmaktadýr (10). Patoloji Günümüzde beyin biyopsisi yapýldýðýnda immünfloresan yöntemlerle beyinde kýzamýk virüsü antijenleri gösterilmekte, RT-PCR yöntemiyle virüs izolasyonu yapýlabilmektedir (1,20). Erken evrelerde patolojik incelemelerde meninkslerde ve beyin parankiminde hem beyaz hem de gri cevherde inflamasyon görülür. Nöronal dejenerasyon bulgularý, gliozis, astrosit proliferasyonu, lenfositik ve plazma hücresi infiltrasyonu ve demiyelinizasyon bulgularý izlenir (1,15). Daha geç evrelerde serebral kortekste çeþitli derecelerde atrofi vardýr. Ayrýca beyin biyopsilerinde gösterilen Cowdry tip A ve tip B inklüzyon cisimciklerinin viral partiküllere ait olduðu ve viral antijenlerden oluþtuðu gösterilmiþtir (13). Görüntüleme Yöntemleri SSPE tanýsýnda nöroradyolojik incelemelerin sýnýrlý yeri vardýr ancak seri incelemeler hastalýðýn seyrini izlemede yardýmcý olmaktadýr. Hastalarýn klinik evreleriyle bilgisayarlý tomografi (BT) ya da manyetik rezonans görüntüleme (MRG) bulgularý arasýnda genellikle baðýntý kurulamamýþtýr (21). 52 Erken evrede BT incelemeleri normal olarak bulunabilir. Biraz daha ilerlemiþ hastalýkta BT de yaygýn ödeme baðlý silinmiþ sulkuslar, daralmýþ ventriküller, en son evrede fokal ya da yaygýn kortikal atrofi, ex-vacuo dilatasyon izlenebilir (1). Beyaz cevher anormalliklerini göstermede MRG nin BT ye göre daha duyarlý olduðu bilinmektedir. Sýnýrlarý tam belli olmayan hiperintens beyaz cevher lezyonlarýna T2 aðýrlýklý (T2A) kesitlerde erken evre SSPE hastalarýnda sýklýkla rastlanmaktadýr. En çok oksipital ve parietal subkortikal cevherde görülmekle birlikte basal ganglionlarda, periventiküler beyaz cevherde ya da diðer alanlarda da görülmektedir. Beyin sapý ve serebellum lezyonlarý nadirdir (21,22). Ýlerlemiþ ya da en son evrelerde beyaz cevher volümünde azalma, kortikal atrofi izlenmektedir (1,21,22). Son yýllarda difüzyon MRG ve MR spektroskopi (MRS) çalýþmalarýyla konvansiyonel MRG incelemeleri normal olan hastalarda bile erken evrelerde patolojiler bildirilmekte, tedavi ve hastalarýn klinik izlemindeki deðiþikliklere koþut olarak MRS te de gözlendiði rapor edilmektedir (22,23). Genel olarak MRS incelemelerinde N-asetil aspartat / kreatinin oranýnda azalma, miyoinositol/kreatinin ve kolin/kreatinin oranýnda artýþ saptanmaktadýr (23). Ayýrýcý Taný La fora cisimciði hastalýðý, nöronal seroid lipofuksinozis, Creutzfeldt-Jakobs Hastalýðý, Wilson hastalýðý gibi progresif miyoklonik epilepsiler ve nörodejeneratif hastalýklar ayýrýcý tanýda dýþlanmalýdýr. Atipik özelliklerle baþvuran hastalarda örneðin akut fulminan SSPE yle baþvuran hastalarda viral ve bakteriyel meningoensefalitler, akut demiyelinizan ensefalomiyelit (ADEM), koryoretinitle baþvuran hastalarda toxoplazmozis enfeksiyonu, ensefalopatik hastalarda HIV ayýrýcý tanýda düþünülmeli ve dýþlanmalýdýr (1,10).

4 Tedavi SSPE hastalýðýnýn kesin bir tedavi yöntemi yoktur ancak uzun yýllardýr çeþitli ilaçlar tedavide denenmiþ, özellikle isoprinosine ve interferonlarýn uzun dönem kullanýldýklarýnda yaþam süresini uzattýðý gösterilmiþtir. Tedavi almayan hastalarda spontan remisyon oraný %5-10 arasýnda bildirilmektedir (1,10). Þimdiye dek cimetidine, amantadine, intravenöz immunoglobulin, kortikosteroidler, isoprinosine, interferon alfa ve beta, ribavirin gibi ilaçlar SSPE tedavisinde denenmiþtir (1,10). Ýsoprinosine (inosine pranobex-inosiplex): Antiviral ve immün-modulatuvar bir ilaç olan isoprinosine SSPE de etkin olduðu gösterilen ilk ilaçtýr. Ýnterferonun etkisini güçlendirdiði, natural killer (NK) hücrelerini aktive ettiði, CD4+ lenfosit sayýsýný ve IL1, IL2 yapýmýný artýrdýðý bilinmektedir (1,10,23,24). Oral yoldan 100 mg/kg/gün (max: 3gr/gün) 3-4 bölünmüþ dozda kullanýlýr. Hastalarýn yaklaþýk %30 unda remisyon saðladýðý ve remisyonlarýn uzun süre devam ettiði bildirilmektedir (24,25). Çok fazla yan etkisi olmamasý ve kullanýmýnýn oral yoldan olmasý nedeniyle ülkemizde de SSPE tedavisinde ilk tercih ilaçtýr. Ýnterferon-a:Ýnterferon-a nýn viral replikasyonu durdurduðu ve NK hücrelerini aktive edip, antiviral sitotoksisiteyi artýrarak vücudun baðýþýklýk sistemini güçlendirdiði düþünülmektedir (1,10). SSPE li hastalarda çoðunlukla Ommaya rezervuarýyla intratekal kullanýmý tercih edilmiþtir (26-28). Ýsoprinosine tedavisiyle birlikte kullanýmýnýn özellikle erken evreli hastalarda daha etkin olduðu, remisyon oranýný ve süresini artýrdýðý bildirilmektedir (10,28). Tedavi dozu ve süresi çeþitli çalýþmalarda deðiþmekle birlikte Ü/m 2 den baþlanarak 1 milyon Ü/m 2 /gün-5 gün boyunca/haftada; toplam 6 kür (2-6 aylýk aralýklarla) kullanýlmaktadýr. Yan etkileri arasýnda geçici ateþ ve letarjinin yaný sýra lökopeni, hiperürisemi, nöropati, kimyasal menenjit sayýlabilir. Ventrikülit gibi rezervuara baðlý ciddi yan etkiler bildirilmiþtir (1,27). Ýnterferon-b: Ýnterferon-a benzeri etki mekanizmasýna sahip olduðu düþünülmektedir. Ýntravenöz ve subkütan kullanýlabilmesi nedeniyle oral isoprinosine le birlikte tedavide denenmiþtir ve bir diðer tedavi seçeneði olabileceði bildirilmiþtir (29). Ribavirin: Antiviral etkili sentetik guanosine nükleotid analoðu olan ribavirin immün yanýtý modifiye eder, NK hücrelerini aktive eder. Yüksek doz interferon-a ile kombine tedavide özellikle erken evredeki hastalarda etkili olabileceði düþünülmektedir (1,30). Yan etkileri arasýnda anemi, baþ aðrýsý, uyku hali, bulantý, jinjivit, dudaklarda þiþme bildirilmiþtir. Destek tedavileri: Miyokloniler ve nöbetler için karbamazepin, valproik asit ve klonazepam etkin olarak kullanýlmaktadýr. Yataða baðýmlý hastalarda kontraktür geliþiminin, yatak yaralarýnýn ve akciðer enfeksiyonlarýnýn önlenmesi için fizik tedavi proðramlarý ailelere önerilmelidir. Yeme sorunlarý ortaya çýktýðýnda nasogastrik tüple ya da gastrostomiyle beslenme desteði verilmelidir. Spastisite geliþen hastalarda baclofen gibi spastisite çözücü ilaçlar kullanýlabilir (10). SSPE nin Önlenmesi SSPE hala kesin tedavisi olmayan bir hastalýktýr. Kýzamýk enfeksiyonu geçiren bireyler dýþýnda görülmemesi nedeniyle kýzamýk enfeksiyonunun yaygýn biçimde önlenmesi SSPE sýklýðýný azaltacaktýr. Dünya Saðlýk Örgütü kýzamýk enfeksiyonunun Doðu Akdeniz ve Avrupa ülkelerinde 2010 yýlýnda eliminasyonunu amaçlamýþtýr (7,31). Ülkemizde Saðlýk Bakanlýðý tarafýndan bu amaç doðrultusunda hedef ve stratejiler belirlenmiþ, kýzamýk aþýsýnýn yaygýnlaþtýrýlmasýný saðlamak amacýyla çeþitli kampanyalar ve çalýþmalar yürütülmüþtür. Aþý proðramýnda önceden dokuzuncu ayda tek doz monovalan aþý olarak yapýlan kýzamýk aþýsýnýn yerine onikinci ayda kýzamýkkýzamýkçýk-kabakulak aþýsý þeklinde üçlü aþý uygulanmaya baþlanmýþtýr. Kýzamýk eliminasyon proðramýnýn tam olarak uygulanmasý kýzamýk enfeksiyonunu dolayýsýyla da SSPE i azaltacaktýr. Sonuç Kýzamýk enfeksiyonu geçiren bireylerde görülen SSPE hastalýðý ölümcül bir yavaþ virüs enfeksiyonudur. Kýzamýk virüsünün persistansýný saðlayan nedenler ve mekanizmalar hala bilinmemektedir. Kýzamýk enfeksiyonun ve SSPE nin sýk görüldüðü endemik bölgelerde okul baþarýsýnda düþme, kiþilik deðiþiklikleri ve miyoklonilerle gelen her hastada SSPE düþünülmelidir. Taný için klinik bulgularýn yaný sýra EEG de tipik bulgular ve BOS kýzamýk antikorlarýnda artýþýn gösterilmesi gereklidir. Hastalýðýn kesin tedavisinin olmamasýnýn hastaya ve hasta yakýnlarýna getirdiði yük düþünüldüðünde kýzamýk aþýlama oranlarýnýn artýrýlmasý ve kýzamýk hastalýðýnýn önlenmesi için kýzamýk enfeksiyonunun eliminasyonu en öncelikli hedef olmalýdýr. KAYNAKLAR 1.Garg RK. Subacute sclerosing panencephalitis. Postgrad Med J 2002;78: Dawson JR Jr. Cellular inclusions in cerebral lesions of epidemic encephalitis. Am J Pathol 1933;9: Horta-Barbosa L, Fuccillo DA, Sever JL, Zeman W. Subacute sclerosing panencephalitis; isolation of measles virus from a brain biopsy. Nature 1969;221: Bellini WJ, Rota JS, Lowe LE, et al. Subacute sclerosing panencephalitis: more cases of this fatal disease are prevented by measles immunization than was previously recognized. J Infect Dis 2005;192: Miller C, Andrew N, Rush M, Munro H, Jin L, Miller E. The epidemiology of subacute sclerosing panencephalitis in England and Wales Arch Dis Child 2004;89: Saha V, John TJ, Mukundan P, et al. High incidence of subacute sclerosing panencephalitis in south India. Epidemiol Infect 1990;104: Kýzamýk Eliminasyon Proðramý Kýzamýk Saha Rehberi. TC Saðlýk Bakanlýðý,

5 8.Yalaz K, Anlar B, Renda Y, Aysun S, Topçu M, Özdirim E. Subacute sclerosing panencephalitis in Turkey: epidemiological features. J Trop Pediatr 1988;34: Anlar B, Köse G, Gürer Y, Altunbaþak Þ, Haspolat Þ, Okan M. Changing epidemiological features of subacute sclerosing panencephalitis. Infection 2001;29: Anlar B. Subacute sclerosing panencephalitis. Diagnosis and drug treatment options. CNS Drugs 1997;7: Hotta H, Nihei K, Abe Y, et al. Full-length sequence analysis of subacute sclerosing panencephalitis (SSPE) virus, a mutant of measles virus, isolated from brain tissues of a patient shortly after onset of SSPE. Microbiol Immunol 2006;50: Kühne Simmonds M, Brown DW, Jin L. Measles viral load may reflect SSPE disease progression. Virol J 2006;3: Cerebral endothelial cell infection by measles virus in subacute sclerosing panencephalitis: ultrastructural and in situ hybridization evidence. Neuropathol Appl Neurobiol 1991;17: Rima BK, Duprex WP. Molecular mechanisms of measles virus persistence. Virus Res 2005;111: Dyken PR. Neuroprogressive disease of post-infectious origin: a review of a resurging subacute sclerosing panencephalitis (SSPE). Ment Retard Dev Disabil Res Rev 2001;7: Jabbour JT, Garcia JH, Lemmi H, et al. Subacute sclerosing panencephalitis. A multidisciplanry study of eight cases. JAMA 1969;207: Dyken PR, Swift A, DuRant RH. Long-term follow-up of patients with subacute sclerosing panencephalitis treated with inosiplex. Ann Neurol 1982;11: Anlar B, Yalaz K, Ustaçelebi Þ. Clinical and laboratory findings in a series of subacute sclerosing panencephalitis. Turk J Pediatr 1988;30: Aydýn K, Tatlý B, Özkan M, et al. Quantification of neurometabolites in subacute sclerosing panencephalitis by 1H-MRS. Neurol 2006;67: Jones CE, Dyken PR, Huttenlocher PR, Jabbour JT, Maxwell KW, Inosiplex therapy in subacute sclerosing panencephalitis. A multicentre, non-randomised study in 98 patients. Lancet 1982;1: Fukuyama Y, Nihei K, Matsumoto S, et al. Clinical effects of MND-19 (Inosiplex) on subacute sclerosing panencephalitisa multi-institutional collaborative study-the Inosiplex-SSPE Research Committee. Brain Dev 1987;9: Panitch HS, Gomez-Plascencia J, Norris FH, Cantell K, Smith RA, Subacute sclerosing panencephalitis: remission after treatment with intraventricular interferon. Neurol 1986;36: Gascon GG, Yamani S, Cafege A, Flock L, al-sedairy S, Parhar RS, et al.combined oral isoprinosine-intraventricular alpha-interferon therapy for subacute sclerosing panencephalitis.brain Dev 1993;15: Yalaz K, Anlar B, Öktem F, et al. Intraventricular interferon and oral inosiplex in the treatment of subacute sclerosing panencephalitis. Neurol 1992;42: Anlar B, Aydýn ÖF, Güven A, et al. Retrospective evaluation of interferon-beta treatment in subacute sclerosing panencephalitis. Clin Ther 2004;26: Hosoya M, Mori S, Tomoda A, Mori K, Sawaishi Y, Kimura H, et al. Pharmacokinetics and effects of ribavirin following intraventricular administration for treatment of subacute sclerosing panencephalitis. Antimicrob Agents Chemother 2004; 48: Ceyhan M. Kýzamýk aþýsý ve ülkemizdeki durum. Çocuk Saðlýðý ve Hastalýklarý Dergisi 2005;48: Þahin D. Subakut Sklerozan Panensefalitli Hastalarda Diazepamlý ve Midazolamlý Elektorensefalografi Bulgularýnýn Karþýlaþtýrýlmasý. Gaziantep Üniversitesi Týp Fakültesi Çocuk Saðlýðý Ve Hastalýklarý Ana Bilim Dalý, Uzmanlýk Tezi. Gaziantep, Mayýs Norrby E, Kristensson K. Measles virus in the brain. Brain Res Bull 1997;44: Anlar B, Saatci I, Köse G, Yalaz K. MRI findings in subacute sclerosing panencephalitis. Neurol 1996;47: Alkan A, Korkmaz L, Sýðýrcý A, et al. Subacute sclerosing panencephalitis: Relationship between clinical satage and diffusion-weighted imaging findings. J Magn Reson Imaging 2006;23: