CYMBALTA 30 mg Kapsül

Transkript

1 CYMBALTA 30 mg Kapsül FORMÜLÜ Her bir kapsül 30 mg duloksetine eşdeğer miktarda enterik kaplı duloksetin hidroklorür pelletleri içerir. Diğer maddeler : Sukroz, şeker küreleri, indigo karmin, titanyum dioksit (E 171), siyah sentetik demir oksit (E 172), sarı sentetik demir oksit (E 172). FARMAKOLOJĠK ÖZELLĠKLERĠ Farmakodinamik özellikleri: İnsanlarda duloksetinin ve antidepresanların etki mekanizması tam olarak bilinmese de SSS deki serotonerjik ve noradrenerjik aktiviteyi potansiyelize ederek etki gösterdiği düşünülmektedir. Preklinik çalışmalarda, duloksetinin nöronal serotonin ve norepinefrin geri alımı üzerinde güçlü inhibisyona yol açtığı ve dopamin geri alımında zayıf inhibisyon yaptığı görülmüştür. Duloksetin in vitro deneylerde dopaminerjik, adrenerjik, kolinerjik histaminerjik, opioid, glutamat ya da GABA reseptörlere karşı önemli düzeyde afinite göstermemiştir. Duloksetin monoamin oksidaz (MAO) enzimini inhibe etmez. Duloksetin büyük oranda metabolizasyona uğrar, ancak dolaşımdaki başlıca metabolitlerin, duloksetinin farmakolojik etkilerine belirgin bir katkı sağladığı gösterilmemiştir. Farmakokinetik özellikleri: Duloksetinin eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 12 saattir (8-17 saat arası) ve farmakokinetik özellikleri, terapötik aralıkta dozla orantılıdır. Kararlı durum plazma konsantrasyonlarına genellikle 3 günlük dozlamadan sonra ulaşılır. Duloksetin büyük oranda karaciğerde metabolize olur. Metabolizasyondan sorumlu olan iki sitokrom P450 izoenzimi CYP2D6 ve CYP1A2 dir. Emilim ve Dağılım Oral yolla uygulanan duloksetinin gastrointestinal sistemden emilimi iyidir. Emilim başlayana kadar ortalama 2 saatlik bir gecikme söz konusudur ve maksimum plazma konsantrasyonlarına (C maks ) dozdan 6 saat sonra ulaşılır. Yiyecekler duloksetinin C maks değerini etkilemese de, doruk konsantrasyona kadar geçen süreyi 6 saatten 10 saate çıkarır ve emilim miktarını (EAA) yaklaşık %10 oranında azaltır. Sabah saatleriyle karşılaştırıldığında, akşam saatlerinde duloksetinin emiliminde 3 saatlik bir gecikme, görünürdeki klerensinde ise üçte bir oranında artış görülür. Dağılım hacmi yaklaşık 1640 L dir. Duloksetin insanlarda başta albumin ve 1 -asit glikoprotein olmak üzere plazma proteinlerine yüksek oranda (> %90) bağlanır. Duloksetinin proteine yüksek oranda bağlanan diğer ilaçlarla arasındaki etkileşim tam olarak değerlendirilmemiştir. Böbrek ya da karaciğer bozukluğu duloksetinin plazma proteinlerine bağlanma düzeyini etkilemez. Metabolizma ve Atılım 14 C işaretli duloksetinin oral uygulanmasını takiben yapılan çalışmalarda, duloksetinin insanlardaki biyotransformasyonu ve dispozisyonu belirlenmiştir. Duloksetin, plazmadaki toplam radyoaktif işaretli materyalin yaklaşık %3 ünü oluşturur; bu oran, duloksetinin yoğun metabolizmaya uğrayarak çok sayıda metabolite dönüştüğünü gösterir. Duloksetinin başlıca biyotransformasyon yolları, konjugasyon ve tekrar oksidasyonu takiben naftil halkasının oksidasyonudur. In vitro deneylerde, hem CYP2D6 hem de CYM30mg-trt-v.7.2.doc 1/19

2 CYP1A2, naftil halkasının oksidasyonunu katalizler. Plazmada bulunan metabolitler 4- hidroksi duloksetin glukuronid ve 5-hidroksi, 6-metoksi duloksetin sülfattır. İdrarda, bazıları yalnızca minör atılım yollarını gösteren birçok ilave metabolit de tanımlanmıştır. İdrarda yalnızca eser miktarda (dozun < %1 i) değişikliğe uğramamış duloksetin bulunur. Duloksetin dozunun çoğu (%70) idrarda duloksetin metaboliti olarak bulunur; ilacın %20 kadarı dışkıyla atılır. Özel Popülasyonlar Cinsiyet : Duloksetinin kadınlarda ve erkeklerdeki eliminasyon yarı ömrü benzerdir. Cinsiyete göre doz ayarlaması yapmak gerekmez. Yaş : Tek bir doz halinde 40 mg verilen 65 ile 77 yaşları arasındaki sağlıklı yaşlı kadınlar ile 32 ile 50 yaşları arasındaki sağlıklı orta yaşlı kadınlarda duloksetinin farmakokinetiği karşılaştırıldığında C maks değerinde farklılık saptanmamış, ancak yaşlı kadınlardaki EAA değerinin biraz daha (yaklaşık %25) yüksek ve yarı ömrün 4 saat daha uzun olduğu belirlenmiştir. Popülasyon farmakokinetiğini değerlendiren çalışmalarda, yaş aralığında, klerensin her yıl yaklaşık %1 oranında azaldığı görülmüştür, hasta değişkenliği açısından öngörülen faktör olarak yaş, sadece küçük bir yüzde olarak sorumludur. Hastanın yaşına göre doz ayarlaması yapılması gerekmemektedir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu ). Sigara İçimi : Sigara içen kişilerde duloksetinin biyoyararlanımının (EAA) yaklaşık üçte bir oranında azaldığı görülmektedir. Sigara içen kişilerde doz ayarlaması önerilmemektedir. Irk : Irkın etkilerini araştırmak için spesifik bir farmakokinetik çalışması gerçekleştirilmemiştir. Böbrek Yetmezliği : Son evre renal hastalığı bulunan kişilerde duloksetinin etkilerine ilişkin veriler kısıtlıdır. Aralıklı kronik hemodiyaliz uygulanan ve son evre renal hastalığı bulunan kişilerde 60 mg lık tek doz duloksetinden sonra saptanan C maks ve EAA değerleri, böbrek fonksiyonları normal olan kişilerle karşılaştırıldığında yaklaşık olarak %100 oranda daha yüksek bulunmuştur. Ancak, her iki grupta da atılım yarı ömrünün benzer olduğu görülmüştür. Dolaşımdaki başlıca metabolitler olan büyük oranda idrarla atılan 4-hidroksi duloksetin glukuronid ve 5-hidroksi, 6-metoksi duloksetin sülfatın EAA değerlerinin yaklaşık 7-9 kez arttığı gözlenmiştir ve çoklu dozlarla birlikte EAA da daha fazla artış olması beklenir. Bu nedenle, duloksetin son evre renal hastalığı olan (diyaliz gerektiren) veya ağır böbrek yetmezliği olanlarda (tahmini kreatinin klerensi 30 ml/dak) önerilmez (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu ). Popülasyon farmakokinetik analizleri hafif ila orta derecede renal disfonksiyonun (tahmini kreatinin klerensi ml/dak) duloksetinin görünür klerensinde anlamlı bir etkisi olmadığını ifade eder. Karaciğer Yetmezliği : Klinik olarak karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda, duloksetin metabolizması ve atılımı daha azdır. Orta derecede (Child-Pugh Sınıfı B) karaciğer yetmezliği bulunan 6 sirotik hastaya 20 mg lık tek doz duloksetin verildikten sonra, ortalama plazma duloksetin klerensinin, yaş ve cinsiyeti benzer olan sağlıklı kişilerdeki değerin %15 i oranında olduğu ve ortalama maruz kalma miktarının (EAA) 5-kez arttığı bulunmuştur. Sirotik hastalardaki C maks değeri benzer bulunsa da, yarı ömür yaklaşık 3 katı daha uzundur (Bkz. Uyarılar/Önlemler ve Kullanım Şekli ve Dozu ). Herhangi bir hepatik yetmezliği olan hastalara duloksetin uygulanması önerilmemektedir. CYM30mg-trt-v.7.2.doc 2/19

3 ENDĠKASYONLARI Cymbalta, 18 yaş ve üzeri yetişkinlerde, majör depresif bozukluk (MDB) tedavisinde endikedir. KONTRENDĠKASYONLARI Aşırı Duyarlılık: Cymbalta, duloksetine veya formülündeki diğer maddelerden herhangi birine karşı bilinen aşırı duyarlılığı olan hastalarda kontrendikedir. Monoamin Oksidaz İnhibitörleri: Monoamin oksidaz inhibitörü (MAOI) kullanan hastalarda eşzamanlı duloksetin kullanımı kontrendikedir (Bkz. Uyarılar/Önlemler ). Kontrol Altında Olmayan Dar Açılı Glokom: Klinik çalışmalarda duloksetin kullanımı midriyazis riskini arttırmıştır; bu nedenle kontrol altında bulunmayan dar açılı glokom vakalarında kullanımı önerilmemektedir. Kontrol edilemeyen yüksek arteriyal tansiyonlu hastalarda hipertansif kriz oluşturması riski nedeniyle kullanılmamalıdır. Ciddi böbrek bozukluğu olanlarda kullanılmamalıdır. UYARILAR/ÖNLEMLER Uyarılar: Antidepresan ilaçların çocuklar ve 24 yaşına kadar olan gençlerdeki kullanımlarının, intihar düşünce ya da davranışlarını artırma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle özellikle tedavinin başlangıcı ve ilk aylarda ilaç dozunun artırılma,/azaltılma ya da kesilme dönemlerinde hastanın gösterebileceği huzursuzluk, aşırı hareketlilik gibi beklenmedik davranış değişiklikleri ya da intihar olasılığı gibi nedenlerle hastanın gerek ailesi gerekse tedavi edicilerce yakinen izlenmesi gereklidir. Çocuk ve Ergenlerde Ġntihar Eğilimi Bir çocuk veya ergende Cymbalta veya baģka bir antidepresan kullanmayı düģünen doktor bu risk (intihar eğilimi) ile klinik gerek arasındaki dengeyi gözetmelidir. Aileler ve bakıcılar, yakından gözlem ve tedaviyi yürüten hekimle yakın iletiģim gerekliliği konusunda uyarılmalıdır. Cymbalta pediyatrik hastalarda kullanmak üzere onaylanmamıģtır (Bkz. Uyarılar/Önlemler, Pediyatrik kullanım). Majör depresif bozukluk (MDB), obsesif kompulsif bozukluk (OKB) veya diğer psikiyatrik bozuklukları bulunan çocuk ve ergenlerde 9 antidepresan ilaçla (SSRI lar ve diğerleri) gerçekleģtirilen kısa-süreli (4 ila 16 hafta) plasebo-kontrollü çalıģmaların (4400 üzerinde hastayı kapsayan toplam 24 çalıģma) birleģtirilmiģ analizi, antidepresan alan hastalarda tedavinin ilk birkaç ayı sırasınca intihar düģünce veya davranıģlarını (intihar eğilimi) temsil eden advers olaylar riskinin daha yüksek olduğunu ortaya koymuģtur. Bu tür olayların antidepresan almakta olan hastalardaki ortalama riski % 4 olup, % 2 olan plasebo riskinin iki katı olmuģtur. Bu çalıģmalarda intihar görülmemiģtir. CYM30mg-trt-v.7.2.doc 3/19

4 İlaçlar arasında risk açısından dikkate değer farklılıklar olmakla birlikte, araştırılan neredeyse tüm ilaçlarda riskte bir artış eğilimi görülmüştür. İntihar eğilimi riski en sürekli olarak MDB çalışmalarında gözlenmişse de, diğer psikiyatrik endikasyonlardaki (obsesif kompulsif bozukluk ve sosyal anksiyete bozukluğu) bazı çalışmalardan da riskin baş gösterdiğine dair işaretler bulunmuştur. Bu çalıģmaların hiçbirinde intihar görülmemiģtir. Pediyatrik hastalardaki intihar eğilimi riskinin uzun-süreli kullanımda da, yani birkaç ayın ötesinde, sürüp, sürmediği bilinmemektedir. Yetişkinlerde de intihar eğilimi riskinin uzayıp uzamadığı bilinmemektedir. Klinik KötüleĢme ve Ġntihar Riski Majör depresif bozukluğu (MDB) bulunan hem yetişkin, hem de pediyatrik hastalar antidepresan ilaç alıp, almadıklarından bağımsız olarak depresyonlarında kötüleşme ve/veya intihar düşünce ve davranışlarının (intihar eğilimi) veya davranışlarında alışılmadık değişikliklerin ortaya çıkması ile karşı karşıya kalabilirler ve bu risk belirgin bir remisyon ortaya çıkıncaya dek devam edebilir. Antidepresanların belli bazı hastalarda depresyonun kötüleşmesi ve intihar eğiliminin ortaya çıkmasında rolü olabileceği yönünde uzun süredir var olan bir kaygı mevcuttur. Majör depresif bozukluğu (MDB) ve diğer psikiyatrik bozuklukları bulunan çocuk ve ergenlerde yapılan kısa-süreli çalışmalarda antidepresanlar intihar düşünce ve davranışları (intihar eğilimi) riskini arttırmıştır. Herhangi bir endikasyon nedeniyle antidepresanlarla tedavi edilen tüm pediyatrik hastalar klinik kötüleģme, intihar eğilimi ve davranıģlardaki alıģılmamıģ değiģiklikler açısından özellikle de bir ilaç tedavisi uygulamasının ilk birkaç ayı boyunca veya doz değiģiklikleri sırasında, ister arttırma, ister azaltma olsun, yakından gözlenmelidir. Bu tür gözlem genel olarak tedavinin ilk 4 haftası boyunca en az haftada bir kez, sonraki 4 hafta süresince iki haftada bir, sonra 12. haftada ve klinik olarak gerekirse 12 hafta sonrasında da hasta veya aile üyeleri veya bakıcıları ile yüz yüze görüģmeyi içermelidir. Yüz yüze görüģmeler arasında telefonla ek görüģmeler uygun olabilir. Antidepresanlarla tedavi edilen, MDB veya diğer psikiyatrik rahatsızlıklar zemininde eģlik eden depresyonu (komorbid) bulunan yetiģkinler klinik kötüleģme ve intihar eğilimi açısından özellikle de bir ilaç tedavisi uygulamasının ilk birkaç ayı sırasınca veya doz değiģiklikleri sırasında, ister arttırma, ister azaltma olsun, benzer Ģekilde gözlenmelidir. Majör depresif bozukluk ve yanı sıra diğer psikiyatrik ve psikiyatrik-olmayan endikasyonlar nedeni ile antidepresanlar ile tedavi edilmekte olan yetişkin ve pediyatrik hastalarda anksiyete, ajitasyon, panik atakları, uykusuzluk, irritabilite, hostilite, agresiflik, impulsivite, akatizi (psikomotor huzursuzluk), hipomani ve mani semptomları bildirilmiştir. Her ne kadar bu semptomların ortaya çıkışı ve depresyonun kötüleşmesi ve/veya intihara yönelik dürtülerin ortaya çıkışı arasında nedensel bir ilişki kurulmamışsa da, bu tür semptomların oluşmakta olan intihar eğiliminin öncü işaretlerini temsil edebileceği yolunda kaygılar mevcuttur. Depresyonları sürekli olarak kötüye giden veya intihar eğiliminin veya depresyonun kötüleşmesi veya özellikle de şiddetli, ani ortaya çıkışlı veya hastanın mevcut semptomlarının bir parçası olmayan intihar eğilimi habercisi olabilecek semptomların ortaya çıktığı gözlenen hastalarda ilacın kesilmesi de dahil olmak üzere, tedavi rejiminin değiştirilme gereği göz önüne alınmalıdır. CYM30mg-trt-v.7.2.doc 4/19

5 Tedaviyi kesme kararı alınmışsa, ilaç uygulamasını aniden kesmenin belli semptomlarla birliktelik gösterebileceği unutulmadan, mümkün olduğunca hızla tedricen azaltılarak sonlandırılmalıdır (Bkz. Uyarılar/Önlemler ile Kullanım Şekli ve Dozu -Cymbalta nın kesilmesi, Cymbalta nın kesilmesinin risklerinin tanımı). Majör depresif bozukluk ve yanı sıra psikiyatrik ve psikiyatrik-olmayan diğer endikasyonlar nedeni ile antidepresanlar ile tedavi edilmekte olan pediyatrik hastaların aile ve bakıcıları hastaların ajitasyon, irritabilite, davranıģlarda alıģılmadık değiģiklikler ve yukarıda tanımlanan diğer semptomların ortaya çıkması ve yanı sıra intihar eğilimlerinin ortaya çıkmasının izlenmesi ve bu tür semptomları derhal sağlık görevlilerine bildirme gerekliliği konusunda uyarılmalıdırlar. Bu tür bir izlemenin aile ve bakıcılar tarafından günlük gözlemi içermesi gerekir. İyi hasta bakımı ile tutarlı olarak, Cymbalta reçeteleri aşırı doz riskini azaltmak için en düşük kapsül miktarında yazılmalıdır. Depresyon tedavisi gören yetişkinlerin aile ve bakıcıları da aynı şekilde uyarılmalıdır. Monoamin Oksidaz Ġnhibitörleri (MAOI ler) : Bir monoamin oksidaz inhibitörüyle birlikte bir serotonin geri alım inhibitörü kullanan hastalarda hipertermi, rijidite, miyoklonus, otonomik instabiliteyle birlikte vital bulgularda hızlı iniģ çıkıģlar, aģırı ajitasyondan baģlayıp delirium ve komaya kadar uzanabilen mental durum değiģiklikleri dahil olmak üzere ciddi ve kimi zaman ölümle sonuçlanan reaksiyonlar bildirilmiģtir. Kısa süre önce serotonin geri alım inhibitörüyle gerçekleģtirilen tedaviyi kesip bir MAOI ya baģlayan hastalarda da bu tür reaksiyonlarla karģılaģılmıģtır. Bazı vakalarda nöroleptik malign sendromuna benzeyen bir klinik tablo görülmüģtür. Ġnsanlarda ya da hayvanlarda, duloksetin ile MAOI ların birlikte kullanımının etkileri araģtırılmamıģtır. Bu nedenle, duloksetinin hem serotonin hem de norepinefrin geri alımını inhibe eden bir ilaç olduğu dikkate alınarak, bir MAOI ile birlikte kullanılması ya da MAOI tedavisinin kesilmesini izleyen ilk 14 gün içerisinde kullanılması önerilmemektedir. Duloksetinin yarı ömrü gözönüne alındığında, MAOI tedavisine geçmek için duloksetin tedavisinin bitiminden sonra en az 5 gün beklenmelidir. Önlemler: Genel Hepatotoksisite Cymbalta serum transaminaz düzeylerinin yükselme riskini artırır. Karaciğer transaminaz yükselmeleri Cymbalta ile tedavi edilen hastaların % 0.4 ünün (31/8454) tedaviyi bırakmasına neden olmuştur. Bu hastalarda, transaminaz yükselmelerinin tespitine dek geçen medyan süre yaklaşık iki ay olmuştur. MDB de yapılan kontrollü çalışmalarda, alanin transaminazda (ALT) normalin üst sınırının >3 katına dek yükselmeler Cymbalta ile tedavi edilen hastaların % 0.9 unda (8/930) ve plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0.3 ünde (2/652) ortaya çıkmıştır. Tüm endikasyonlardaki plasebo-kontrollü çalışmalardaki tüm hasta grubunda, ALT de normalin üst sınırının >3 katına dek yükselmeler Cymbalta ile tedavi edilen hastaların % 1 inde (39/3732) görülürken, plasebo ile tedavi edilen hastaların % 0.2 sinde (6/2568) görülmüştür. Sabit-dozla yapılan plasebo-kontrollü çalışmalarda, ALT ve AST nin sırasıyla normalin üst sınırının >3 katı ve normalin üst sınırının >5 katına yükselmesinde bir doz-yanıt ilişkisi bulgusu saptanmıştır. CYM30mg-trt-v.7.2.doc 5/19

6 Tıkanma bulgusu olmaksızın; serum transaminaz düzeylerinin birlikte yükselmesi genel olarak ağır karaciğer hasarının önemli bir belirleyicisi olarak kabul edilmektedir. Üç Cymbalta hastasında transaminazlar ve bilirubin yükselmesi, ancak beraberinde obstrüktif bir süreç düşündüren alkalin fosfataz yükselmesi de göstermiştir; bu hastalarda ağır alkol kullanımı bulguları mevcut olup, bu durum bu anormalliklerin görülmesine katkıda bulunmuş olabilir. Plasebo ile tedavi edilen iki hastada da yüksek bilirubin ile birlikte transaminazda artış görülmüştür. Karaciğer enzimlerinde ciddi yükselmeler (normalin üst sınırının >10 katı) veya kolestatik veya karma tarzdaki ağır karaciğer hasarları nadiren bildirilmiş, bazı vakalarda aşırı alkol kullanımı ile birliktelik göstermiştir. Duloksetin ve alkolün karaciğer hasarına neden olacak şekilde etkileşmeleri olası olduğundan, Cymbalta yoğun alkol kullanımı olan hastalara reçete edilmemelidir. Duloksetin ile serum transaminaz düzeylerinde ciddi yükselmeler ve hepatoselüler ya da hepatokanaliküler orijinli hepatotoksisite bildirilmiştir. Cymbalta kronik karaciğer hastalığı veya hepatik hasarı olan hastalarda kullanılmamalıdır. Kan Basıncı üzerine Etkiler MDB klinik çalışmalarında, Cymbalta tedavisi plaseboya kıyasla ortalama 2 mm Hg sistolik ve 0.5 mm Hg diastolik kan basıncı artışı da göstermiş ayrıca 140 mm Hg üzerinde sistolik kan basıncı ölçümü görülme sıklığında en az bir kerelik artış gözlenmiştir. Kan basıncı tedavi başlatılmadan önce ve tedavi boyunca da periyodik olarak ölçülmelidir (Bkz. Kontrendikasyonlar, Yan Etkiler/Advers Etkiler, Hayati Belirti Değişiklikleri). Hipomani Aktivasyonu : Majör depresif bozukluğu bulunan hastalarla gerçekleştirilen plasebo kontrollü çalışmalarda, mani ya da hipomani aktivasyonu bildirilen hastaların oranı duloksetin gruplarında %0.1 (1/1139) ve plasebo gruplarında %0.1 (1/777) olarak belirlenmiştir. Majör depresif bozuklukta etkili olan diğer ilaçlarla tedavi edilen hastaların küçük bir bölümünde mani/hipomani aktivasyonu bildirilmiştir. Bu ilaçlarda olduğu gibi, mani öyküsü bulunan hastalarda duloksetin dikkatlice kullanılmalıdır. Nöbetler: Epilepsisi olan hastalarda duloksetin sistemik olarak değerlendirilmemiştir. Majör depresif bozukluğu bulunan hastaların katıldığı plasebo kontrollü klinik çalışmalarda, nöbet gelişen hasta sıklığı duloksetin grubunda %0.1 (1/1139) ve plasebo grubunda %0 (0/777) olarak bulunmuştur. Majör depresif bozuklukta etkili olan diğer ilaçlarda olduğu gibi, nöbet bozukluğu öyküsü bulunan hastalarda duloksetin kullanımı sırasında dikkatli olunmalıdır. Kontrollü Dar Açılı Glokom : Klinik çalışmalarda, duloksetinin midriyazis riskini artırdığı bulunmuştur; bu nedenle duloksetin major depresif bozukluğa eşlik eden kontrollü dar açılı glokom vakalarında dikkatle kullanılmalıdır (Bkz. Kontrendikasyonlar, Kontrol Altında Olmayan Dar Açılı Glokom ). Cymbalta ile tedavinin kesilmesi Cymbalta alan hastalarda tedavinin kesilmesi ile ilgili semptomlar sistematik olarak değerlendirilmiştir. Dokuz-haftalık süreye dek varan MDB plasebo-kontrollü klinik çalışmalarında tedavinin aniden kesilmesini takiben % 2 veya daha yüksek oranda ve plasebonun kesildiği hastalara kıyasla Cymbalta ile tedavi edilen hastalarda anlamlı derecede daha yüksek oranda olmak üzere, aşağıdaki semptomlar ortaya çıkmıştır: sersemlik, bulantı, baş ağrısı, parestezi, kusma, irritabilite ve kabuslar. CYM30mg-trt-v.7.2.doc 6/19

7 Diğer SSRI lar ve SNRI ların (serotonin ve norepinefrin geri alım inhibitörleri) kullanıma girmesiyle birlikte, bu ilaçların kesilmesi, özellikle de aniden kesilmesi sonrasında, aşağıdakileri içeren spontan advers olay bildirimleri olmuştur: disforik mizaç, irritabilite, ajitasyon, sersemlik, duyusal bozukluklar (örn. elektrik çarpması hissi gibi paresteziler), anksiyete, konfüzyon, baş ağrısı, letarji, emosyonel labilite, uykusuzluk, hipomani, kulak çınlaması ve nöbetler. Her ne kadar bu olaylar genel olarak kendiliğinden geçse de, bazılarının şiddetli olduğu bildirilmiştir. Cymbalta tedavisi kesilirken, hastalar bu semptomlar açısından izlenmelidir. Mümkün olan durumlarda aniden kesmek yerine, dozun tedricen azaltılması önerilmektedir. Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu ). Eşlik Eden Hastalığı Bulunan Kişiler : Eşlik eden sistemik hastalığı bulunan kişilerde duloksetin ile klinik deneyim sınırlıdır. Gastrik motilite değişikliklerinin, duloksetinin enterik kaplamasının stabilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Duloksetin asidik ortamda hızla naftole hidrolize olduğu için, midenin boşalmasını yavaşlatan hastalıklarda (örn. Bazı diyabetlilerde) duloksetin kullanımı sırasında dikkatli olunması önerilir. Yakın geçmişte miyokard enfarktüsü ya da stabil olmayan kalp hastalığı öyküsü bulunan kişilerde duloksetin kullanımına ilişkin sistematik değerlendirme yapılmamıştır. Bu hastalıkları bulunan kişiler ürünün pazarlama öncesinde geçirildiği testlerde, klinik çalışmalardan genellikle çıkarılmıştır. Ancak, plasebo kontrollü klinik çalışmalara katılan ve başlangıç EKG leri normal bulunan 321 hastanın elektrokardiyogramları değerlendirilmiş ve duloksetinin klinik olarak önem taşıyan EKG anormalliklerine yol açmadığı bulunmuştur (Bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler, Elektrokardiyografik Değişiklikler). Duloksetinin ve özellikle de metabolitlerinin plazma konsantrasyonlarındaki yükselme sondönem böbrek hastalığı (diyaliz gerektiren) bulunan hastalarda ortaya çıkmaktadır. Bu nedenle, Cymbalta son-dönem böbrek hastalığı bulunan veya ağır böbrek yetmezliği bulunan (kreatinin klerensi <30 ml/dakika) hastalar için önerilmemektedir (Bkz. Farmakolojik Özellikleri ve Kullanım Şekli ve Dozu ). Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda belirgin şekilde artmış duloksetine maruz kalma görülmekte olup, Cymbalta bu hastalara uygulanmamalıdır (Bkz. Farmakolojik Özellikleri ve Kullanım Şekli ve Dozu ). Her ne kadar Cymbalta alkolün neden olduğu mental ve motor beceri bozukluklarını arttırmamaktaysa da, aşırı alkol alımı ile eş zamanlı olarak Cymbalta kullanımı ağır karaciğer hasarı ile birliktelik gösterebilir. Bu nedenle, Cymbalta çoğunlukla aşırı alkol kullanımı olan hastalara reçete edilmemelidir. MDB li hastalar Cymbalta tedavisi ile 1 ila 4 hafta içinde iyileşmeler hissedebilecek olsalar da, tedaviyi önerilen şekilde sürdürmeleri konusunda uyarılmalıdırlar. CYM30mg-trt-v.7.2.doc 7/19

8 Laboratuvar Testleri Önerilen özel bir laboratuvar testi bulunmamaktadır. Çocuklarda Kullanım Pediatrik hastalardaki etkinlik ve güvenilirlik belirlenmemiştir, kullanılmamalıdır (Bkz. Uyarılar/Önlemler ). Çocuk ve ergenlerde Cymbalta kullanımı düşünülüyorsa potansiyel risklerin klinik ihtiyaç ile dengelenmesi düşünülmelidir. YaĢlı Hastalarda Kullanım Duloksetin ile gerçekleştirilen klinik çalışmalara katılan 2418 hastanın %5.9 u (143) 65 yaş ya da üzerinde olan hastalardır. Yaşlı hastalar ile daha genç olanlar arasında genel etkinlik ya da güvenilirlik düzeyi açısından belirgin bir fark saptanamamış ve klinik deneyime göre, yaşlı ve genç hastalardaki yanıt oranları arasında farklılık belirlenememiştir. Ancak yine de bazı yaşlı kimselerin ilaca karşı daha duyarlı olabilecekleri unutulmamalıdır. ĠLACIN KÖTÜYE KULLANIMI VE BAĞIMLILIK Kontrollü Madde Sınıfı Duloksetin kontrole tabi bir madde değildir. Fiziksel ve Psikolojik Bağımlılık Duloksetinin insanlarda kötüye kullanılma potansiyelini sistematik olarak değerlendiren bir çalışma bulunmamasına karşın, klinik çalışmalara katılan hastalarda ilaca karşı yoksunluk davranışı gözlenmemiştir. Ancak, ürünün pazarlama öncesinde gerçekleştirilen çalışmalardan yola çıkarak SSS üzerinde etkide bulunan bir ilacın piyasaya verildikten sonra ne ölçüde kötüye kullanılabileceğini tahmin etmek kolay değildir. Bu nedenle, hekimler hastaları ilacın kötüye kullanım öyküsü açısından iyice değerlendirmeli ve duloksetin kullanımı sırasında kötüye kullanım bulgularını yakından izlemelidir (örn. tolerans gelişimi, doz artırımı, ilaca karşı yoksunluk davranışı). Gebelik ve Emzirme Döneminde Kullanımı: (Gebelik kategorisi:c ) Gebelik : Gebe kadınlar ile ilgili yeterli ve iyi kontrollü çalışma olmadığından, duloksetin ancak fetus açısından potansiyel yararlar potansiyel riski dengelerse kullanılmalıdır. Duloksetinin insanlarda doğum üzerindeki etkileri bilinmemektedir. Doğum döneminde duloksetin, ancak potansiyel yararlar fetusun maruz kalabileceği potansiyel risklerden fazla olduğu sürece kullanılmalıdır. Tedavi sırasında gebe kalan ya da gebe kalmayı planlayan hastaların bu durumu hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir. Emziren Anneler : Duloksetin ve/veya metabolitlerinin insan sütüne salgılanıp salgılanmadığı bilinmemektedir, ancak duloksetin tedavisi sırasında emzirme önerilmemektedir. Emziren annelerin durumlarını hekimlerine bildirmeleri önerilmelidir. Araç ve Makine Kullanma Yeteneği Üzerindeki Etkiler Her türlü psikoaktif ilaç; yargılama becerisini, düşünme becerisini ve motor becerileri olumsuz etkileyebilir. Kontrollü çalışmalarda duloksetinin psikomotor performansı, kognitif fonksiyonları ya da belleği etkilemediği gösterilmiş olmasına karşın, sedasyona yol açma olasılığı bulunmaktadır. Bu nedenle hastalar duloksetin tedavisinin kendilerini bu açıdan CYM30mg-trt-v.7.2.doc 8/19

9 etkilemediğinden iyice emin olana kadar, araç ve makine kullanımından (otomobil/araba kullanımı dahil) kaçınmalıdırlar. YAN ETKĠLER/ADVERS ETKĠLER Duloksetinin güvenilirliği pazarlama öncesi gerçekleştirilen çoklu dozlu çalışmalara katılan, major depresyon tanısı konmuş 2418 hastada değerlendirilmiştir; bu çalışmalarda hastaların ilaca maruz kalma süresi 1099 hasta yılıdır. Duloksetin tedavisi uygulanmış 2418 hastanın 1139 u günde mg doz ile 8 ya da 9 hafta süreli, plasebo kontrollü çalışmalara katılırken, geri kalan 1279 hasta açık etiketli güvenilirlik çalışmasında günde mg doz ile bir yıla kadar izlenmiştir. Günde mg doz ile plasebo kontrollü 2 çalışmada, 6 aylık idame tedavisi dönemleri yer almıştır. Bu 2418 hastanın 993 ü ilacı en az 180 gün boyunca ve 445 i en az bir yıl boyunca kullanmışlardır. Advers reaksiyonları değerlendirmek için advers olaylar hakkında bilgi toplanmış, fizik muayene yapılmış, vital bulgular değerlendirilmiş, hastanın kilosu takip edilmiş, laboratuvar testleri ve EKG yapılmıştır. Bildirilen advers etkilerin sıklığı, listelenen advers etki tiplerinden en az birinin, tedavi sırasında görüldüğü hastaların oranını yansıtmaktadır. Tedavi sırasında ilk kez ortaya çıkan ya da başlangıçtaki değerlendirme sonrasında kötüleşen advers olayların tedavi sırasında geliştikleri kabul edilmiştir. Çalışmada bildirilen olayların mutlaka tedaviden kaynaklanması zorunlu değildir ve bildirilen sıklıklar araştırmacının sebep-sonuç ilişkisi konusundaki görüşünü yansıtmamaktadır. Tablolarda yer alan oranlar, ilacı reçeteleyen hekimin ilaçla ilişkili olan ve olmayan faktörlerin, üzerinde çalışılan popülasyondaki insidans oranlarına yaptıkları göreceli katkıyı gözönünde bulundurması içindir. Reçeteleyen hekim, tablolardaki oranların yalnızca klinik çalışmalara katılan hastalarda belirlenen oranlar olduklarını ve olağan klinik pratikte karşılaşılan hastaların ve faktörlerin, klinik çalışmalardaki hastalardan ve faktörlerden farklı olabileceklerini unutmamalıdır. Benzer şekilde farklı tedavilerle, kullanım biçimleriyle ve araştırmacılarla gerçekleştirilen diğer klinik çalışmalarda elde edilen oranlar, buradaki oranlarla karşılaştırılamaz. Plasebo Kontrollü ÇalıĢmalarda Tedavinin Bırakılmasına Neden Olan Advers Olaylar MDB plasebo kontrollü çalışmalarında duloksetin kullanan 1139 hastanın yaklaşık %10 u advers olay nedeniyle tedaviyi bırakırken, plasebo kullanan 777 hastadaki oran %4 olarak bulunmuştur. Tedavinin bırakılmasına neden olan ve ilaçla ilişkili olduğu düşünülen (duloksetin uygulanan hastaların en az %1 inde ortaya çıkan ve sıklık bakımından plasebo grubundakinden en az 2 kez daha yüksek olan) tek advers etki bulantıdır (duloksetin %1.4, plasebo %0.1). Plasebo Kontrollü ÇalıĢmalarda Duloksetin Kullanan Hastalarda Ġnsidansı En Az %2 Olan Advers Etkiler Tablo 1 de MDB nin akut fazında pazarlama öncesi duloksetin kullanan hastaların en az %2 sinde gözlenen ve insidansı plasebo grubundaki insidanstan daha yüksek olan advers etkiler sıralanmaktadır. Duloksetin tedavisi uygulanan MDB hastalarında en sık gözlenen CYM30mg-trt-v.7.2.doc 9/19

10 advers etkiler (insidansı %5 ve plasebo grubundaki insidansın en az 2 katı) aşağıda belirtilmiştir: bulantı; ağız kuruluğu; konstipasyon; iştah kaybı; yorgunluk; somnolans; ve terleme artışı (Bkz. Tablo 1). Tablo 1: Plasebo Kontrollü ÇalıĢmalarda Tedavi Sırasında Ortaya Çıkan Advers Olayların Ġnsidansı 1 Advers Olay Bildiren Hasta Oranı Sistem/Organ Sınıfı - Advers Olay Duloksetin Plasebo (N=1139) (N=777) Gastrointestinal Bozukluklar Bulantı 20 7 Ağız kuruluğu 15 6 Konstipasyon 11 4 Diyare 8 6 Kusma 5 3 Metabolizma ve Beslenme Bozuklukları İştahta azalma AraĢtırmalar Kilo kaybı 2 1 Genel Bozukluklar ve Uygulama Bölgesindeki Durumlar Yorgunluk 8 4 Sinir Sistemi Bozuklukları Baş dönmesi 9 5 Somnolans 7 3 Tremor 3 1 Deri ve Subkutan Doku Bozuklukları Terleme artışı 6 2 Vasküler Bozukluklar Yüzde kızarma 2 1 Göz Bozuklukları Bulanık görme 4 1 Psikiyatrik Bozukluklar Uykusuzluk Anksiyete 3 2 Libidoda azalma 3 1 Orgazm bozukluğu Üreme Sistemi Erektil disfonksiyon 4 1 Ejakülasyonda gecikme Ejakülasyon disfonksiyonu 5, CYM30mg-trt-v.7.2.doc 10/19

11 1 Duloksetin tedavisi uygulanan hastaların en az %2 sinde görülen ve sıklığı plasebo grubundaki sıklıktan daha yüksek sıklıkta olan olaylar. Aşağıdaki olaylar duloksetin tedavisi uygulanan hastaların en az %2 si tarafından bildirilmiştir ve insidansları plasebodaki insidansa eşit ya da daha düşüktür: üst abdominal ağrı, palpitasyon, dispepsi, sırt ağrısı, artralji, baş ağrısı, farenjit, öksürük, nazofarenjit ve üst solunum yolu infeksiyonu. 2 Terim anoreksiyi kapsamaktadır. 3 Terim orta düzeyde uykusuzluğu kapsamaktadır. 4 Terim anorgazmiyi kapsamaktadır. 5 Yalnızca erkek hastalar. 6 Terim ejakülasyon bozukluğu ve ejakülasyon başarısızlığını kapsamaktadır. Erkek ve Kadınların Cinsel Fonksiyonları Üzerindeki Etkiler Psikiyatrik bozukluklarda cinsel istek, cinsel performans ve cinsel tatmin düzeyinde değişikliklerle sık karşılaşılır; ancak, farmakolojik tedaviler de benzer etkilerde bulunabilirler. Öte yandan hastalar ve hekimlerin cinsel sorunları tartışmaktan kaçınmaları, bu tür olumsuz deneyimlerin insidansı ve şiddetini belirlemeyi güçleştiren faktörler arasındadır. Bu nedenle, ürün prospektüsünde bildirilen cinsel yan etki sıklığının gerçek sıklığı tam olarak yansıtmaması mümkündür. Tablo 2 de plasebo kontrollü çalışmalarda duloksetin kullanan erkek ya da kadın hastaların en az %2 si tarafından spontan olarak bildirilen cinsel yan etkilerin insidansları gösterilmektedir. Tablo 2: Plasebo Kontrollü ÇalıĢmalarda Tedavi Sırasında Ortaya Çıkan Cinsel Advers Etkilerin Ġnsidansı 1 Olay Bildiren Hastaların Oranı Erkek Hastalar Kadın Hastalar Advers Olay Duloksetin Plasebo Duloksetin Plasebo (N=378) (N=247) (N=761) (N=530) Orgazm bozukluğu Ejakülasyon disfonksiyonu 3 Libidoda azalma Erektil disfonksiyon Ejakülasyonda gecikme Duloksetin tedavisi sırasında hastaların en az %2 si tarafından bildirilen ve sıklığı plasebo grubundaki sıklıktan daha yüksek olan olaylar. 2 Terim anorgazmiyi kapsamaktadır. 3 Terim, ejakülasyon bozukluğu ve ejakülasyon başarısızlığını kapsamaktadır. Hastalar olumsuz cinsel deneyimleri genellikle kendilerinden bildirmekten kaçındıkları için, plasebo kontrollü 6 çalışmada cinsel yan etkileri belirlemek amacıyla, geçerliliği gösterilmiş bir ölçek olan ASEX (Arizona Sexual Experience Scale: Arizona Cinsel Deneyim Ölçeği) ölçeği prospektif olarak kullanılmıştır. Bu çalışmalarda aşağıda tablo 3 de gösterildiği üzere, duloksetin tedavisi uygulanan hastalardaki cinsel disfonksiyon sıklığı (ASEX toplam puanı) plasebo grubundaki sıklığa göre anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur. Cinsiyet analizinde, bu farklılığın yalnızca erkek hastalar için geçerli olduğu belirlenmiştir. Duloksetin tedavisi uygulanan erkek hastalarda orgazma ulaşma becerisi (ASEX Madde 4) açısından CYM30mg-trt-v.7.2.doc 11/19

12 daha fazla sorunla karşılaşılmıştır. ASEX toplam puanına göre, duloksetin kullanan kadın hastalar ile plasebo kullanan kadın hastalar arasında cinsel disfonksiyon sıklığı açısından farklılık belirlenmemiştir. Ne var ki bu çalışmalar kadın cinsel disfonksiyonu üzerine bilinen bir etkisi bulunan bir aktif kontrol ilacı içermediğinden, etkilerinin diğer antidepresanlardan farklı olduğuna dair bir kanıt yoktur. Negatif rakamlar, depresif hastalarda sıklıkla görülen disfonksiyonun başlangıç düzeyine göre bir iyileşmeye işaret etmektedir. Hekimler rutin olarak olası cinsel yan etkileri sorgulamalıdır. Tablo 3: MDB Plasebo-Kontrollü ÇalıĢmalarda Cinsiyetlere göre ASEX Skorlarındaki Ortalama DeğiĢimler Erkek hastalar Kadın Hastalar Cymbalta (n=175) Plasebo (n=83) Cymbalta (n=241) Plasebo (n=126) ASEX Toplam (1-5 Maddeler) 0.56* Madde 1 Cinsel dürtü Madde 2 Uyarılma Madde 3 Ereksiyona ulaşabilme (erkek); Kayganlaşma (kadın) Madde 4 Orgazma ulaşma kolaylığı 0.40** Madde 5 Orgazm memnuniyeti n= ASEX toplam skor değişikliği eksik olmayan hasta sayısı * p=0.013, plaseboya karşı ** p<0.001, plaseboya karşı Ġdrar Yolu Semptomları Duloksetin, üretra direncini etkilediği bilinen ilaç sınıfları içerisinde yer alır. Duloksetin tedavisi sırasında idrara çıkma güçlüğü geliştiğinde, bu durumun ilaçla ilişkili olabileceği olasılığı dikkate alınmalıdır. Laboratuvar DeğiĢiklikleri Plasebo kontrollü MDB çalışmalarında 9 haftaya kadar sürdürülen duloksetin tedavisi başlangıçtan son noktaya kadar Alanin transaminaz (ALT), Aspartat transaminaz (AST), Kreatin fosfokinaz (CPK) ve alkalen fosfataz düzeylerinde küçük artışlara neden olmuştur. Duloksetin tedavisi uygulanan hastaların küçük bir bölümünde bu parametrelerde seyrek olarak küçük, geçici anormallikler saptanmış ve yalnızca ALT düzeyinin plasebo grubundaki düzeyden anlamlı ölçüde farklı olduğu saptanmıştır (Bkz. Uyarılar/Önlemler ). Vital Bulgu DeğiĢiklikleri MDB plasebo-kontrollü klinik çalışmalarında, 40 ila 120 mg günlük dozlarında 9-haftaya varan süreyle Cymbalta tedavisi kan basıncında plaseboya kıyasla ortalama 2 mm Hg sistolik ve 0.5 mm Hg diastolik kan basıncı artışları ve 140 mm Hg üzerinde sistolik kan basıncı ölçümü görülme sıklığında en az bir kerelik artışa neden olmuştur (Bkz. Uyarılar/Önlemler ). CYM30mg-trt-v.7.2.doc 12/19

13 MDB plasebo-kontrollü klinik çalışmalarında 9-haftaya varan süreyle Cymbalta tedavisi kalp atım hızında plaseboya kıyasla dakikada 2 atım civarında, küçük bir artışa neden olmuştur. Kilo DeğiĢiklikleri Plasebo kontrollü çalışmalarda 9 haftaya kadar sürdürülen duloksetin tedavisi yaklaşık 0.5 kg lık ortalama kilo kaybına, plasebo tedavisinin ise 0.2 kg lık ortalama kilo artışına yol açtığı bulunmuştur. Elektrokardiyogram DeğiĢiklikleri Sekiz hafta süren klinik çalışmalarda majör depresif bozukluğu bulunan 321 hastada ve plasebo uygulanan 169 hastada elektrokardiyogram yapılmıştır. Düzeltilmiş QT (QTc) aralığının uzunluğu açısından duloksetin ve plasebo tedavileri arasında farklılık belirlenmemiştir. Benzer şekilde duloksetin ve plasebo grupları arasında QT, PR ve QRS aralıkları açısından da farklılık saptanmamıştır. Cymbalta nın MDB için Değerlendirildiği Pazarlama-Öncesi ve Pazarlama-Sonrası Klinik ÇalıĢmalar Sırasında Gözlenen Diğer Advers Olaylar Dahil edilen olaylar Tablo 1 ve Tablo 2 de listelenmemiş ve Uyarılar ve Önlemler bölümlerinde ele alınmamış olan olaylardır. Olaylar % 0.05 e eşit veya daha yüksek bir görülme sıklığı ile ve birden fazla hasta tarafından bildirilmiş olup, arka plan olayları olarak sık olmayan ve ilaçla ilişkili olması muhtemel (örn. ilacın farmakolojisi nedeniyle) veya potansiyel olarak önemli olduğu düşünülen olaylardır. Her ne kadar bildirilen olaylar Cymbalta ile tedavi sırasında ortaya çıkmışsa da, ilacın bunlara neden olması şart değildir Kan ve lenfatik sistem bozuklukları Sık görülmeyen: anemi, lökopeni, artmış akyuvar sayısı, lenfadenopati ve trombositopeni. Kardiyak bozukluklar Sık görülen: palpitasyon; Sık görülmeyen: atriyal fibrilasyon, sağ dal bloku, kalp yetmezliği, konjestif kalp yetmezliği, koroner arter hastalığı, miyokard enfarktüsü ve taşikardi. Kulak ve labirent bozuklukları Sık görülen: vertigo. Göz bozuklukları Sık görülen: bulanık görme; Sık görülmeyen: diplopi, glokom, kerokonjuktivitis sicca, maküler dejenerasyon, makülopati, fotopsi, retina ayrılması ve görme bozuklukları Gastrointestinal bozukluklar Sık görülen: dispepsi ve gastrit; Sık görülmeyen: aftöz stomatit, kanlı dışkı, kolit, divertikülit, disfaji, geğirme, edinilmiş özafajiyal stenoz, gastrik irritasyon, gastrik ülser, gastroenterit, diş eti iltihabı, bozulmuş gastrik boşalma, irritabl barsak sendromu, alt batında ağrı, melena ve stomatit. Genel bozukluklar ve uygulama yeri rahatsızlıkları Sık görülen: asteni; Sık görülmeyen: ödem, anormal hissetmek, sıcak ve/veya soğuk hissetmek, heyecanlı hissetmek, grip-benzeri rahatsızlık, kırgınlık, tutukluk ve susama. Hepatobiliar bozukluklar Sık görülmeyen: karaciğer yağlanması CYM30mg-trt-v.7.2.doc 13/19

14 Tetkikler Sık görülen: kilo kaybı; Sık görülmeyen: kan kolesterolünde yükselme, kan kreatinininde yükselme ve idrar çıkışında azalma ve kilo alma. Metabolizma ve beslenme bozuklukları Sık görülen: hipoglisemi ve iştah artışı; Sık görülmeyen: dehidratasyon, dislipidemi, hiperkolesterolemi, hiperlipidemi ve hipertrigliseridemi. Kas-iskelet ve bağ dokusu bozuklukları Sık görülen: kas sertliği ve kas seğirmesi; Sık görülmeyen: kas güçsüzlüğü. Sinir sistemi bozuklukları Sık görülen: tat alma bozukluğu ve hipoestezi; Sık görülmeyen: ataksi ve dizartri. Psikiyatrik bozukluklar Sık görülen: anorgazmi, anksiyete, hipersomni, inisyal uykusuzluk, irritabilite, letarji, libido azalması, orta uykusuzluk, sinirlilik, kabus, huzursuzluk, ve uyku bozukluğu; Sık görülmeyen: ajitasyon, bruksizm, intihar, dezoryantasyon, libido kaybı, mani, mizaç dalgalanmaları, anormal orgazm, basınçlı konuşma, uyuşukluk hali, intihar girişimi ve gerginlik. Renal ve üriner bozukluklar Sık görülen: dizüri ve üriner tutukluk; Sık görülmeyen: sık idrara çıkma ihtiyacı, nefropati, noktüri, üriner inkontinans, üriner retansiyon ve idrar akımında azalma. Üreme sistemi ve meme bozuklukları Sık görülen: ejakülasyon gecikmesi ve ejakülasyon bozukluğu. Solunum, toraks ve mediyasten bozuklukları Sık görülen: esneme; Sık görülmeyen: orofaringeal şişlik. Deri ve deri altı dokusu bozuklukları Sık görülen: gece terlemesi, kaşıntı, döküntü, ve deri ülseri; Sık görülmeyen: akne, alopesi, soğuk terleme, ekimoz, egzema, eritem, eritematöz döküntü, eksfolyatif dermatit, yüz ödemi, hiperkeratoz, çürük oluşma eğiliminin artması, fotosensisitivite reaksiyonu ve kaşıntılı döküntü. Vasküler bozukluklar Sık görülen: sıcak basması; Sık görülmeyen: kızarma, hipertansif kriz, periferik soğukluk, periferik ödem ve flebit. Pazarlama Sonrası Bildirimler Pazara sunulduğundan itibaren zamansal olarak Cymbalta ile ilişkili olarak bildirilen advers olaylar nadir olarak bildirilen döküntüyü içermekte olup, aşağıdaki advers olaylar çok nadir olarak bildirilmiştir: artmış alanin aminotransferaz, artmış alkalin fosfataz, anaflaktik reaksiyon, anjiyonörotik ödem, artmış aspartat aminotransferaz, artmış bilirubin, glokom, hepatit, hiponatremi, sarılık, ortostatik hipotansiyon (özellikle tedavi başlangıcında), Stevens- Johnson sendromu, senkop (özellikle tedavi başlangıcında) ve ürtiker. BEKLENMEYEN BĠR ETKĠ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAġVURUNUZ. CYM30mg-trt-v.7.2.doc 14/19

15 ĠLAÇ ETKĠLEġMELERĠ VE DĠĞER ETKĠLEġMELER Diğer Ġlaçların Duloksetini Etkileme Potansiyeli Hem CYP1A2 hem de CYP2D6 duloksetin metabolizmasından sorumludur. CYP1A2 inhibitörleri : Duloksetin güçlü bir CYP1A2 inhibitörü olan fluvoksamin ile birlikte kullanıldığında, erkek hastalarda (n=14) EAA yaklaşık olarak 6, C maks yaklaşık olarak 2.5 katına yükselmiş ve duloksetin yarılanma ömrü yaklaşık olarak 3 katına çıkmıştır. CYP1A2 metabolizmasını inhibe eden diğer ilaçlar arasında simetidin ve kinolon ile siprofloksasin ve enoksasin gibi antimikrobiyal maddeler bulunmaktadır. CYP2D6 inhibitörleri : CYP2D6 duloksetinin metabolizmasından sorumlu enzimlerden biridir; duloksetinin CYP2D6 üzerinde güçlü inhibisyona yol açan ilaçlarla birlikte kullanılması beklendiği üzere konsantrasyonlarını artırır (Bkz. Uyarılar/Önlemler, İlaç Etkileşmeleri). Benzodiazepin grubu ilaçlar ile çalışma : Lorazepam Kararlı durum koşullarında duloksetinin (12 saatte bir 60 mg) ve lorazepamın (12 saatte bir 2 mg) birlikte uygulanması duloksetinin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkide bulunmamıştır. Temazepam Kararlı durum koşullarında duloksetinin (20 mg) ve temazepamın (30 mg) birlikte uygulanması duloksetinin farmakokinetiği üzerinde herhangi bir etkide bulunmamıştır. Duloksetinin Diğer Ġlaçları Etkileme Potansiyeli CYP1A2 tarafından metabolize edilen ilaçlar : In vitro ilaç etkileşim çalışmalarında, duloksetinin CYP1A2 aktivitesini indüklemediği görülmüştür. Bu nedenle, enzim indüksiyonunu değerlendiren klinik çalışma gerçekleştirilmiş olmasa da, indüksiyon nedeniyle CYP1A2 substratlarının (örn. teofilin, kafein) metabolizmalarında bir artış beklenmez. İn vitro çalışmalarda duloksetinin CYP1A2 izoformunu inhibe ettiği görülmüş olsa da, eşzamanlı duloksetin (günde iki kez 60 mg) kullanımı sırasında teofilinin (bir CYP1A2 substratı) farmakokinetik özelliklerinde belirgin bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu nedenle duloksetinin CYP1A2 substratlarının metabolizması üzerinde klinik açıdan önemli bir etkide bulunma olasılığı düşüktür. CYP2D6 Tarafından Metabolize Edilen İlaçlar : Duloksetin CYP2D6 üzerinde orta düzeyde inhibisyona yol açar ve CYP2D6 tarafından metabolize edilen ilaçların EAA ve Cmaks değerlerini yükseltir (Bkz. Uyarılar/Önlemler ). Bu nedenle duloksetinin aynı izoenzim tarafından yoğun ölçüde metabolize edilen ve dar bir terapötik aralığa sahip olan ilaçlarla birlikte kullanımında çok dikkatli olunmalıdır (Bkz. Uyarılar/Önlemler ). CYP2C9 Tarafından Metabolize Edilen İlaçlar : Duloksetin CYP2C9 un in vitro enzim aktivitesini inhibe etmez. Bu nedenle, her ne kadar konuyla ilgili klinik çalışma yapılmamış olsa da duloksetinin CYP2C9 substratlarının metabolizmasını inhibe etmesi beklenmez. CYP3A Tarafından Metabolize Edilen İlaçlar : In vitro çalışmaların sonuçlarına göre, duloksetin CYP3A aktivitesini inhibe etmez ya da indüklemez. Bu nedenle, her ne kadar CYM30mg-trt-v.7.2.doc 15/19

16 konuyla ilgili klinik çalışma yapılmamış olsa da, indüksiyon veya inhibisyon sonucuyla CYP3A substratlarının (örn. oral kontraseptifler ve diğer steroidler) metabolizmasını arttırması ya da azaltması beklenmez. CYP2C19 Tarafından Metabolize Edilen İlaçlar : In vitro çalışmaların sonucu, duloksetinin terapötik konsantrasyonlarda CYP2C19 aktivitesini inihibe etmediğini göstermektedir. Bu nedenle her ne kadar klinik çalışma yapılmamış olsa da CYP2C19 substratlarının metabolizmasının inhibisyonu beklenmemektedir. Benzodiazepin grubu ilaçlar ile çalışma : Lorazepam Kararlı durum koşullarında duloksetinin (12 saatte bir 60 mg) ve lorazepamın (12 saatte bir 2 mg) birlikte uygulanması duloksetinin kinetiği üzerinde herhangi bir etkide bulunmamıştır. Temazepam Kararlı durum koşullarında duloksetinin (20 mg) ve temazepamın (30 mg) birlikte uygulanması duloksetinin kinetiği üzerinde herhangi bir etkide bulunmamıştır. Plazma Proteinlerine Yüksek Oranda Bağlanan Ġlaçlar : Duloksetin plazma proteinlerine yüksek oranda bağlandığı için, proteinlere yüksek oranda bağlanan baģka bir ilacı kullanan hastalara duloksetin verilmesi, bu ilacın serbest konsantrasyonlarını artırabilir ve advers etkilere yol açabilir. Duloksetinin Klinik Olarak Anlamlı EtkileĢime Girebileceği Diğer Ġlaçlar: Alkol : Duloksetin ve etanol birkaç saat arayla uygulanıp, her ikisinin pik konsantrasyonlarının çakışması sağlandığında, duloksetinin alkolün mental ve motor beceriler üzerindeki olumsuz etkilerini arttırmadığı bulunmuştur. Cymbalta klinik çalışma veritabanında, Cymbalta ile tedavi edilen üç hastada tıkanma bulgusu ile birlikte ALT ve total bilirubin yükselmeleri ile tespit edilen karaciğer hasarı görülmüştür. Önemli ölçüde eşlik eden etanol kullanımı vakaların her birinde mevcut olup, bu gözlenen anormalliklerin ortaya çıkışına katkıda bulunmuş olabilir (Bkz. ÖNLEMLER, Hepatotoksisite). SSS Üzerinde Etkili İlaçlar : Duloksetinin primer etkilerini SSS üzerinde gösterdiği dikkate alınırsa, bu sistem üzerinde etkili diğer ilaçlarla birlikte kullanımı ya da bu ilaçların yerine kullanılması sırasında dikkatli olunmalıdır; bu uyarı, benzer etki mekanizmasına sahip olan diğer ilaçlarla birlikte kullanım için de geçerlidir. Gastrik Asiditeyi Etkileyen İlaçlarla Etkileşim Potansiyeli : Duloksetinin enterik kaplaması, gastrointestinal ph değerinin 5.5 i aştığı bölgelere ulaşana kadar çözünmeye direnmesini sağlar. Son derece asidik koşullarda, enterik kaplama tarafından korunmadığında duloksetin hidrolize olarak naftol oluşturabilir. Mide boşalması yavaş olan (örn. bazı diyabet hastaları) duloksetin kullanan hastaların dikkatli olmaları önerilmektedir. Gastrointestinal ph değerini artıran ilaçlar, duloksetinin daha erken salıverilmesine neden olabilirler. Ancak, duloksetinin aluminyum ve magnezyum içeren antiasitlerle (51 meq) ya da famotidin ile birlikte kullanımı, 40 mg lık oral dozdan sonra emilimin hızını ya da miktarını etkilememiştir. Proton pompası inhibitörleriyle birlikte kullanımın duloksetinin emilimini etkileyip etkilemediği bilinmemektedir. CYM30mg-trt-v.7.2.doc 16/19

17 Monoamin Oksidaz İnhibitörleri : (Bkz. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar/Önlemler ) 5-Hidroksitriptamin reseptör agonisti : Selektif Serotonin Geri Alım İnhibitörü (SSRI), Selektif Serotonin/Norepinefrin Geri Alım İnhibitörü (SNRI) grubu ilaçların, migren baş ağrısı olanlarda, 5- Hidroksitriptamin reseptör agonisti ile birlikte kullanımı serotonerjik sendroma neden olabilir. KULLANIM ġeklġ VE DOZU Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; Cymbalta bütün olarak yutulmalı ve çiğnenmemeli veya ezilmemeli, içeriği yiyecekler üzerine serpilmemeli veya sıvılarla karıştırılmamalıdır. Tüm bunlar enterik (bağırsakta çözünen) kaplamayı etkileyebilir. Çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanım : Duloksetin ile, pediyatrik popülasyonda klinik çalışma yapılmamıştır. Cymbalta çocuklar ve 18 yaş altındaki ergenlerde kullanılmamalıdır. BaĢlangıç Tedavisi Cymbalta yemeklerden bağımsız olarak, 60 mg/gün dozunda (günde iki kez 30 mg olarak) uygulanmalıdır. 60 mg/gün üzerindeki dozların ek bir yarar sağladığına dair bir bulgu mevcut değildir. Ġdame Tedavisi Majör depresyonun akut ataklarında farmakolojik tedaviye genellikle en az birkaç ay ya da daha uzun bir süre boyunca devam edilmesi gerektiği düşünülmektedir. Cymbalta kullanan hastalarda tedavinin ne kadar sürdürülmesi gerektiği sorusunu yanıtlamak için yeterli veri bulunmamaktadır. Hastalar idame tedavisine duyulan gereksinimin ve bu tedavideki uygun dozun belirlenmesi için, düzenli aralıklarla yeniden değerlendirilmelidir. Özel Popülasyonlar Böbrek yetmezliği bulunan hastalarda dozaj Cymbalta son-dönem böbrek hastalığı bulunan (diyaliz gerektiren) veya ağır böbrek bozukluğu bulunan (tahmini kreatinin klerensi < 30 ml/dakika) hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz. Farmakolojik Özellikleri ). Karaciğer yetmezliği bulunan hastalarda dozaj Cymbalta herhangi bir hepatik yetmezliği bulunan hastalarda kullanılmamalıdır. (Bkz. Farmakolojik Özellikleri ve Uyarılar/Önlemler ). Yaşlı hastalarda dozaj Yaşlı hastalar için yaşa bakarak bir doz ayarlaması önerilmemektedir. Tüm ilaçlarla olduğu gibi, yaşlıları tedavi ederken dikkatli olunmalıdır. Dozajı yaşlı hastalarda kişiye göre ayarlarken, dozu artırırken özel dikkat gösterilmelidir. Gebe kadınların üçüncü trimester sırasında tedavileri - Üçüncü trimesterin sonlarında SSRI lar veya SNRI lara maruz kalan yeni doğanlarda uzun süreli hastanede kalış, solunum desteği ve tüple beslenmeyi gerektiren komplikasyonlar gelişmiştir (Bkz. Uyarılar/Önlemler ). Gebe bir kadını üçüncü trimester sırasında Cymbalta ile tedavi CYM30mg-trt-v.7.2.doc 17/19

18 ederken, hekim tedavinin potansiyel riskleri ve yararlarını dikkatle göz önüne almalıdır. Hekim üçüncü trimesterde Cymbalta yı azaltarak kesmeyi düşünebilir. Cymbalta ve diğer SSRI ve SNRI ların kesilmesi ile birliktelik gösteren semptomlar bildirilmiştir (Bkz. ÖNLEMLER). Tedaviyi keserken, hastaların bu semptomlar açısından izlenmeleri gerekir. Mümkün olduğunca, aniden kesmek yerine, dozun tedricen azaltılması önerilmektedir. Dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi sonrasında tolere edilemeyecek semptomlar ortaya çıkacak olursa, daha önce önerilen doza geri dönülmesi düşünülebilir. Bunun ardından hekim dozu daha yavaş bir hızda düşürmeye devam edebilir. Cymbalta dan Monoamin Oksidaz Ġnhibitörüne GeçiĢ ya da Monoamin Oksidaz Ġnhibitöründen Cymbalta ya GeçiĢ MAOI tedavisi kesildikten sonra Cymbalta tedavisine başlamak için en az 14 gün beklenmelidir. Ayrıca, Cymbalta tedavisi kesildikten sonra MAOI tedavisine başlamak için en az 5 günlük süre geçmesine izin verilmelidir (Bkz. Kontrendikasyonlar ve Uyarılar/Önlemler ). DOZ AġIMI Ġnsanlardaki Deneyim İnsanlarda duloksetin doz aşımıyla ilgili klinik deneyim sınırlı düzeydedir. Ekim 2003 itibarıyla piyasaya sunum öncesinde gerçekleştirilen çalışmalarda, duloksetin için ölümle sonuçlanan akut doz aşımı bildirilmemiştir. Tek başına ya da başka ilaçlarla birlikte aşırı dozda duloksetin ( mg) aldığı bildirilen hastaların sayısı 4 tür. Doz AĢımının Tedavisi Duloksetinin spesifik bir antidotu bulunmamaktadır. Akut doz aşımında, bir ilacın doz aşımında uygulanan genel tedavi yaklaşımı benimsenmelidir. Havayolu açık tutulmalı, yeterli oksijenasyon sağlanmalı ve kardiyak ritim ile vital bulgular izlenmelidir. Kusmaya zorlanma önerilmemektedir. İlacı kısa süre önce almış olan semptomatik hastalarda, havayolunun açık tutulması için yeterli önlem alındıktan sonra, gerekiyorsa geniş çaplı bir orogastrik tüple gastrik lavaj uygulanabilir. Duloksetinin gastrointestinal sistemdeki emilimini kısıtlı tutmak için aktif kömür yararlı olabilir. Aktif kömürün EAA ve C maks değerlerini ortalama üçte bir oranında azalttığı gösterilmiştir; ancak bazı kişilerde aktif kömür sınırlı düzeyde etki göstermiştir. İlacın hacim dağılımı yüksek olduğu için forse diürez, diyaliz, hemoperfüzyon ve kan değişimi transfüzyonun yararlı olma olasılığı düşüktür. Doz aşımı tedavisinde, hastanın birden fazla ilaç kullanmış olabileceği unutulmamalıdır. Halen duloksetin kullanan ya da kısa süre önce duloksetin kullanmış olan hastalarda, aşırı miktarda TCA alma olasılığına karşı özellikle dikkatli olunmalıdır. Bu tür vakalarda ana trisiklik ilacın ve/veya aktif metabolitinin klerensindeki azalma, klinik açıdan anlamlı sekellerle karşılaşma olasılığını artırır ve hastanın yakın tıbbi gözetim altında tutulması gereken süreyi uzatır (Bkz. Uyarılar/Önlemler ve İlaç Etkileşimleri ). SAKLAMA KOġULLARI C arasındaki oda sıcaklığında saklanmalıdır. CYM30mg-trt-v.7.2.doc 18/19

19 Çocukların göremeyeceği ve erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız. TĠCARĠ TAKDĠM ġeklġ ve AMBALAJ MUHTEVASI Cymbalta 30 mg Kapsül, 28 adet, blisterde DĠĞER FARMASÖTĠK DOZAJ ġekġllerġ Cymbalta 60 mg kapsül, 28 adet, blisterde RUHSAT SAHĠBĠNĠN ADI VE ADRESĠ Lilly İlaç Ticaret Limited Şirketi Altunizade İstanbul RUHSAT TARĠH VE NUMARASI: /86 ÜRETĠM YERĠ VE ADRESĠ Eli Lilly and Company Indianapolis ABD Reçete ile satılır. Prospektüs Onay Tarihi: CYM30mg-trt-v.7.2.doc 19/19