T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK İHTİSAS EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KARDİYOLOJİ KLİNİĞİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI KARTAL KOŞUYOLU YÜKSEK İHTİSAS EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KARDİYOLOJİ KLİNİĞİ KORONER ARTER HASTALIĞI TANISIYLA ÇIPLAK METAL STENT VE İLAÇ SALINIMLI STENT İMPLANTE EDİLEN HASTALARDA İŞLEM ÖNCESİ VE İŞLEM SONRASI ÇÖZÜNEBİLİR CD 40 LİGAND DÜZEYİ VE BU DÜZEYİN DEĞİŞİMİNİN KARŞILAŞTIRILMASI KARDİYOLOJİ UZMANLIK TEZİ Dr.Filiz Kızılırmak TEZ DANIŞMANI Doç.Dr.Cevat Kırma İstanbul 2009

2 ÖZET... 4 GİRİŞ... 6 GENEL BİLGİLER... 8 ATEROSKLEROZ... 8 Ateroskleroz Epidemiyolojisi... 8 Ateroskleroz Risk Faktörleri... 9 Ateroskleroz Etiyopatogenezi Aterosklerozun histopatolojisi İSKEMİK KALP HASTALIĞININ TANISI İskemik Kalp Hastalığının Girişimsel Olmayan Tanısı İskemik Kalp Hastalığının Girişimsel Tanısı İntrakoroner Stent İmplantasyonu ÇÖZÜNEBİLİR CD 40 LİGANDI YÖNTEM VE GEREÇLER İSTATİSTİKSEL YÖNTEMLER: BULGULAR: TARTIŞMA Çalışmanın sınırlamaları: Klinik sonuçlar: KAYNAKLAR

3 ÖZET Amaç: Bu çalışmada, KAH tanısıyla başvuran ve perkutan koroner girişim kararı alınarak Çıplak Metal Stent veya İlaç Kaplı Stent implante edilen hastalarda işlem öncesi ve sonrası çözünebilir CD40ligand düzeyi ve bu düzeydeki değişimin iki grup arasındaki farkı değerlendirildi. Çalışma planı: Çalışmaya ilk defa veya önceki KAH tanısıyla başvuran ve koroner anjiografilerinde bir veya daha fazla sayıda damarında perkutan koroner girişime elverişli en az %70 oranında darlık bulunan 153 hasta dahil edildi.çalışmaya dahil edilen tüm hastaların yaş, cinsiyet, risk faktörleri, klinik durum,laboratuar parametreleri, kullandığı ilaçlar sorgulanarak kaydedildi. Girişim öncesinde tüm hastalara 300mg Aspirin ve 300mg Clopidogrel verildi. Perkutan koroner girişim öncesi bazal çözünebilir CD40 ligand düzeyi ölçümü için kan alınan hastalarda en az 6-8 saat açlık süresinden sonra femoral arter yoluyla perkutan koroner işlemler gerçekleştirildi. İşlem öncesi tüm hastalara intravenöz 10,000Ü Heparin uygulandı. Hastalardan girişimden 2 saat sonra işlem sonrası çözünebilir CD40 ligand düzeyini ölçmek üzere kan alındı Bulgular: Tüm hastalarda işlem sonrası öncesine göre, çcd40l düzeyinde ortalama 0,08+0,08pg/ml ve %66 anlamlı artış (p=0,0001) izlendi. İşlem sonrasında işlem öncesine göre çcd40l düzeyinde ÇMS implante edilen hastalarda %69 artış, İSS implante edilen hastalarda %62 artış saptanarak(p=0,145) her iki grup arasında artış miktarı ve yüzdelerinde anlamlı fark izlenmedi. İşlem öncesi ve sonrası çcd40l düzeyi, artış miktarı, artış yüzdesi ile HT, DM, sigara, hiperlipidemi gibi risk faktörleri, hastaların klinik ve laboratuar parametreleri ve kullandıkları ilaçlar arasında anlamlı ilişki saptanmadı. KAH öyküsü olan(geçirilmiş CABG, Mİ, stent implantasyonu) 4

4 hastaların işlem sonrası çcd40l düzeylerinde öncesine göre anlamlı artış miktarı ve yüzdesi saptandı. Sonuç: ÇMS ve İSS implante edilen KAH da işlem sonrası çcd40l düzeyi işlem öncesine göre anlamlı artış göstermiş olup, iki grup arasında bu artış miktarları anlamlı farklılık göstermemiştir. Anahtar sözcükler:koroner arter hastalığı, çözünebilir CD40 Ligand,ilaç salınımlı stent stent,çıplak metal stent 5

5 GİRİŞ Ateroskleroz ve onun neden olduğu akut koroner sendromlar yapılan yoğun çalışmalar sonunda geliştirilen yeni tedavi seçenekleriyle mortalitede sağlanan azalmaya rağmen, tüm dünyada halen erişkin yaşlarda görülen en önemli ölüm nedenleri arasındadır. Bu nedenle yüksek riskli bireylerin tespit edilip birincil koruma konusunda daha etkin önlemler almaya yönelik çalışmalar yapılmaktadır. Koroner arter hastalığının tedavisinde kullanılan girişimsel yöntemler hastalığın tedavisinde devrim yaratmıştır. İlk defa 1977 yılında Gruentzig ve arkadaşları tarafından koroner arter hastalığının tedavisinde balon anjioplasti yöntemi kullanılmıştır(1) yılında Puel ve arkadaşları girişimsel koroner arter hastalığın tedavisindeki en önemli ikinci buluş olan intrakoroner stent implantasyonunu gerçekleştirmişlerdir(2). İntrakoroner stent implantasyonu balon anjioplastiye göre erken komplikasyonların daha düşük, uzun dönem klinik sonuçların ise daha iyi olması nedeniyle günümüzde yaygın kullanım alanı bulmuştur. Ateroskleroz, sistemik, kronik, inflamatuvar bir hastalıktır ve immun sistemin elemanlarını kapsar. İnflamasyon ve immun yanıt aterosklerozun başlaması, ilerlemesi ve komplikasyonların gelişmesinde etkilidir.bunun sonucunda inflamatuvar belirteçlerin; akut koroner olay riski yüksek hastaların belirlenmesi, prognoz tayininde kullanılması ve buna göre tedavi şekillerinin belirlenmesi gündeme gelmiştir.hscrp, P Selectin, IL-6 gibi moleküllerin akut koroner olayların gelişimi ile ilişkili olduğu bilinmektedir(3). Son zamanlarda üzerinde en çok durulan belirteç CD40/CD40 iigandı sistemidir. 6

6 Trombositlerin inflamasyonda rol alması CD40-CD40 ligand etkileşimine bağlıdır. CD40 ligand 39 k-da ağırlığında TNF ailesine bağlı bir glikoproteindir. Plazmadaki çözülebilir CD40 ligandın (çcd40l) %95 i trombosit kaynaklıdır. Plazma çcd40l aterosklerozun patogenezinde, tromboz ve inflamasyonda rol alır. Makrofaj ve vasküler düz kas hücrelerinde kemokinleri, doku faktörlerini arttırır, matriss metalloproteinazları aktive eder, endotelde hem doku faktörü, hem de direkt etkiyle prokoagülan etkiye sebep olur. Plazma çcd40l ın ateroskleroz ve trombozis gelişimindeki inflamatuvar süreçte rol aldığı ve plazma değerleri yüksek olanlarda kardiovasküler olay sıklığının artmış olduğu gösterilmiştir(80). Çalışmamızın amacı koroner arter hastalığı (KAH) tanısıyla başvuran ve perkutan koroner girişim kararı alınarak Çıplak Metal Stent (ÇMS) veya İlaç Salınımlı Stent (İSS) implante edilen hastalarda işlem öncesi ve sonrası çözünebilir CD40 ligand düzeyini değerlendirmek ve bu düzeydeki değişimi iki grup arasında karşılaştırmaktır. 7

7 GENEL BİLGİLER Ateroskleroz Ateroskleroz; koroner arterler, aort, iliofemoral arterler, karotis ve daha düşük sıklıkla intrakraniyal arterleri içeren büyük ve orta çaplı arterlerin fokal intimal hastalığıdır. Arter intimasında plazmadan kaynaklanan aterojenik lipoproteinlerin birikmesine karşı karmaşık bir inflamatuar ve fibroproliferatif yanıttan meydana gelir(4). Ateroskleroz Epidemiyolojisi Kardiyovaskuler hastalıkların, tedavide devam eden gelişmeler dolayısıyla giderek daha ileri yaşlarda görülmesine rağmen insanlar bu hastalıklar nedeniyle ölmeye devam etmektedirler. Dünya Sağlık Örgütü verilerine göre 1998 yılı itibariyle iskemik kalp hastalığına bağlı ölümler tüm dünyadaki yıllık ölümlerin %13.7 sinden sorumludur ve her iki cinsiyette bir numaralı ölüm sebebini oluştururlar. TEKHARF çalışmasına göre 2000 yılı itibariyle ülkemizde koroner arter hastası vardır ve bu rakam 2010 yılında yaklaşık e ulaşacaktır. Ülkemizde her yıl yaklaşık kişi koroner arter hastalığına bağlı ani ölüm nedeniyle kaybedilmektedir(5). Uzun yıllardır aterosklerozun en erken lezyonu olan yağlı çizgilenmenin erken çocukluk döneminde aortada görüldüğü bilinmektedir. Ancak bugün aterosklerozun fetal gelişme döneminde, özellikle hiperkolesterolemisi olan annelerin fetuslerinde başladığı biliniyor. Bu nedenle, bu hastalığın tehlikeli sonuçlarının önüne geçmek için yaşam boyu çaba harcanması gerekmektedir(6). Etiyolojik, patofizyolojik, klinik ve epidemiyolojik açılardan karmaşık olmasına rağmen ateroskleroz önlenebilir bir hastalıktır. Temel klinik çalışmalar 8

8 aterosklerotik klinik olayların insidansının çok fazla varyasyon gösterdiğini ortaya koymaktadır.örneğin orta yaştaki erkeklerde akut miyokard enfarktüsü (AMİ), aynı yaştaki kadınlara göre 3-4 kat daha fazladır. Aterosklerotik hastalıkların insidansı nispeten kısa süreler içerisinde hem olumlu hem de olumsuz yönde radikal olarak değişebilmektedir. Bu değişiklikler sadece genetik faktörlerle açıklanamayacak kadar hızlı ve sıktır. Bu da akla çevresel ya da davranışsal değişikliklerin etkilerini getirmektedir. Tüm populasyonlarda yapılan çalışmalar, aterosklerotik hastalıkların yükünü azaltmaya yönelik programların planlanması ve değerlendirilmesine yöneliktir. Bu çabaların nerelerde yoğunlaşması gerektiğini belirlemek için, aterosklerozun modifiye edilebilir risk faktörlerini ve bunların toplum içerisinde nasıl dağıldığını anlamak gerekir(6). Ateroskleroz Risk Faktörleri Sabit (modifiye edilemeyen) faktörler; AMI, inme ve periferik arter hastalığı (PAH) insidansları yaşla güçlü şekilde bağlantılıdır. AMI ve PAH insidansları erkek populasyonda kadın populasyona göre belirgin olarak daha yüksektir. Aksine, inme insidansı ise kadın populasyonda daha fazladır. Ailede erken başlangıçlı iskemik kalp hastalığı öyküsünün, bir sonraki nesilde yüksek riskle ilişkili olduğu iyi bilinmektedir. Bu ilişki ailede etkilenen kişi sayısı ile ifade edilir ve oldukça güçlüdür. Serebrovaskuler hastalık veya PAH için aile öyküsünün önemi aynı ölçüde kesin değildir. Bunun nedeni muhtemelen bu hastalıkların iskemik kalp hastalığına göre yaşla daha yüksek oranda bağlantılı olmaları ve ateroskleroza eğilimli ailelerin genç jenerasyonlarında koroner olayların diğer alanlarda hastalık gelişmesinden önce gerçekleşmesidir. İskemik kalp hastalığı ve inmeye bağlı mortalitede belirgin coğrafi farklılıklar bulunması, önemli ırksal farklılıklar bulunduğunu akla getirir. Ancak 9

9 değişik risk modellerine sahip bir populasyondan başka bir topluma göç edenlerde insidansın hızla değiştiğinin gösterilmesi, yaşam tarzı ve davranışsal değişikliklerin bu ırksal farklılıkların büyük bir bölümünü açıklayabileceğini düşündürmektedir. Aynı zamanda, bir arteriyel alanda vasküler hastalık olması da, diğer alanlarda aterosklerotik hastalıkların gelişmesi açısından önemli bir risk faktörüdür(6). Modifiye Edilebilen Temel Faktörler; Aktif sigara içiminin tüm arteriyel bölgelerde aterosklerotik hastalıklarla olan ilişkisi bilinmektedir. AMI ve ani kardiyak ölümün nisbi riski erişkin yaşamın orta döneminde sigara içenlerde en yüksek düzeydedir ve sonra giderek azalır. Sigara içiminin riski belirgin bir doz yanıt ilişkisi göstermektedir. Aynı zamanda pasif sigara içiminin de kalp hastalığı riskini önemli ölçüde arttırdığına dair oldukça fazla sayıda bulgu vardır. Kişi sigara içmeyi kalıcı olarak bıraktığı zaman, AMI ve inmenin getirdiği ilave risk hızla azalır. İskemik kalp hastalığı ve inme riski kan basıncının tüm değerleri boyunca sabit şekilde yükselmektedir. Framingham kalp çalışması verilerine göre AMI vakalarının %22 si ve inme vakalarının %36 sı hipertansif kişilerde gerçekleşir. Diastolik kan basıncında 5 mmhg lık bir düşüş AMI ların %21 ini, inmelerin ise %34 ünü azaltabilir(6). Kan kolesterol değerleri ile iskemik kalp hastalığı riski sabit olarak artar. Pek çok gelişmiş toplumda, populasyonun yarısında total kolesterol düzeyleri kabul edilebilir sınırların üzerindedir. Total kolesterolde %1 lik bir azalma, koroner olaylarda %2 lik bir düşüşe neden olur. 10

10 Diğer faktörler; Hem insuline bağımlı, hem de insuline bağımlı olmayan diyabetik hastalarda, her uç arteriyel bölgede aterosklerotik hastalık riski yüksektir. Ancak sıkı kan şekeri kontrolünün diyabet hastalarında aterosklerotik olayları azalttığına dair iyi yapılmış kontrollü çalışma bulunmamaktadır. UKPDS çalışmasında kan şekerinin sıkı kontrolü ile mikrovaskuler komplikasyonlarda oldukça anlamlı azalma olmasına rağmen aterosklerotik olaylarda az yada anlamlı olmayan bir azalma olduğu görülmüştür. Obezite sıklığı tüm dünyada artış göstermektedir ve ülkemizde prevalansı erişkin erkeklerde %18.7, erişkin kadınlarda ise %38.8 dir. Şiddetli obezite büyük oranda, sıklıkla beraberinde bulunan kardiyovaskuler risk faktörleri olan hipertansiyon, dislipidemi ve tip II diyabet nedeniyle artmış kardiyovaskuler mortalite ve morbidite ile ilişkilidir. Ancak aynı zamanda hem kadın hem de erkeklerde koroner arter hastalığı bağımsız prediktörü olarak da tanımlanmıştır(6). Yüksek homosistein ve Lp(a) düzeylerinin ateroskleroz için bağımsız risk faktörleri olabileceğine dair bulgular giderek artmaktadır. İskemik kalp hastalığı epidemisi, gelişmiş ülkelerde ilk önce yüksek sosyo-ekonomik grupları etkilemiştir ancak bu durum günümüzde tersine dönme eğilimindedir. Stres ve A tipi kişilik yapısı da aterosklerotik damar hastalıkları etiyolojisinde rolü olduğu tartışılan faktörlerdir. Oral kontraseptif kullanan kişilerde AMI riski yüksektir ancak premenapozal kadınlarda ortalama iskemik kalp hastalığı riski çok düşüktür. Bu nedenle az sayıda ek koroner olay görülür. Düzenli olarak düşük doz alkol kullanımının iskemik kalp hastalığına bağlı mortaliteyi azalttığına dair kuvvetli veriler mevcuttur. Ancak orta ya da 11

11 yüksek dozda alkol kullanımının da kan basıncında artış ve inme riskiyle olan ilişkisi iyi bilinmektedir. Hipotiroidi, gut gibi bazı hastalıklarda önemli koroner olay riskinin arttığı aşikardır ancak tüm populasyon düzeyinde bu faktörlerin iskemik kalp hastalıkları yüküne katkısı azdır ların ikinci yarısında enfeksiyoz olayların aterosklerozdaki rolleri hakkında çok sayıda çalışma yapılmıştır. Hakkında en çok araştırma yapılan ajan Chlamydia pneumoniae dır. Ancak bu ajanın ateroskleroz insidansı ve prognozunu etkileyip etkilemediği hakkında kesin bir kanıya varılamamıştır(6) Ateroskleroz Etiyopatogenezi Aterosklerotik lezyonların oluşma ve gelişme mekanizmaları 150 yıldan beri çeşitli araştırmalara konu olmuştur. Rudolf Virchow 1856 da aterosklerozun, arter duvarında plazma komponentlerine bağlı inflamatuar yanıt ortaya çıktığı zaman geliştiğini belirlemiştir. Von Rokitansky ise aterosklerotik lezyonun, arterlerin yüzeylerindeki trombüslerin organizasyonu ile oluştuğunu öne sürmüştür. Son yüzyılın başlarında Anitsjkov, aterosklerotik plaklarda büyük lipid birikimlerini gözlemlemiş ve kolesterolün ateroskleroza neden olabileceğini belirtmiştir(4). Moleküler tıbbın gelişmesi ile ateroskleroz patogenezi için daha özgün hipotezler belirtmek mümkün olmuştur. Ross ve arkadaşları 1974 de arteriyel hasarın, trombosit ve/veya diğer hücrelerden lokal trombosit kaynaklı büyüme faktörü (PDGF) salımına neden olduğunu öne sürmüştür. Benditt ve arkadaşlarının hipotezine göre ateroskleroz, kontrolsüz düz kas hücre proliferasyonuna bağlıdır. 12

12 Son yıllarda sıçanlarda uygulanan genetik çalışmalar, ateroskleroz basamaklarının anlaşılmasında çok önemli ilerlemelere yol açmıştır. Hiperkolesterolemi gibi aterojenik uyarılara maruz kalan deney hayvanında ilk saptanan değişiklikler subendotelyal intimada serum lipidlerinin ve endotel yüzeyinde lökosit adezyon moleküllerinin görülmesidir. Plazmada düşük dansiteli lipoprotein (LDL) düzeyleri yükseldiği zaman çok miktarda LDL endotelden geçerek intimaya girer. Bu bölgede mikrodamarlar yetersiz olduğu için LDL nin intimadan eliminasyonu sınırlıdır. LDL, intimada agregasyon, oksidasyon ve LDL partikullerinin degredasyonunu içeren bir seri modifikasyona uğrar(4). LDL nin oksidasyonuyla ortaya çıkan modifiye lipidlerden bazıları endotel hücrelerini aktive eden sinyal molekülleri olarak rol oynayabilir. Bu durum damar hücresi adezyon molekülü-1 (VCAM-1) ekspresyonuna yol acar. VCAM-1, monositler ve T lenfositleri için bir reseptördür. VCAM-1 ve diğer adezyon moleküllerinin vasıtasıyla monositler ve T hücreleri, lipid birikim bölgelerinde endotelyal yüzeye yapışırlar. Kemotaktik sitokinlerin uyarıları da mononükleer hücrelerin endotel tabakasından subendotelyal intima içerisine göçünü başlatabilir. İntimada monositler makrofajlara dönüşür. Bu süreç, aktive damar hücreleri tarafından üretilen monosit-koloni stimule edici faktör (M-CSF) tarafından başlatılır. Makrofaj, aterosklerotik lezyon oluşumunda çok önemli bir rol oynar. Okside lipoproteinleri içine alma kapasitesi nedeniyle, kolesterolü biriktirir ve lipid dolu köpük hücresine dönüşür. Köpük hücresi aterosklerozun prototip hücresidir.(4) Yağlı çizgilenme esas olarak sağlam endotelde köpük hücrelerinin bir miktar T hücresi ve ekstraselluler kolesterolle birlikte birikmesidir. T hücreleri de makrofajlar gibi arterin intimasına aktive olmuş endotele bağlandıktan sonra 13

13 girerler. Tanıdıkları antijen bulunursa T hücreleri oluşan lezyonun içerisinde tekrar aktive olabilirler. İnsanda, T hücrelerinin plaktan izole edilmesi ve klonlanması, bunların önemli bir bölümünün okside LDL yi tanıdığını göstermiştir. Bu nedenle, LDL, oksidasyonla otoantijene dönüşen bir endojen partikül olarak kabul edilebilir. Ateroskleroz için okside LDL ye ek olarak diğer bazı antijenler de öne sürülmüştür. Isı şok proteini 60 (HSP 60), Chlamydia pneumoniae proteinleri ve okside LDL gibi bazıları sadece T hücre bağımlı antijenler olarak görev yapmazlar, aynı zamanda inflamasyonu başlatmak üzere direk olarak makrofajlar üzerine de etki ederler. Aktivasyondan sonra üretilen T hücre sitokinleri, makrofajları, endotel ve düz kas hücrelerini aktive eden proinflamatuar sitokinlerdir ancak aynı zamanda inflamasyonu baskılayabilir ve fibrozisi başlatabilirler. En önemli T hücre sitokini önemli vasküler aktivitesi bulunan gamma-interferondur. Gamma-interferon, makrofajları aktive eden temel sitokindir. Aktive olan makrofaj, tümör nekroz faktörü-alfa (TNF-α) ve interlokin-1 gibi inflamatuar sitokinleri salgılar, proteolitik enzimleri açığa çıkarır ve büyük miktarlarda toksik oksijen ve nitrik oksit (NO) radikalleri üretir. Ayrıca TNF-α, prokoagulan aktiviteyi uyarır ve endotel yüzeyinde fibrinolitik ve antifibrinolitik faktörler arasındaki dengeyi değiştirir. Tüm bu etkiler aterosklerozu uyarır(4). Yağlı çizgilenmenin klinik önemi yoktur. Ancak, bazı yağlı çizgilenmeler fibrin ve yağ içeren gerçek aterosklerotik plaklara dönüşürler. Bu durum, karakteristik olarak, hemodinamik zorlanma bölgelerinde olur. Düz kas hücreleri, subendotelyal aralığa göç ederler, bölünürler ve ekstraselluler matriksi sentezlerler. Sonuçta lezyonun lipid dolu çekirdeğini, endotelyal yüzeyden ayıran fibroz bir şapka oluşur. Bu şapka, çevresinde kendi matriksinin kalın tabakaları bulunan uzun düz kas hücrelerinden oluşur. 14

14 Fibröz şapka oluşumunu başlatan uyarılar, muhtemelen düz kas aktivasyonunu uyararak etki ederler. Bundan sonra hücre göçü, proliferasyonu ve hücrelerin kollajen ve proteoglukan sentezi devam edecektir. Düz kas aktivasyonunu uyaran faktörler olarak temel fibroblast büyüme faktörü (bfgf) ve PDGF üzerinde durulmuştur. Bu nedenle, yağlı çizgilenmeden Fibröz plağa dönüşüm ile ilgili akla yakın bir senaryo, hemodinamik stresin ve/veya inflamatuar aktivasyonun, trombositler ve/veya makrofajlardan PDGF salınımına neden olmasıdır. Bu durum, düz kas hücrelerinin göç etmesini, bölünmesini ve fibröz şapkayı oluşturmasını uyarır. Lipid çekirdek fiziksel olarak endotel yüzeyinden ayrılmıştır ve plak stabilize olmuştur. Ancak bunun bedeli arter lümeninin daralmasıdır(4). Aterosklerozun histopatolojisi Amerikan Kalp Cemiyeti Damar Lezyonları Komitesi lezyonun ilerleme sürecini sekiz değişik safhaya ayıran histolojik sınıflama öne sürmüştür(7,8). Tip I Lezyon: En erken aterosklerotik lezyondur ve minor lipid birikimleri ve seyrek makrofaj köpük hücreleri ile karakterizedir. Koroner arterlerde bu lezyonlar çoğunlukla adaptif intimal kalınlaşmalar ile birlikte bulunurlar. Doğumdan hemen sonra bebeklerin yaklaşık yarısında tip I lezyon vardır(şekil 1) 15

15 Şekil 1 Tip I aterosklerotik lezyonların progresyonu A-endotel geçirgenliği,b-lökosit göçü,c-lökosit adezyonu Tip II lezyon: Makrofaj köpük hücreleri daha fazla sayıdadır ve arterlerin iç yüzeyinde sarı, yüzeyden kabarık çizgi olarak yağlı çizgilenmeler şeklinde görünürler. Bu lezyonlarda az miktarda T hücreleri, mast hücreleri ve lipidle dolu düz kas hücreleri bulunur. Tip II lezyonlar çocuklarda sık görülür. Tip lezyonlar ilerlemeye eğilimli olup risk faktörlerinin devamı halinde yıllar sonra kalıcı aterosklerotik lezyonlara dönüşürler (Şekil 2). Tip III lezyon: Küçük ekstraselluler lipid depozitlerinin varlığı söz konusudur. Lipidler makrofaj ve T hücrelerinin altında lezyonun en derin bölgelerinde birikir. Lipid depozitleri intimanın hücresel organizasyonunu bozar ve ekstraselluler matris kompartmanını genişletir. Bu lezyonlar zaman içerisinde mutlaka aterom plağına dönüşürler. Tip I-III lezyonlar daha sonraki lezyonların öncüleri olmasına karşılık klinik semptoma yol açmazlar(7,8). 16

16 Şekil 2 Tip II aterosklerotik lezyonların progresyonu A-köpük hücre gelişimi,b-kas hücresi göçü C-trombosit adezyon ve agregasyonu,d-lökosit adezyonu ve girişi Tip IV lezyon: Ekstraselluler lipid miktarı artmış ve hücreden yoksun bir kolesterol depozit havuzu oluşmuştur. Lipid hem dejenere olmuş köpük hücrelerinden, hem de lipoprotein lipidlerin direk birikiminden kaynaklanır. Lipid çekirdeği inflamatuvar hücreler tarafından çevrelenmiş ve ince bir düz kas hücre tabakası ve bağ dokusu tarafından kaplanmıştır. Normal görülen bir koroner arterin bir bölümünde tıkanıklık veya önemli stenoz geliştiği zaman yırtılmış tip IV lezyonlarda trombüs oluşumu söz konusudur(şekil 3). Tip IV lezyon genellikle yarım ay şeklindedir ve damar duvarı kalınlığını artırır.bu evrede orjinal lümen çapını korumak için arterde yeniden yapılanma oluşur(9,10). 17

17 ŞEKİL 3 Tip IV aterosklerotik lezyonların progresyonu A-makrofaj birikimi,b-nekrotik çekirdek oluşumu,c-fibröz tabaka oluşumu Tip V lezyon: Yoğun bağ doku depolanması vardır ve lipid çekirdeği çevreleyen Fibröz bir kapsül oluşur. Çekirdeği lümenden ayıran kapsül kısmı plak başlığıdır. Bu lezyonlar çoğunlukla çok büyüktür ve bu nedenle arter duvarında yeniden yapılanma (remodeling) ile kompansasyon gelişemediğinden lümen daralır(şekil 4). Şekil 4 Tip VI aterosklerotik lezyonların progresyonu A-plak rüptür,b-fibröz plak kalınlaşması,c-plak kanaması 18

18 Tip VI lezyon: Çoğunlukla tip V plaklarda gelişen trombozun veya kanamanın komplike ettiği plaklardır. Bu lezyonun gelişmesinin nedeni plak yırtılmasıdır ve subendotelyal Fibröz dokuda fissürler, erozyonlar ve ülserasyonlar sık olarak gözlenir (Şekil 4). Akut miyokard infarktüsü ve kararsız angina gibi klinik olaylar bir kaç istisna dışında tip VI lezyona bağlıdır(9,10). Tip VII plaklarda yoğun kalsifikasyon vardır. Tip VIII plaklar ise neredeyse tümüyle kollajen ve düz kas hücrelerinden oluşur. Bu lezyonlar tip V ve VI lezyonlara göre daha stabildir. Bu nedenle tip V ve VI lezyonlar tip VIII lezyona dönüştürülebilirse klinik açıdan büyük bir kazanç elde edilmiş olur. Son zamanlarda statinlerin bu şekilde plak stabilizasyonu sağladığını gösteren çalışmalar vardır(9). İleri tip IV ve tip V plakların varlığı klinik semptomlara yol açar. Batı toplumlarında hemen herkeste plak bulunmasına karşılık herkeste iskemik kalp hastalığı(ikh) gelişmez. İKH gelişenlerde risk faktörleri ile plak sayısı ilişkilidir. Sigara, hiperlipidemi, hipertansiyon ve diyabet gibi faktörler semptoma yol açabilecek plakların sayısını artırırlar Tip IV ve tip V plakların çoğu koroner anjiografide görülemeyebilir. Çünkü aterosklerotik bir plağın gerisinde media incelip atrofiye olarak plağın dışarı değil de içeri doğru tümsekleşmesine olanak sağlar. Ayrıca intimal bir plağın gelişmesi, arter duvarının yeniden yapılanmasına ve dış çapın kalınlaşmasına neden olarak plağın lümen boyutlarını etkilemeden yerleşmesine katkıda bulunur. İntravaskuler ultrasonografi bu plakların saptanmasında yardımcıdır(9,10). Tip V plakların hepsinde ortak olarak fibromusküler bir başlık bulunur. Bu başlık göreceli olarak kalın ve uniform olabilir veya araya giren ince alanlarla kalınlık değişebilir. Lipid çekirdek plak hacminin %10-70 ini 19

19 oluşturabilir. İnflamatuvar aktivitenin derecesi de plak heterojenitesinin önemli bir parçasıdır. Tablo 1 - Ateroskleroz gelişiminde görülen lezyonların histolojik sınıflaması Semptomları Ortaya Çıkaran Olaylar: Klinik semptomlara üç major mekanizma yol açar. Birincisi, trombozun koroner akımda ani azalmaya neden olmasıdır. İkincisi, plağın efor sırasında akımı azaltacak düzeyde lümen çapını daraltmasıdır. Koroner ateroskleroz olan kişilerde koroner vasomotor tonal yanıtlar normal değildir. Kısmen endotel disfonksiyonu olarak beliren tonustaki kötü kontrol sonucu, eksantrik bir plak bölgesinde bulunan residü normal damar duvar segmentinde bölgesel bir spazm oluşabilir ya da lokal gelişen vasospazm daha yaygın bir hal alabilir (10). Kreşendo kararsız angina, akut miyokard infarktüsü ve ani kardiyak ölümlerin büyük kısmında akut iskemiyi başlatan major etken ülsere aterosklerotik plağa bağlı gelişen ve arter lümenini tıkayan bir trombüstür (11,10). Tromboz tek etken değilse de nekropsi çalışmaları ve fibrinolitik tedavinin enfarktus sonrası arterde akımı sağlamada başarılı olması, trombozun baskın önemini ortaya koymaktadır (10). İntraluminal tombüsler akut koroner sendromlarda en sık rastlanan bulgudur. Trombüslerin çoğu farklı oranlarda trombosit ve fibrin içerir ve sıklıkla akımı sınırlamayan koroner darlıkların olduğu yerde oluşurlar. Trombüsün kendisi kan akımını azaltabilir veya lokal ya 20

20 da distal vazokonstrüksiyonla (tromboksan, seratonin ve trombinle tetiklenir) birlikte kan akımını azaltabilir. Taze trombüs, büyüyerek arteri tıkayabilir, tamamen eriyebilir ya da organize olarak plak büyümesine katkıda bulunur(12). Koroner trombüslerde iki farklı süreç saptanmıştır. Endotel erozyonu: Birçok tip IV ve V plağı kaplayan endotel yüzeyinde endotel hücrelerinin kaybolduğu, subendotelyal bağ dokunun açığa çıktığı ve trombositlerin yapıştığı ultramikroskopik alanların oluştuğu gösterilmiştir. Bu sürecin ilerleyerek plak yüzeyinde endotelin soyulduğu daha büyük alanları oluşturması, semptomlara yol açabilecek çok daha büyük trombüslerin oluşmasına neden olur. Bu trombüsler genelde plağın lümen yüzeyine yapışıktır(10). Plak yırtılması: Güçlü bir trombojenik uyarıdır. Lipidden zengin bir plağın başlığı yırtılırsa, kan arter lümeninden lipid çekirdeğe girer, doku faktörü ve kollagen, trombositleri uyararak kümelenmelerine ve aktive olmalarına neden olur. Çekirdek içinde trombüs oluşması plağın genişlemesine ve gerilmesine neden olur. Yırtılan başlık ise lümen içine uzanabilir. Koroner ve aortik plakların nekroptik çalışmalarında, sağlam plaklara göre, lipid içeriği plak hacminin %50 sinden fazlasını oluşturan, başlıkları ince, makrofaj yoğunluğu yüksek, düz kas hücre yoğunluğu az olan plakların rüptüre olma eğiliminin daha fazla olduğu saptanmıştır. Plak hassasiyetinin iki major belirleyicisi olan çekirdek büyüklüğü ve başlık kalınlığı, istatistiksel olarak birbirleriyle, mutlak plak büyüklüğü ve stenoz derecesi ile ilgili değildir. Plak yırtılması beyaz erkeklerde ani ölüm veya miyokard infarktüsüne yol açan koroner trombüslerin en az %80 inden 21

21 sorumludur. Koroner trombüsü olan kadınlarda ise yırtılma ve erozyon sıklığı hemen hemen eşittir(10). Plak başlığı yırtıldıktan sonra gelişen olaylar evreler halinde olup, herhangi bir evrede durdurulabilir. İlk evre, plak kaynaklı veya intimal kanama, plak içi hematom, hemorajik disseksiyon olarak da adlandırıldığı gibi, plak içi bileşenlerin öncelikle eritrositlerden oluştuğunu gösterir. İntraplak trombüs ifadesini doğrulayacak şekilde büyük miktarda trombosit ve fibrin de içerir. Yırtılan başlığın lümenle kesiştiği yerde trombüs büyük oranda fibrinden ibarettir. Mural trombüs kan akımını engellemeden lümen içine uzanabilir. Son evrede trombüs büyük oranda eritrosit içeren gevşek bir fibrin ağından oluşmaktadır ve arter lümenini tümüyle tıkayabilir(10). Plak yırtılması lümende trombüs oluşumunu uyarmaktadır. Trombozun gelişimini etkileyen bir çok faktör vardır. Yırtığın büyüklüğü değişkendir. İnce bir çatlak olabileceği gibi çekirdek içeriği tümüyle lümene temas edebilir. Bölgesel kan akımı da önemlidir. Spazm veya çekirdekteki trombüs nedeniyle plak genişlemesine bağlı olarak kan akımının azalması lümende major tromboz riskini artırır. Protrombik ve doğal fibrinolitik mekanizmalar arasındaki denge de major trombozun belirleyicileri arasındadır(10). Plak yırtılmasını onarım süreci izler. Doğal fibrinoliz ile trombüs temizlenir, düz kas hücreleri çoğalır, kollagen yeniden depolanmaya başlanır. Bu iyileşme süreci anjiyoplasti sonrası görülenle aynıdır. Sonunda plak çapında önemsiz bir artış oluşabileceği gibi, total oklüzyona yol açan ciddi büyümeler de olabilir 22

22 İntimal yırtılmalar Yırtılan aterosklerotik plakların çoğu, plak hacminin %50 den fazlasını hücre dışı kolesterolün oluşturduğu büyük bir çekirdeğe sahiptir. Normalde sistolik çevresel gerilim eşit biçimde dağılır. Lipid çekirdekler yumuşak olduklarından gerilimi taşıyamayıp tekrar plak başlığına yöneltirler. Minimal darlığa neden olan plaklarda gerilim, özellikle plak başlığının ince olduğu bölgelerde artar(10). Plak yırtılmasında bir diğer önemli nokta başlık dokusunun kendi mekanik direncidir. Başlık dokusunda in vitro yapılan testlerde kolajenle glikozaminoglikanların azaldığı, lipid yüklü makrofaj sayısının arttığı ve kırılmaya yol açacak gerilim miktarını azaltacak yönde etki ettiği gösterilmiştir. Kollagen tipleri ve elastin içeriği mutlak doku direncini etkilemez. Bu sonuçlar başlığın proteazlar tarafından aktif olarak parçalanıp parçalanmadığını sorusunu akla getirmektedir. Makrofajlar TNF-α ve interlokin 1 (IL-1) ile uyarıldığında inaktif metalloproteinazları (MMP) salgılama kapasitesine sahiptir. Bağ dokusunu parçalayan bu enzimler arasında interstisyel kollagenaz (MMP-1), jelatinaz B (MMP-9), stromelin 1, 2 ve 3 (MMP-3, -10, -11) ve membran tipi metalloproteinaz (MTMMP) sayılabilir. Plazminle aktive edilince veya dokudaki intrinsik inhibitörler inaktive edilince bu metalloproteinazlar bağ doku matrksini parçalayabilirler. Plaklardaki makrofajlar ayrıca elastini parçalayan katepsin K ve S i üretirler. Başlık ve çekirdek bölgesinde büyük miktarda metalloproteinaz mrna ve proteini saptanmıştır. Ancak bunların aktiviteleri doku inhibitörleri ile nötralize edilebilir. İn vitro plak parçalarında lizisin fokal olması kollajenin aktif parçalandığını göstermektedir. Spesifik immunohistokimyasal yöntemlerle 23

23 artmış kollajen yıkım ürünlerinin saptanması da lipidden zengin plaklarda kollajen parçalanmasının arttığının göstergesidir. Makrofajlar tarafından başlatılan yıkım sürecinin, düz kas hücrelerince yürütülen onarım sürecine üstünlük sağlaması plak başlığının yırtılması ile sonuçlanır(10). İskemik Kalp Hastalığının Tanısı İskemik kalp hastalıklarından korunma yöntemlerinin yanısıra doğru tanı ve tedavinin uygulanması da çok önemlidir. Girişimsel olan ve olmayan çok sayıda tanı yöntemi olmakla beraber,koroner anjiografi bizim için altın standart olmaya devam etmektedir(13). İskemik Kalp Hastalığının Girişimsel Olmayan Tanısı Girişimsel olmayan tanı yöntemleri Egzersiz EKG stres testi,miyokard perfüzyon SPECT,Ekokardiyografi,Egzersiz radyonüklid ventrikülografi,elektron beam BT,Kardiyak MR,Bilgisayarlı tomografi,pozitron emisyon tomografi Egzersiz EKG testi; gerek koroner arter hastalığı (KAH) tanısı, gerekse prognoz ve revaskülarizasyon sonrası değerlendirme amacıyla uzun yıllardır yaygın olarak kullanılmaktadır. Uygun hastalarda çok güvenli bir prosedürdür. Ortalama duyarlılık %70, özgüllük ise %75 dolayındadır. Hastanın kullandığı ilaçlar, ailede ani ölüm öyküsü, kardiyak ve kalp dışı hastalıklar hakkındaki bilgiler işlem öncesi edinilmeli ve fizik muayene ile patolojik üfürümlerin varlığı kontrol edilmelidir(13). 24

24 Tablo 2 Efor testi kontrendikasyonları MUTLAK AMİ ın ilk 2 günü Medikal olarak stabilize olmamış USAP Kontrol edilememiş aritmiler Semptomatik ciddi aort darlığı Kontrol edilememiş kalp yetersizliği Akut pulmoner emboli/enfarktüs Akut miyokardit/perikardit Akut aort diseksiyonu GÖRECELİ Sol ana koroner lezyonu Orta derecede kapak darlıkları Elektrolit anormallikleri Şiddetli hipertansiyon Taşiaritmiler/Bradiaritmiler Hipertrofik obstruktif kardiyomyopati Yüksek dereceli AV blok Mental ya da fiziksel retardasyon Efor testinin pozitif kabul edilebilmesi için birbiriyle ilişkili en az 2 derivasyonda J noktasından itibaren, en az 80 msn devam eden 1 mm ve üzerinde ST depresyonu olması gerekmektedir. Depresyon horizontal ya da aşağıya doğru eğimli olmalıdır. Hızlı yukarı doğru eğimli olması (J noktasından 80 msn sonra 1mm nin altında ST depresyonu) egzersize normal bir yanıttır ancak yavaş yukarı doğru eğimli ST depresyonu göğüs ağrısı ile beraber olduğunda anlamlıdır. Q dalgası olmayan derivasyonlarda ST elevasyonu görülmesi transmural iskemiyi gösterir ve efor testinde görülen ST depresyonunun aksine lokalizasyon verir. Efor testi sırasında süreksiz ventriküler taşikardi %2 oranında gözlenir ve iyi tolere edilir. Miyokard perfüzyon SPECT; talyum-201 yada teknesyum-99m işaretli maddelerden birisi (sestamibi, tetrafosmin) ile SPECT kullanılarak miyokard perfüzyonunum görüntülenmesi, göğüs ağrısıyla gelen hastalarda KAH nın saptanması ve kronik KAH olan ya da yeni bir AMI geçiren hastalarda risk değerlendirilmesi amacıyla en sık kullanılan radyonüklid görüntüleme tekniği olarak ortaya çıkmıştır(14). 25

25 İşlem tercihen egzersiz ile yapılır. Ancak egzersiz yapamayan, sol dal bloklu, istirahat EKG sinde ST depresyonu bulunan hastalarda dipiridamol, adenozin ya da dobutamin vasıtasıyla farmakolojik stres uygulanarak da yapılmaktadır. İşlemin duyarlılığı %98, özgüllüğü ise %93 dolayındadır. En önemli avantajı miyokardiyal canlılık hakkında bilgi vermesidir. Radyonüklid ventrikülografi; Egzersiz; stres koşullarında global ve bölgesel ventrikül fonksiyonunun değerlendirilmesi, KAH nı saptamak ve sonlanımı değerlendirmek için miyokard perfüzyon sintigrafisine bir alternatiftir. Ancak duyarlılığı ve özgüllüğü daha düşüktür. Bu nedenle çok tercih edilen bir yöntem değildir. Ekokardiyografi; istirahat ekokardiyografisi sol ventrikül segment hareketleri, sistolik ve diastolik disfonksiyon varlığı, geçirilmiş MI varlığında anevrizma ya da trombüs mevcudiyeti ve Mİ ın mekanik komplikasyonlarının varlığı hakkında bilgi verir(13). Egzersiz/stres ekokardiyografi; egzersiz ya da dobutamin infüzyonu sırasında veya hemen sonrasında, hedef kalp hızı değişikliği sağlandığında, yeni bir bölgesel duvar hareket bozukluğu saptanıp saptanmadığını gösterir. Bu testte yeni bir bölgesel duvar hareket bozukluğu gözlenmesi iskemik dokunun varlığına işaret eder. Aynı zamanda akinetik veya diskinetik bölgelerde canlılık araştırması amacıyla da kullanılabilmektedir. Deneyimli ekokardiyografi laboratuarlarında duyarlılık ve özgüllüğü oldukça yüksek olan bir yöntemdir. Elektron beam BT (EBCT); koroner arter duvarındaki kalsiyum, koroner ateroskleroz için duyarlı ve özgül bir belirteçtir. EBCT görüntüleme bilgisi kullanılarak, semptomatik ya da asemptomatik hastalarda aterosklerotik olay riskini saptamak için koroner arter kalsiyum skoru geliştirilmiştir. Koroner arter kalsiyum skoru yüksek olan hastalarda koroner olay insidansının yüksek 26

26 olduğu belirtilmiştir. Ancak kalsiyum gözlenmemesi akut koroner sendrom gelişmeyeceği anlamına gelmez çünkü akut koroner sendrom gelişimi plağın hassasiyetine bağlıdır. Bu nedenle EBCT nin yaygın kullanımı için daha geniş klinik deneyimlere ihtiyaç vardır. Kardiyak MR; kardiyovasküler morfoloji, fonksiyon, perfüzyon ve canlılığı değerlendirmede çok değerli bir yöntem olma potansiyeline sahiptir. Hatta koroner damarların görüntülenmesi bile mümkün olabilmektedir. Buna ilaveten aterosklerotik plağın klinik özelliklerinin incelenmesi kardiyak MR ın bu alanda heyecan verici bir geleceği olduğu izlenimini doğurmaktadır. Kardiyak MR, istirahatte bölgesel duvar hareketi, global sol ventrikül fonksiyonu, miyokardiyal perfüzyon, canlılık, metabolizma ve KAH hakkında çok değerli bilgiler vermektedir. Bazı çalışmalarda duyarlılık %81, özgüllük %99 olarak gösterilmiştir ancak bu yöntem daha geniş tecrübelere ihtiyaç duymaktadır(14). İskemik Kalp Hastalığının Girişimsel Tanısı Girişimsel Tanı Yöntemleri; Koroner anjiografi, Sol ventrikülografi, Koroner anjioskopi, İntravaskuler ultrasonografi (IVUS), Damar içi ölçümleri 27 basınç Koroner anjiografi; bir takım kısıtlılıklarına rağmen günümüzde halen KAH tanısı için altın standart olarak kabul edilmektedir. Tıkayıcı KAH için kesin tanı konulmasında yararlı bir prosedürdür. Kabul edilebilir bir komplikasyon oranına sahiptir. Bu komplikasyonlar inme, AMI, böbrek yetersizliği, allerjik reaksiyonlar, periferik damar yaralanmaları ve ölümdür(15). Koroner anjiografi için endikasyonlar ACC/AHA tarafından belirlenmiştir.koroner anjiografi damarlardaki darlığın derecesi ve lokalizasyonunu göstermektedir. Ancak anjiografik görüntülerin değerlendirilmesinde önemli ölçüde gözlemciler arası uyumsuzluk izlenmektedir. Yüksek maliyetinden dolayı her göğüs ağrılı hastaya kesin tanı

27 amacıyla rutin olarak yapılması önerilmez. Öncelikle girişimsel olmayan testler düşünülmelidir. Sol ventrikülografi (LVG); sol ventrikül sistolik fonksiyonları, segment hareketleri ve kapak yetersizlikleri hakkında fikir verir. Koroner anjioskopi; küçük fiberoptik endoskoplar kullanılarak koroner arter lümeni içerisinden direk olarak görsel inceleme yapma metodudur. Kan, distalde tuzlu su püskürten proksimal oklüzyon balonuyla görüntü alanından uzaklaştırılır. Bu yöntem aterosklerotik plaklarla ilgili patofizyolojik bilgiler sağlamıştır ancak rutin kullanımda sabit bir yer elde edememiştir. İntravaskuler ultrasonografi (IVUS); kateter uçlu iki boyutlu bir ultrason probu kullanılarak yapılan girişimsel bir işlemdir. Arter lümeni ve duvarını aynı anda gösterir. Şüpheli bir lezyonun ve çevresinin çok açık olarak görüntülenmesini, koroner anjiografik olarak saptanamayan lokal hastalığın ya da intimal diseksiyonların tanınmasını ve arteriyel duvar ya da plak içerisinde kalsifikasyonun saptanmasını sağlar. Tedavinin seçimini etkileyebilir. Rutin olarak kullanılmayan pahalı bir işlemdir. Daha çok çalışma amaçlı kullanılmaktadır(16). İskemik Kalp Hastalığının Tedavisinde Kateter Teknikleri Koroner ateroskleroz, koroner kan akımını kısıtlayıcı darlıklara ve miyokard iskemisi ve/veya enfarktüsü gibi klinik sonlanımlara yol açabilir. İlk kez 1977 de Gruntzig ve arkadaşları tarafından uygulanan balon anjioplasti yönteminden beri perkutan koroner girişimlerin alanı, kullanılan ekipmanlar, stratejiler ve eşlik eden ilaç tedavilerindeki süregelen yenilikler nedeniyle giderek genişlemiştir. 28

28 Angiogenez ve gen tedavisi Son yıllarda popüler hale gelen gen tedavisi, ateroskleroz ve KAH tedavisinde bizlere yeni ufuklar açmıştır. Daha önce karaciğer ve kas gibi dokularda başarıyla kullanılan gen ve protein transferi, vasküler ve aterosklerotik dokularda da belirgin biyolojik etkilere sahiptir Vasküler sisteme gen transferi intra ve ekstravasküler yollarla uygulanabilir. Vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) ile terapotik anjiogenez üzerine yapılan klinik denemeler başlangıç olarak ümit verici sonuçlar göstermiştir. Restenozu önlemek için hücre proliferasyonunu önleyen, NO yapımını arttıran NO sentaz ve VEGF genleri kullanılmaktadır. Her ne kadar Faz I çalışmalarla klinik uygulamaya geçildiyse de, ateroskleroza ve anjiogeneze yönelik patofizyolojik mekanizmaları yeterince anlayabilmek için ileri temel bilimsel ve klinik çalışmalara gereksinim duyulmaktadır. Gen tedavisinin başarısı, aynı zamanda gen transfer vektörlerinde ve gen transfer tekniklerindeki gelişmelere bağlı olacaktır(17). Koroner Aterektomi Rotasyonel aterektomi (RAT); uzun lezyonlardaki kalsifik içeriği azaltmak suretiyle plak yükünü azaltmakta ve plağın daha homojen hale gelmesini sağlamaktadır. İşlem sonrası lezyon daha düşük şişirme basınçlarında bile anjioplasti için daha az direnç göstermekte, daha iyi stent açılımına, minimum lümen çapında artışa imkan vermekte ve sonuç olarak akut ve uzun dönemde daha az komplikasyon izlenmektedir. RAT, Rotablator (Scimed, Boston Scientific Corporation-USA) cihazı ile yapılmaktadır. Son zamanlarda operator deneyimi arttıkça RAT nin kullanımında daha cesaret verici sonuçlar elde edilmiştir. Ellis ve arkadaşlarının 400 vakaya RAT uyguladığı bir çalışmada işlem başarısı %90 olarak verilmiştir. RAT uygulanan 29

29 228 hastayı içeren bir başka çalışmada ise 20 mm den uzun ve kalsifik olmayan içerikten zengin lezyonlarda restenoz oranı diskret ve kalsifik olanlara göre oldukça yüksek bulunmuştur. Sonuç olarak restenoz oranı üzerinde belirgin bir olumlu etki sağlamamasına rağmen balonla dilatasyona cevap vermeyen ağır kalsifik ve özellikle kısa lezyonların tedavisinde RAT ın kısıtlı rolü devam etmektedir(18). Direksiyonel koroner aterektomi (DCA); DCA sistemi, perkutan kullanılan, kılavuz tel üzerinde hareket edebilen kesici ve toplayıcı bir cihazdır. DCA ya uygun lezyon özellikleri;ostial lezyonlar, egzantrik, kısa, hafif kalsifik lezyonlar, bifurkasyon lezyonları, küçük trombus içeren lezyonlar, dejenere olmayan safen ven grefti lezyonları,korunmuş ana koroner lezyonları, suboptimal PTCA lezyonları, PTCA sonrası restenotik lezyonlar,stent içi restenozları Gözleme dayalı çalışmaların sonuçlarına göre işlem başarısı %83-98, rezidüel darlık %5-29 ve ciddi komplikasyon oranı % arasındadır. Optimal sonuca ulaşmak için düşük basınçlı balon anjioplastinin işleme eklenmesiyle hem işlem başarısı artmakta, hem de restenoz oranları etkilenmektedir(18). Excimer Lazer Anjioplasti Balon anjioplasti sonrası plak yükünün azaltılamaması ve minimal lümen çapının yeterince genişletilememesinin restenozu arttırdığı gözlenmiştir. Damar duvarındaki plak yükünün azaltılabilmesi (debulking) amacıyla DCA, RAT ve lazer anjioplasti teknikleri geliştirilmiştir. Koroner lazer anjioplasti girişimsel kardiyolojide kullanılmakta olan en önemli debulking yöntemlerinden birisidir.kullanımda olan excimer lazer sistemleri ile yapılan çeşitli çalışmalarda %84-94 oranında prosedurel başarı sağlanmıştır. En önemli başarısızlık nedeni koroner damar yapısının kıvrıntılı olması nedeniyle lazer kateterinin 30

30 ilerletilememesidir. Lazer anjioplastinin basit ve komplike darlıklardaki işlem başarısı arasında bir fark yoktur. Holmium lazer uygulamasında da excimer lazerle benzer sonuçlar alınmıştır(19). Vasküler Brakiterapi Şu ana kadar stent içi restenozun tedavisinde etkinliği yeterince kanıtlanmış tek tedavi yöntemi vasküler brakiterapi olarak kabul edilmektedir. Temel mekanizması, koroner arter içerisine belirli bir süre için radyoizotop ile uygulanan radyasyonun koroner arter içerisinde neo-intima gelişimini aktif olarak inhibe etmesine dayanır(20). Balon Anjioplasti (PTCA) İlk önce femoral ve iliyak arterlerdeki darlıkların tedavisinde kullanılmaya başlanılan bu teknik, kullanılan kateterlerin profillerinin küçültülmesi ile 1977 yılında ilk defa Gruentzig tarafından 37 yaşındaki bir hastanın sol on inen (LAD) koroner arterindeki darlığın tedavisinde başarıyla uygulanmıştır. Bu vakada, ilginç olarak 10 yıl sonra yapılan koroner anjiografide koroner arterler normal bulunmuştur. PTCA nın akut travmatik etkisi zaman içerisinde yerini tekrar endotelizasyon ile seyreden arteriyel iyileşme cevabına bırakır ve bu durum lümende devamlı açıklığın sağlandığı kronik arteriyel dilatasyon (arteriyel remodelling) ile sonuçlanır. Bununla beraber, genellikle işlemden sonraki ilk 6 ay içerisinde tedavi edilen hastaların %30-40 ında, PTCA bölgesindeki arteriyel yeniden şekillenme (negative remodelling) ve neointimal proliferasyonun kombine etkisine bağlı olarak restenoz meydana gelmektedir. PTCA'nın yararlarını sınırlayan 3 ana durum söz konusudur: 1- Diseksiyon ve ani tıkanma gibi işleme bağlı ortaya çıkabilen komplikasyonlar 31

31 restenoz 2- Başarılı PTCA işleminden sonra genellikle ilk 6 ayda ortaya çıkan 3- Uzun ve diffüz lezyonlar ile kronik total oklüzyonlar gibi kompleks patolojilerin varlığıdır Genel olarak PTCA işlemi sırasında işleme bağlı Mİ gelişme riski %3-5, olum riski %1 dir. Koroner perforasyon, damar rüptürü, yavaş akım fenomeni ile birlikte seyreden distal embolizasyon, diseksiyon ve akut oklüzyon PTCA nın diğer komplikasyonlarıdır. PTCA uygulanan hastaların %2-8 inde ani damar tıkanması gelişir. Tıkanma genellikle koroner girişimden sonraki dakikalar içerisinde, hasta henüz masada iken gelişir. Bununla birlikte hastaların %25 inde işlemden 24 saat sonra da ortaya çıkabilir(21). Sonuç olarak uygulamaya girdiği 1977 yılından bu yana yaygın şekilde kullanılan PTCA, medikal tedaviye dirençli hastalarda cerrahi olmayan bir revaskularizasyon işlemi olarak kendini ispat etmiştir. Anjioplasti cihazlarının gelişmesi ve etkin farmakolojik tedavilerin ilavesi ile PTCA koroner arter hastalarının tedavisinde yarar sağlamaya devam edecektir(21). İntrakoroner Stent İmplantasyonu Girişimsel kardiyolojik yöntemlerin KAH tedavisinde çok yaygın şekilde kullanılmaya başlanması, çok sayıda istenmeyen etki ve komplikasyonu beraberinde getirmiştir. Bu komplikasyonlardan akut oklüzyon ve restenoz gibi sınırlayıcı olayların çözümünde kullanılmak üzere 1990 lı yıllarda damar içi bir protez olan stentler geliştirilmiştir. Günümüzde kullanılmakta olan yüzden fazla stent tipi bulunmaktadır. Temel maddesi metal olan stentlerin değişik tasarım, hücre tipi, imalat ve yerleştirilme şekilleri mevcuttur. İntrakoroner stent implantasyonu girişimsel kardiyolojide primer tedavi yöntemi olarak beklenenin de üzerinde, giderek 32

32 artan sıklıkta uygulanmış ve uygulanmaktadır. Kullanımın artış göstermesinde en önemli nedenlerden birisi başlangıçta kullanıldıkları hasta gruplarının kontrollü, randomize çalışmalarla değerlendirilmiş olmasıdır. Böylece kısa zamanda stentler, girişimsel ağırlıklı çalışan merkezlerin çoğunda koroner anjioplasti uygulamaları içerisinde %50 den fazla yer tutmaya başlamıştır(22) de yayınlanan BENESTENT ve STRESS çalışmalarında gösterilen çok düşük restenoz oranları, o yıllarda stent kullanımını teşvik eden nedenlerden biri olmuştur. Daha sonraki çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Olgu seçiminde seçici davranılırsa restenoz oranları PTCA ya göre oldukça daha düşük olmaktadır. Sonraki yıllarda yapılan çalışma ve gözlemlerden elde edilen verilere göre stent implantasyonu ile ne kadar büyük bir lümen açıklığı sağlanırsa (akut kazanç), kısa ve uzun dönem sonuçları o kadar iyi olmaktadır. PTCA sırasında gelişen diseksiyona bağlı akut tıkanmalarda ve AMI ile diğer akut koroner sendromlu hastalarda acil intrakoroner stentleme ile elde edilen olumlu sonuçlar, stentleri bu olgularda standart tedavi aracı haline getirmiştir(22). Tüm bu gelişmelere rağmen klasik çıplak koroner stentlerin, uzun lezyonlarda, küçük çaplı damarlarda, kronik oklüzyonlarda, bifurkasyon lezyonlarında, diyabetik hastalarda, restenotik lezyonlarda ve sol ana koroner lezyonlarında olan uygulamalarında, işlem başarıları, komplikasyon ve restenoz oranlarının istenilen düzeyde olmadığı da yine son 10 yılda yapılan birçok klinik çalışma ile ortaya konmuştur. Bu alandaki en önemli sorun stent içi restenozdur. Stent İçi Restenoz İçin Risk Belirleyiciler Diyabet, damar çapı, lezyon uzunluğu, plak yükü, damar hasarının yaygınlığı, reziduel diseksiyon,kullanılan stent sayısı, minimal stent çapı ve alanı 33

33 Son birkaç yılda stent materyali ve dizaynı açısından yoğun çalışmalar olmuş ve girişimsel kardiyolojide PTCA ve çıplak metal stentlerden sonra 3. devrim olarak kabul edilen ilaç kaplı stentler klinik kullanıma girmiştir. Böylelikle girişimsel kardiyolojideki en önemli sorun haline gelen stent içi restenozun azaltılması gündeme gelmiştir(22). İlaç salıveren stentler İlaç kaplı stentler(iss), çıplak metal stentlerin(çms) vasküler iskelet oluşturma faydalarının tümüne sahiptir ve buna ilave olarak stent implantasyonundan sonraki ilk aylarda, zedelenen damar duvarında reendotelizasyonun olduğu kritik dönemde, neointimal yanıtı farmakolojik olarak inhibe eder. Şu anda FDA tarafından onay verilen İSS ler sirolimus(rapamune;doğal şartlarda oluşan,immunosupresif ve antiproliferatif özellikleri olan bir makrolid antibiyotik)ya da paklitaksel(pasifkteki Yew ağacından elde edilen,daha önce over kanseri tedavisinde kullanılmış olan bir ilaç)salıverirler.sirolimus özgül bir sitozolik reseptör proteinine bağlanarak bir kinaz inhibitörünün upregülasyonunu sağlar.bu da neointimal düz kas hücrelerini G hücre siklusunda kilitler.paklitaksel düz kas hücreleri üzerinde daha seçici etkiye sahip gibi görünmektedir.endotelyal hücreler üzerinde ise etkisi daha azdır(23). İSS ler çıplak bir stent platformu ve bu platformu kaplayan biyostabil bir polimerden sunulan ve neointimal proliferasyonu inhibe eden yavaş salıverilen,enkapsüle bir ilaç formasyonunda oluşur.taxus stenti hidrokarbon temelli bir elastomer ile kaplanmıştır.bu polimer paklitaksel ilacını fiziksel olarak stente bağlar ve ilacın zaman içinde kontrollü salıverilmesine izin verir.böylece ilaç stent etrafında yara iyileşmesini inhibe etmeye yetecek ama tamamen durdurmayacak bir miktara ulaşır. 34

34 Paklitaksel iki ayrı evrede salıverilir;erken bir hızlı evre 48 saat ve yavaş ikinci evre yaklaşık 28 gün sürer.cypher stentte 28 günlük bir periyot süresince,benzer ama daha düzenli bir şekilde sirolimus salar.iss tasarımının amacı optimal yara iyileşmesi sağlanırken neointimal restenozun önlenmesidir.iss ile sistemik kemoterapi benzeri yan etkiler görülmez ama stent endotelizasyonunda gecikme olabilir ve bu sebeple İSS implantasyonu sonrasında ikili antitrombosit inhibisyonuna (aspirin ve clopidogrel )daha uzun süre devam edilmesi gerekir(23). Dört büyük çalışmanında aralarında olduğu (SIRIUS,RAVEL,TAXUS2 VE 4) birçok randomize kontrollü çalışma DES ile DES olmayan stentleri karşılaştırmıştır.paklitaksel (TAXUS2 ve 4) ve sirolimus(sirius ve RAVEL)salıveren stentlerle yapılan çalışmalardan elde edilen orta dönem veriler (6-9ay)ÇMS lere kıyasla tutarlı olarak azalmış restenoz ve hedef lezyon revaskülarizasyon oranları bildirmiştir ancak kardiyovasküler ölüm ve miyokard infarkta ilişkin orta dönemli veriler benzer olmuştur. İSS ler birçok hasta grubunda geç dönem PCI restenozuna karşı etkili bir tedavi stratejisidir.bunlar arasında yaşlı, kadın ve diyabetik hastalar, küçük koroner damarlar yaygın koroner hastalık, aorto osteal lezyonlar, safenöz ven greft lezyonları, kronik total oklüzyonlar gibi birçok lezyon alt grupları ve akut miyokart infarktı ve karasız angina gibi kararsız bir koroner sendrom ile presente olan hastalar yer alır.(23) Koroner stentlemenin komplikasyonları Koroner stent implantasyonunun erken dönemdeki temel komplikasyonları stent konulmasında başarısızlık ile birlikte ya da onsuz olan stent embolizasyonu, in situ stent trombozu,asemptomatik kardiyak enzim 35