İskemik Önkoşullamanın Klinik Önemi

Transkript

1 doi: /gkdad Derleme İskemik Önkoşullamanın Klinik Önemi Tümay UMUROĞLU ÖNCEL *, Pelin ÇORMAN DİNÇER *, İsmail CİNEL * ÖZET İskemik önkoşullama, tek veya yineleyen kısa süreli iskemi-reperfüzyon periyodlarının, uzun süreli iskemi durumlarında gelişebilecek organ hasarına karşı koruyucu etki oluşturmasıdır. İlk kez tanımlandığı 1986 dan günümüze dek yapılan çalışmalarla mekanizması ve mekanizmasında rol oynayan faktörler araştırılmıştır, ancak iskemik önkoşullamanın klinik ortamda kullanımıyla ilgili deneyimler sınırlıdır. Bu makalede iskemik önkoşullamanın miyokard dışı organlardaki etkileri ve klinik uygulamada öne çıkan özellikleri incelenmiştir. Anahtar kelimeler: iskemik önkoşullama, klinik uygulamalar, iskemi-reperfüzyon SUMMARY Clinical Importance of Ischemic Preconditioning Ischemic preconditioning can be defined as the protective mechanism which is triggered against prolonged ischemia induced organ damage, by single or repetitive brief periods of ischemia-reperfusions. Since described for the first time in 1986 to date trials are made to reveal the mechanism and factors affecting the mechanism of ischemic preconditioning but experience is limited on clinical implication of ischemic preconditioning. In this paper, the effect of ischemic preconditioning on organs other than myocardium and its prominent effects in clinical practice are revealed. Key words: ischemic preconditioning, clinical practice, ischemia-reperfusion GİRİŞ İskemik önkoşullama (İÖ), tek veya yineleyen kısa süreli iskemi-reperfüzyon periyodlarının, izleyen dönemlerdeki uzun süreli iskemi durumları sonucunda gelişebilen doku veya organ hasarına karşı koruyucu etki oluşturması olarak tanımlanabilir. Koruyucu işlevi ilk kez köpek miyokard dokusunda, 1986 yılında Murry (1) tarafından tanımlanan İÖ nün mekanizmasının anlaşılmasına yönelik çalışmalarda günümüze dek önemli gelişmeler kaydedilmiştir (2,3). Köpek miyokardının ardından insan miyokardı da dahil olmak üzere çeşitli canlıların farklı dokuları da çalışma materyali olarak kullanılmıştır (4-7). Murry (1), Alındığı tarih: Kabul tarihi: * Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi, Anesteziyoloji ve Reanimasyon Anabilim Dalı Yazışma adresi: Tümay Umuroğlu Öncel, S.B. Marmara Üniversitesi Pendik Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Mimar Sinan Cad. Fevzi Çakmak Mah. No: 41 Üst Kaynarca, Pendik / İstanbul tumuroglu@gmail.com köpek koroner arterinin 40 dk. süresince tıkalı tutulmasının ardından oluşan infarkt genişliğinin, riskli alanın % 29.4 ü kadar olduğunu, ancak kısa süreli iskemi ve reperfüzyon periyodları (5 er dk. lık periyodlarla 4 kez) sağlanarak oluşturulan infarkt genişliğinin riskli alanın yalnızca % 7.3 ünü kapsadığını ortaya koymuştur. Bu bulgu sayesinde ilk kez, canlı dokunun akut stres durumuna hızlı ve etkin bir adaptasyon yeteneğinin olduğu saptanmıştır. İskemik önkoşullama, yüksek enerji tüketen organlar için endojen kaynaklı koruyucu bir olaydır. Aslında, 1964 yılında travma ve endotoksik uyarıya karşı endojen tolerans gelişimi için önkoşullama terimini kullanan ilk kişinin Janoff olduğu görülmektedir (8). Miyokardiyal İÖ oluşumu sırasında etkin olan moleküller; reseptör bağımlı tetikleyiciler (adenozin, bradikinin, opioidler, siklooksijenaz ve lipoksijenaz ürünleri, norepinefrin, anjiotensin, endotelin), reseptör bağımsız tetikleyiciler (serbest radikaller, nitrik oksit, kalsiyum), İÖ medyatörleri (G proteinleri, fosfolipazlar, protein kinaz C [PKC], tirozin kinaz, mito- 1

2 jenle aktive edilen protein kinazlar, ısı şok proteinleri, endotoksin, Janus Kinaz, sinyal transdüktörü ve transkripsiyon aktivatörü yolağı, Rho-Kinaz yolağı) ve İÖ uç efektörleri (adenozin trifosfata duyarlı potasyum kanalları [KATP]) olarak sınıflandırılırlar (9-16). UZAK TİP ÖNKOŞULLAMA Bir doku veya organdaki, uzamış iskemi-reperfüzyon hasarına karşı, vücutta bulunan başka bir doku veya organın kısa süreli iskemisi ile korunma sağlanması ise, uzak iskemik önkoşullama (Uzak İÖ) olarak adlandırılır (17). Uzak İÖ, tıpkı İÖ de olduğu gibi organ korunmasında invazif olmayan bir yöntemdir. Uzak İÖ nün; kalp dışında karaciğer, bağırsak, pankreas, beyin ve akciğer dokularında da koruyucu etkilerinin olduğu gösterilmiştir (18). ERKEN VE GEÇ TİP ÖNKOŞULLAMA Önkoşullama iskemi-reperfüzyon hasarına karşı bifazik koruma sağlamaktadır. Birinci faz (erken faz), güçlü etkiye sahip ve kısa süreli olan fazdır ve hasardan birkaç dk. sonra başlar, 2-3 saat sürer; ikinci faz (geç faz) ise zayıf etkili fakat daha uzun süreli olan fazdır ve hasardan saat sonra başlar, 3-4 gün sürer (19) yılında Marber ve ark. (20), kardiyoprotektif etkinin İÖ nün 24. saatinde yeniden görüldüğünü keşfetmiş ve bu durumu önkoşullamanın ikinci pencere dönemi (second window of preconditioning SWOP ) olarak adlandırmışlardır. Eşzamanlı olarak, Mullenheim da (21), erken iskemik önkoşullamanın geç dönemde görülen önkoşullama ile birleştiğinde, bir kez uygulanan önkoşullamadan daha etkin kardiyak koruma sağladığını keşfederek sözü edilen bulguların değerini artırmıştır. Erken önkoşullama çabuk başlamasına karşın geçicidir; iyon transportu gibi halihazırda mevcut savunma mekanizmalarının upregülasyonu sayesinde gerçekleşir. Geç tip önkoşullama ise, uyarıdan saatler sonra başlamasına karşın süreğendir ve yeni proteinlerin sentezine gereksinim duyar (10-13). Her iki tip önkoşullamada da erken dönem medyatörleri benzerdir; adenozin, norepinefrin, protein kinaz ve KATP kanalları ortak medyatörlerdir (13,19). Geç tip önkoşullamada ise, yeni proteinlerin sentezlenmesi söz konusu olduğundan medyatörler farklıdır (12,13,20). Geç tip önkoşullamanın mekanizmasının detaylarının ortaya çıkması, önkoşullamanın kardiyak koruyucu etkisinde olumlu rol oynayacak yeni farmakolojik ajanların keşfedilmesini sağlamıştır (22). MİYOKARD DIŞI DOKU VE ORGANLARDA İSKEMİK ÖNKOŞULLAMA İlk olarak kalp dokusunda tanımlandıktan sonra İÖ nün hücre düzeyindeki etki mekanizması ve koruyucu etkisi farklı doku tiplerinde de gösterilmiştir (23). İskemik önkoşullamanın olumlu etkilerinin gözlendiği diğer en önemli organ karaciğerdir. Yapılan çalışmalarda, ısı şok ile oluşturulan önkoşullama sayesinde iskemiye karşı hepatik korunma sağlanmıştır (24). Ortotopik karaciğer transplantasyonlarında hepatik önkoşullamanın büyük önem taşıdığı bir gerçektir (24). İskemik önkoşullamanın olumlu etkilerinin gözlendiği bir başka organ da böbreklerdir. Renal iskemireperfüzyon hasarına karşı önkoşullamanın koruyucu etkisi ısı şok uygulaması ile transplante böbrekte gösterilmiştir (25). Renal önkoşullamada adenozin A1 agonistlerinin etkisi büyüktür. İlginç olan, miyokardda koruyucu etki gösteren adenozin A3 agonistlerinin böbrek dokusunda iskemi-reperfüzyon hasarını arttırmalarıdır (26). Önkoşullama bağırsaklarda da iskemi-reperfüzyon hasarını azaltmaktadır. İskemik önkoşullamanın mukozal permeabiliteyi azalttığı, en önemlisi intestinal epitelyal apoptozisi önlediği, mezenterik venöz kanda CO 2 birikimini ve bakteriyel translokasyonu azalttığı gösterilmiştir (26-30). İntestinal sistem önkoşullamasının mekanizmasında nitrik oksit (NO), adenozin A1 reseptörleri, PKC, serbest radikaller ve opioidler önemli rol oynarlar (30-32). Önkoşullama iskelet kasında da koruyucu etkiye sahiptir ve bu koruyucu etkisini iskelet kasındaki mitokondriyal KATP kanalları aracılığıyla gösterir (33). Sonuç olarak, iskemik önkoşullama sayesinde organizmada iskemiye karşı sistemik bir tolerans gelişmektedir (34). Önkoşullamanın uygulandığı organ dışındaki organlarda da iskemiye karşı toleransın gelişmesi, mekanizmanın sistemik olduğunun bir kanıtıdır. Bu kanıt, organizmada orkestrayı yöneten hücrenin endotel olduğu sonucunu doğurur; gerçekte 2

3 T. Umuroğlu Öncel ve ark., İskemik Önkoşullamanın Klinik Önemi de endotel son yıllarda bir organ sistemi olarak tanımlanmaktadır (35). Endotelin etkileşim içinde olduğu diğer sistem de immün sistemdir. İmmün sistemin, mikrobiyal invazyon haricinde hücre hasarlanması, hipo/ hipertermi gelişimi ve iskemi-reperfüzyon hasarı gibi homeostazisin bozulduğu durumlarda da aktive olup, devreye girebildiği anlaşılmıştır (36,37). Önkoşullama, toll-like reseptörlerinin ekspresyonlarını azaltarak; çözünebilir sitokin reseptörlerinin ekspresyonlarını artırarak inflamasyonu azaltır (38). İskemi/reperfüzyon hasarını önlemede perfüzyon ile ilgili komponentlerin dışında immuno-inflamatuvar kaskadın kontrolü de önemli yer tutar; aynı zamanda postconditioning olarak tanımlanan kademeli reperfüzyon da en az önkoşullama kadar, iskemi hasarını önlemede etkindir (35,36,38). İskemiye karşı endojen toleransın gelişmesi ve organel düzeyinde geri dönüşümsüz hasarın önlenmesinde mitokondri bütünlüğünün korunması esastır ve bu korunmada mitokatp kanalları önemli rol oynamaktadır. MitoKATP kanallarının açılması ile kardiyak önkoşullama arasındaki ilişkinin temelini mitokondriyal Ca ++ alımının azalması, mitokondri matriksinin şişmesi, ATP sentezindeki değişikliklerin önlenmesi ve reaktif oksijen türleri düzeylerinin azalması oluşturmaktadır (39,40). Kardiyak iskemi apoptozis ile geç kardiyomiyosit ölümüne neden olur. İskemik önkoşullamanın apoptozisi önleyici etkisinde mitokatp nin, mitokondri bütünlüğünü koruyarak rol oynadığı saptanmıştır (41). İSKEMİK ÖNKOŞULLAMANIN KLİNİK ÖNEMİ Organ iskemisi veya hipoperfüzfonu mitokondrilerde önce ATP azalmasına, daha sonra da hücre membranında permeabilite değişikliklerine neden olur. İntraselüler ozmolalite değişerek hücre yapısı bozulur ve mitokondri hasarlanır, çoğu zaman apoptozis veya nekroz gelişir. Bu safhada, sözü edilen organın perfüzyonu yeniden sağlanabilirse hasar daha da artar. Nötrofil, T lenfositler ve benzeri hücrelerin aktivasyonu, proinflamatuvar medyatörlerin, adezyon moleküllerinin ve serbest oksijen moleküllerinin ortaya çıkması, NO sentaz aktivasyonu, reperfüzyon sırasında hasarı artıran nedenlerdir (42). Kardiyovasküler ve serebrovasküler hastalıkların tedavisindeki temel hedef iskemi ve reperfüzyonun yarattığı hasarın en aza indirilmesidir. İskemik önkoşullama bu amaçla uygulanan bir yöntemdir; uzun süreli iskemi durumlarında, tek veya yineleyen kısa süreli iskemi-reperfüzyon periyodu uygulamalarının, gelişebilecek doku veya organ hasarına karşı koruyucu etki oluşturması amacıyla kullanılır. İskemik önkoşullamanın etkinliği deneysel çalışmalarda büyük oranda ispatlanmış durumdadır; klinik uygulamalarda da farklı organlarda iskemi-reperfüzyon hasarını azaltabileceği öngörülmektedir (42). Deneysel ve klinik çalışmalar, İÖ nün yalnızca hedef dokuya uygulanmasının değil, bu dokuya uzak organlarda da uygulanmasının, hedef dokunun ilerleyen dönemlerde maruz kalacağı iskemik hasarlara karşı önemli bir direnç geliştireceğini göstermişlerdir (43). Bu bulgunun klinik önemi büyüktür: Uzak İÖ, başta miyokard dokusu olmak üzere, iskemi-reperfüzyona maruz kalan herhangi bir organda (beyin, böbrek, karaciğer, bağırsaklar gibi) gelişebilecek hasarı, yan etki potansiyeline sahip bir dizi farmakolojik ajan kullanım gerekliliğini ortadan kaldırma olanağını sağlayarak karşımıza basit, ucuz ve etkin bir metod olarak çıkabilir (44,45). Ancak, Uzak İÖ ile ilgili çalışmaların sınırlı sayıda hasta grupları üzerinde yapıldığı ve koroner arter baypas greft (KABG) cerrahilerinde hemodinamik parametrelerde düzelme sağlamadığı, böbrek ve akciğerlerde koruyucu etkiye sahip olmadığı da iddia edilmektedir (46). Sonuç olarak, hayvan çalışmaları Uzak İÖ nün farklı organlar üzerindeki olumlu etkilerini büyük ölçüde kanıtlasa da, klinik ortamda etkin kullanımının araştırılacağı insan çalışmalarına gereksinim olduğu ortadadır (47). KABG ameliyatları, karaciğer transplantasyonu gibi cerrahilerde ve uygulama öncesi iskemireperfüzyonun gerçekleşeceği bilinen durumlarda İÖ uygulaması ile infarkt boyutunu sınırlamak olası gözükmektedir. Ancak, akut miyokard infarkt (AMI) olgularında olduğu gibi, infarktın başlangıç zamanının öngörülemediği durumlarda, İÖ uygulaması olası değildir. Yalnızca, kontrolün klinisyenin elinde olduğu reperfüzyon uygulamalarının başlangıcında, geçici miyokardiyal iskemi-reperfüzyon epizodlarının sağlanması infarkt boyutunu sınırlayabilir (48). Deneysel gerçekleştirilen İÖ çalışmalarının sonuçları umut verici olmakla birlikte, klinik uygulamaya yansıttıkları bulgular tartışmalıdır. İskemik önkoşul- 3

4 lamanın etkileri, hayvan türleri arasında, organizmada bulunan çeşitli izoenzimlerin değişik yoğunlukta işlev göstermeleri nedeniyle farklılıklar göstermektedir (19). Deney hayvanının boyutu ne kadar büyükse, deneysel çalışmaların verileri insana o denli uyarlanabilir durumdadır. Akut iskemik olayların önceden tahmin edilemeyen klinik seyirleri, birçok anestezik ajanın ve perioperatif dönemde uygulanan ilaçların da İÖ de rol oynayan mitokatp kanallarını etkilemeleri, deneysel çalışmaların klinik uygulamalara yansımasının önündeki engeller olarak durmaktadır (49). Kaldı ki, klinik uygulamalarda İÖ, çoğu hayvan çalışmalarında yapılanın aksine, hasta ve/veya yaşlı bir organ (mitokatp kanallarının fonksiyonunu inhibe eden yaşlı veya hasta bir miyokard gibi) üzerinde gerçekleştirilmektedir. Örneğin, deneysel çalışmalarda hiperkolesterolemi varlığının İÖ nün olumlu etkilerini azalttığı ortaya konmuştur (50,51). Diyabetik olmayanlarla karşılaştırıldığında miyokard infarktı gelişen diyabetik insanlarda diyabetes mellitus varlığının da İÖ nün olumlu etkilerini engellediği bildirilmiştir (52). Önkoşullamanın etkileri klinik ortamda böbrek, karaciğer, ince bağırsaklar, akciğer ve beyin üzerinde incelenmiştir (48). Klinik çalışmaların göreceli olarak az olmasına karşın, İÖ nün iskemi reperfüzyon sonrasındaki hasarı azaltma konusunda umut veren deneysel çalışmalar, İÖ nün solid organ transplantasyonunda da uygulanabilirliğini düşündürmektedir (53). Çeşitli organlar üzerinde uygulanan İÖ nün klinik sonuçları Kalp: İÖ nün kalp üzerindeki koruyucu etkisi, infarkt boyutunun genişlemesinin engellenmesi, miyokardiyal stunning in azaltılması, aritmilerin önlenmesi, iskemi sonrası miyokard fonksiyonunun iyileştirilmesi ve sol ventrikül sistolik ve diyastolik fonksiyonlarının korunması şeklindedir (54). Bu etkilerinin yanı sıra İÖ nün, KABG ameliyatlarında koroner venlerde ATP seviyelerini artırmak, troponin salınımını azaltmak suretiyle işlem sırasında oluşan iskemireperfüzyon hasarını azalttığı da gözlenmiştir (4). Gerçekte, KABG ameliyatı geçirecek hastalar önkoşullamanın etkilerinin gözlemlenebilmesi için en ideal modellerdir. Ancak, bu hasta grubu üzerinde yapılan çalışmalarda, kullanılan cerrahi tekniklerin farklılıkları (normotermi veya hipotermi uygulaması, fibrilasyon veya kardiyopleji ile kardiyak arest sağlanması gibi) ve önkoşullamanın olumlu etkilerinin hangi parametrelere (hemodinamik düzelme, kardiyak enzim seviyelerinin azalması, metabolik iyileşme, klinik durum düzelmesi gibi) dayanarak değerlendirileceği konusunda bir birliktelik sağlanamadığından İÖ nün bu hasta grubu üzerindeki olumlu etkilerinden kanıta dayalı şekilde söz etmek henüz olası değildir (49). Aksine, hasta miyokarda sahip, kardiyak açıdan yüksek risk grubunda bulunan hastalarda İÖ uygulamasının miyokarddaki hasarı daha da arttıracağı öne sürülmektedir (49). Anjina pektoris sırasında doğal olarak oluşan İÖ nün akut miyokard infarktı gelişen hastalarda koruyucu etkisi olduğu, infarkt genişliğini azalttığı, daha az mortaliteye, daha az aritmi insidansına ve daha az kardiyak disfonksiyona neden olduğu bildirilmiştir (55). Perkütan translüminal koroner anjiyografi, KABG (pompasız girişimler dahil) veya valv replasmanı uygulanan hastalarda ve donör kalplerin korunmasında, İÖ yerine volatil anestezik ajanlar ve opioidler ile önkoşullama sağlanması, miyokard üzerindeki olumlu etkileri nedeniyle umut verici yeni bir tedavi şekli olarak görülmektedir (49). Gerçekte, opioidler ile hem erken hem de geç önkoşullama sağlanabilirken, volatil anesteziklerin yalnızca erken önkoşullamada etkin oldukları bilinmektedir (49). Öte yandan hayvan çalışmalarında, ketamin, propofol, midazolam, barbitüratlar gibi anesteziklerin, önkoşullamada endojen koruyucu olarak işlev gören mitokatp kanalları üzerinde etkisiz oldukları veya baskılayıcı etki gösterdikleri saptanmıştır; bu ajanların kullanıldığı durumlarda kardiyak önkoşullamanın olumlu etkileri ortadan kalkabilir (49). Peroperatif dönemde kullanılan beta adrenerjik reseptör agonistleri (izoproterenol, norepinefrin, epinefrin), α1 adrenerjik reseptör agonistleri (fenilefrin, norepinefrin), NO salan ajanlar (nitrogliserin, nitroprussid), kalsiyum, anjiotensin dönüştürücü enzim inhibitörleri (kaptopril, enalapril, lizinopril), KATP kanal açıcıları (tüm NSAID ler, ropivakain, bupivakain) kardiyak önkoşullamayı olumlu etkileyen ajanlardır. Adenozin reseptör agonistleri (teofilin, aminofilin), opioid antagonistleri (nalokson), α1 adrenerjik reseptör antagonistleri (fentolamin), M2- muskarinik 4

5 T. Umuroğlu Öncel ve ark., İskemik Önkoşullamanın Klinik Önemi reseptör antagonistleri (atropin), kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin), KATP kanal blokerleri (antidiyabetik ajanlar, lidokain), digoksin, aprotinin ve COX-2 inhibitörleri kardiyak önkoşullamada olumsuz etkiye sahip ajanlar olarak karşımıza çıkar (49). Uzak İÖ nün ise KABG uygulanan hastaların postoperatif dönemlerinde, kardiyak fonksiyon, inotrop gereksiniminin azalması, aritmi insidansının düşmesi, renal veya akciğer fonksiyonları üzerinde olumlu etkisi gösterilememiştir (47). Kalp transplantasyonu da, İÖ sayesinde, greftin korunması sırasında ortaya çıkan iskemi-reperfüzyon hasarının önlendiği iddia edilen bir cerrahi türüdür (55). Deneysel kalp transplantasyonunda önkoşullamanın miyokardiyal stunning i önlediği ve kardiyak dokudaki yüksek enerji fosfatlarının korunmasına yardımcı olduğu gösterilmiştir (56). Karaciğer Karaciğer transplantasyonu veya majör karaciğer rezeksiyonu sonrası iskemi reperfüzyon hasarının önlenmesi morbidite ve mortaliteyi azaltan en önemli faktörlerdendir (19). Hipotermi uygulaması, farklı farmakolojik ajanların kullanımı, genetik modülasyon uygulamalarının yanı sıra İÖ ve geç tip önkoşullama bu alanda da umut veren uygulamalardır (57). Transplantasyon öncesi sirkülatuar arest uygulanan olguların postoperatif dönemdeki serum aminotransferaz seviyelerinde azalma saptanması İÖ nün yararı lehinedir. İskemik önkoşullama, sağlıklı karaciğer dokusuna sahip hastalarda devamlı klemplemeyle karşılaştırıldığında daha iyi tolere edilir (58). İskemik önkoşullama, daha az kan kaybına dolayısıyla daha az kan transfüzyonu gereksinimine ve postoperatif dönemde daha az komplikasyona neden olur (59). Koruyucu etkisi 40 dk. dan kısa sürecek iskemi periyodlarında ve 60 yaşın altındaki hastalarda daha etkindir (59,60). Bir başka deyişle, 60 yaşın üzerindeki hastalarda ve iskemi periyodu 40 dk. dan uzun sürecek olgularda aralıklı klempleme tercih edilmelidir. İleri derecede steatotik karaciğere sahip hastalarda da İÖ yerine aralıklı klempleme tercih edilmelidir (61). İskemik önkoşullama uygulamasının iskemi-reperfüzyona uğrayan karaciğer üzerinde biyokimyasal ve histolojik görünüm açısından olumlu etkileri kanıtlanmış olsa da bu olumlu etkilerin klinik yararlarını gösteren randomize kontrollü çalışmalara gereksinim vardır (57). Bağırsaklar: İskemik önkoşullama uygulaması bağırsaklarda da iskemi-reperfüzyon sonrası doku nekrozunun gelişmesini geciktirerek, bakteriyel translokasyonu azaltarak, intestinal mikrovasküler perfüzyonu ve oksijenizasyonu artırarak olumlu etkilerini göstermiştir (62). Sıçan donör bağırsağına uygulanan İÖ sonucunda bağırsağın, korunduğu solüsyona daha az miktarda laktat dehidrojenaz saldığı ve reperfüzyon sonrasında daha az inflamasyona ve histolojik hasara uğradığı saptanmışsa da, bu konuda insanlar üzerinde yapılmış bir çalışma yoktur (63). Böbrekler: Deneysel çalışmalar İÖ nün böbreklerin maruz kaldığı iskemi reperfüzyon hasarını azalttığını ortaya koymuşlardır (64). Bu çalışmalarda, transplantasyon sırasında greftin korunması ve renal arter oklüzyonu sonrasında greftte oluşan koruyucu etkileri, İÖ nün TNF-α üzerinde inhibitör etki göstermesi sonucu geliştiği düşünülmektedir (65). İÖ nün böbrek transplantasyonu veya iskemiye uğramış böbrekler üzerindeki etkileri ile ilgili insan çalışması çok azdır; bir olgu sunumunda, miyokardda olduğu gibi böbreklerin de azalmış kan akımı sonucunda kış uykusuna yattığı, yani oksijen gereksinimini en aza indirgeyerek kendini koruduğu ve bu durumun İÖ ile yakından bağlantılı olduğu tezi ortaya atılmıştır (65). Beyin ve spinal kord: Kısa süreli hipoksi veya hipoperfüzyon ataklarına maruz kalan hayvanların serebral iskemiye karşı daha dirençli oldukları gerçeği, İÖ uygulamasının yakın bir gelecekte, iskemik veya hipoksik beyin hasarı olgularında koruyucu amaçlı kullanılması açısından bir ışık vermektedir (19). Ancak, beyin dokusu söz konusu olduğunda, İÖ uygulamasının güvenli olmaması ve terapötik aralığının çok dar olması, klinik ortamdaki araştırmaların deneysel çalışmalarda olduğu kadar rahat uygulanabilmesini engellemektedir (66). İskemik önkoşullamanın beyin dokusundaki olumlu etkileri, yineleyen geçici kısa iskemi epizodlarının daha sonra gerçekleşen uzun süreli iskemi hasarına karşı nöroprotektif etki göstermesiyle anlaşılmıştır (67,68). 5

6 İskemik önkoşullamanın tersine iskemik postconditioning ile serebral korunma sağlanması nispeten yeni bir bulgudur; dolayısıyla serebral iskemiye karşı postconditioning in koruyucu mekanizması hakkındaki bilgiler oldukça sınırlıdır. İskemik postconditioning in serbest radikallerin oluşumunu engelleyerek ve apoptozisi yavaşlatarak infarkt boyutunu küçülttüğü iddia edilmektedir (69). Elektif servikal dekompresyon cerrahisi geçiren hastalarda, Uzak İÖ nün spinal kord iskemisine bağlı nörolojik komplikasyon insidansını azalttığı saptanmıştır (70). Ekstremitelere uygulanan cerrahiler ve serbest kas flebi transplantasyonları İnsanda bir ekstremiteye turnike uygulaması ile oluşturulan İÖ nün iskemi-reperfüzyona bağlı nötrofil aktivasyonu ve endotel hasarını önleyebildiği gösterilmiştir (49). Turnike altında uygulanan ortopedik cerrahi girişimler, serbest kas flebi transplantasyonları ve periferik arteriyel tromboembolizm gibi durumlarda uygulanan İÖ, hem ilgili ekstremiteleri hem de kalp, akciğer gibi uzak organları iskemi-reperfüzyon hasarına karşı korur (71). Yakın bir gelecekte, elektif flep transplantasyonu cerrahilerinde de geç İÖ nün olumlu etkilerinden yararlanmak olası gözükmektedir (72). Akciğerler Akciğerler, İÖ nün etkileri konusunda derinlemesine araştırılmayı fazlasıyla hak eden organlar olmalarına karşın, günümüze dek yapılan çalışmaların çok az bir bölümünün akciğerleri kapsadığı ve bu çalışmaların çoğunun deneysel çalışmalar olduğu bilinen bir gerçektir (19,73). Oysa klinikte, iskemi-reperfüzyon hasarı ile sonuçlanan akciğer patolojileri diğer organlarınkiyle karşılaştırıldığında sayıca fazladır: Termal hasar, hipovolemik veya septik şok, tromboemboli gelişimi, major travma, akciğer transplantasyonu ve kritik hastalarda gelişen akciğer hastalıkları gibi (19). Kardiyak İÖ nün, aort kapak replasmanı yapılan insanlarda da, polimorfonükleer lökositlerin birikimini ve serbest oksijen radikallerinin oluşumunu engelleyerek akciğerin korunmasını sağladığı anlaşılmıştır (74). İskemik önkoşullamanın yüksek arteriyel oksijen basıncı, düşük pulmoner arteriyel basıncı ve düşük vasküler rezistansı sağlayarak pulmoner fonksiyonların korunmasına ve histolojik incelemelerde daha az akciğer hasar bulgularına yol açtığı gösterilmiştir (73,74). Önkoşullamanın kalp, karaciğer, böbrek ve kemikler gibi solid organlarda iskemi-reperfüzyon hasarını azalttığına ilişkin kanıtlar bulunmasına rağmen, akciğerler ile ilgili veriler sınırlıdır (42). Akciğerlerde uygulanan İÖ, nötrofil, tromboksan B2 ve malondialdehit miktarlarında azalmaya, süperoksit dismütaz ve kalsitonin gen bağımlı peptid seviyelerinde artmaya, akciğer hücrelerinin apoptozisinde azalmaya neden olarak iskemi-reperfüzyon hasarını azaltır (42). Sistemik iskemi veya uzak organ iskemileri de reperfüzyon sonrasında akciğer hasarını azaltabilirler (42). Klinik uygulamalar açısından bakıldığında varılan ortak nokta, deneysel çalışmalar ve laboratuvar verileri değerlendirildiğinde İÖ nün olumlu etkilerinin büyük oranda ortaya çıktığı, ancak özellikle ortopedik, vasküler, rekonstrüktif, transplantasyon ve gastrointestinal cerrahi girişim türlerinde klinik çalışmalara gereksinim duyulduğudur (75). SONUÇ Klinikte; iskemik önkoşullamanın olumlu etkilerinin gözlenip gözlenmemesi konusunda karşımıza çıkan hastaya özgü faktörlerin (yaş, cinsiyet, kullanılan ilaçlar, metabolik hastalıklar, akut veya kronik kardiyak patolojiler vb.) gözardı edilmemesi gerektiği açıktır. Günümüze dek, özellikle perioperatif dönemde uygulanan kardiyak iskemik önkoşullama ile ilgili önemli sayıda deneysel ve klinik çalışma yapılmasına karşın, iskemik önkoşullamanın hem karaciğer hem de beyin, böbrek gibi diğer yaşamsal organlar üzerindeki etkisi ve yararlılığı konusunda soru işaretleri bulunduğu açıktır. Deneysel çalışmaların aksine, klinik çalışmaların çoğunlukla hasta veya yaşlı organlarda gerçekleştirilmesi, cerrahi girişim sırasında farklı anestezik ajanların kullanılması iskemik önkoşul- 6

7 T. Umuroğlu Öncel ve ark., İskemik Önkoşullamanın Klinik Önemi lamanın net etkisininin ortaya çıkmasını engelleyen faktörler olarak karşımıza çıkmaktadır. Bu konuda randomize kontrollü çalışmalara gereksinim duyulmaktadır. Erken ve geç önkoşullamanın, reperfüzyon sırasında benzer yolakları kullandıkları göz önüne alınacak olursa, reperfüzyon sırasında, bu yolaklardaki aşamaları farmakolojik olarak aktive eden ajanların saptanarak klinik kullanıma sunulması da yüz güldürücü olabilir. KAYNAKLAR 1. Murry CE, Jennings RB, Reimer KA. Preconditioning with ischemia: a delay of lethal cell injury in ischemic myocardium. Circulation 1986;74: PMid: Meldrum DR. Mechanisms of cardiac preconditioning: ten years after the discovery of ischemic preconditioning. J Surg Res 1997;73(1): PMid: Tsai MB, Wang M, March KL, et al. Preconditioning: evolution of basic mechanisms to potential therapeutic strategies. Shock 2004;21(3): e0 PMid: Yellon DM, Alkhulaifi AM, Pugsley WB. Preconditioning the human myocardium. Lancet 1993;342(8866): Cleveland JC Jr, Wollmering MM, Meldrum DR, et al. Ischemic preconditioning in human and rat ventricle. Am J Physiol 1996;271:H PMid: Fernández L, Heredia N, Grande L, et al. Preconditioning protects liver and lung damage in rat liver transplantation: role of xanthine/xanthine oxidase. Hepatology 2002;36(3): PMid: Toumpoulis IK, Anagnostopoulos CE. Rapid ischemic preconditioning for spinal cord protection after transient aortic occlusion. Anesthesiology 2004; 101(1): PMid: Janoff A. Alterations in lysosomes (intracellular enzymes) during shock; effects of preconditioning (tolerance) and protective drugs. Int Anesthesiol Clin 1964; 2: PMid: Brown JM, Grosso MA, Terada LS, et al. Endotoxin pretreatment increases endogenous myocardial catalase activity and decreases ischemia-reperfusion injury of isolated rat hearts. Proc Natl Acad Sci U S A 1989; 86(7): Maulik N, Watanabe M, Engelman D, et al. Myocardial adaptation to ischemia by oxidative stress induced by endotoxin. Am J Physiol 1995;269:C PMid: Meldrum DR, Cleveland JC Jr, Meng X, et al. Hemorrhage induces acute cardioadaptation to ischemiareperfusion by an alpha1-adrenoceptor-mediated, protein synthesis-independent mechanism. Am J Physiol 1997;272:R PMid: Meldrum DR, Cleveland JC Jr, Rowland RT, et al. Early and delayed preconditioning: differential mechanisms and additive protection. Am J Physiol 1997;273:H PMid: Meng X, Brown JM, Ao L, Banerjee A, Harken AH. Norepinephrine induces cardiac heat shock protein 70 and delayed cardioprotection in the rat through alpha 1 adrenoceptors. Cardiovasc Res 1996;32(2): Liu GS, Richards SC, Olsson RA, et al. Evidence that the adenosine A3 receptor may mediate the protection afforded by preconditioning in the isolated rabbit heart. Cardiovasc Res 1994;28(7): PMid: Sun JZ, Tang XL, Park SW, et al. Evidence for an essential role of reactive oxygen species in the genesis of late preconditioning against myocardial stunning in conscious pigs. J Clin Invest 1996; 97(2): PMid: PMCid: Karck M, Tanaka S, Bolling SF, et al. Myocardial protection by ischemic preconditioning and delta-opioid receptor activation in the isolated working rat heart. J Thorac Cardiovasc Surg 2001;122(5): PMid: Tapuria N, Kumar Y, Habib MM, et al. Remote ischemic preconditioning: a novel protective method from ischemia reperfusion injury-a review. J Surg Res 2008; 150(2): PMid: Hausenloy DJ, Yellon DM. Remote ischaemic preconditioning: underlying mechanisms and clinical application. Cardiovasc Res 2008;79(3): PMid: Luh SP, Yang PC. Organ preconditioning: the past, current status, and related lung studies. J Zhejiang Univ Sci B 2006;7(5): PMid: PMCid: Marber MS, Latchman DS, Walker JM, Yellon DM. Cardiac stress protein elevation 24 hours after brief ischemia or heat stress is associated with resistance to myocardial infarction. Circulation 1993;88(3): PMid: Mullenheim J, Schlack W, Frässdorf J, et al. Additive protective effects of late and early ischaemic preconditioning are mediated by the opening of KATP chan- 7

8 nels in vivo. Pflugers Arch 2001;442(2): Hausenloy DJ, Yellon DM. The second window of preconditioning (SWOP) where are we now? Cardiovasc Drugs Ther 2010;24(3): PMid: Hutter MM, Sievers RE, Barbosa V, Wolfe CL. Heatshock protein induction in rat hearts. A direct correlation between the amount of heat-shock protein induced and the degree of myocardial protection. Circulation 1994;89(1): PMid: Fernandez L, Heredia N, Peralta C, et al. Role of ischemic preconditioning and the portosystemic shunt in the prevention of liver and lung damage after rat liver transplantation. Transplantation 2003;76(2): PMid: Redaelli CA, Tien YH, Kubulus D, et al. Hyperthermia preconditioning induces renal heat shock protein expression, improves cold ischemia tolerance, kidney graft function and survival in rats. Nephron 2002; 90(4): PMid: Lee HT, Emala CW. Protective effects of renal ischemic preconditioning and adenosine pretreatment: role of A(1) and A(3) receptors. Am J Physiol Renal Physiol 2000;278(3):F PMid: McCallion K, Wattanasirichaigoon S, Gardiner KR, Fink MP. Ischemic preconditioning ameliorates ischemia-and reperfusion-induced intestinal epithelial hyperpermeability in rats. Shock 2000;14(4): PMid: Cinel I, Avlan D, Cinel L, et al. Ischemic preconditioning reduces intestinal epithelial apoptosis in rats. Shock 2003;19(6): PMid: Sola A, Alfaro V, Pesquero J, et al. CO2 in static mesenteric venous blood during intestinal ischemia and ischemic preconditioning in rats. Shock 2001;16(5): PMid: Aksoyek S, Cinel I, Avlan D, et al. Intestinal ischemic preconditioning protects the intestine and reduces bacterial translocation. Shock 2002;18(5): Cinel I, Oral U. Nitric oxide synthase, poly (ADPribose) synthetase, and ischemic preconditioning. Crit Care Med 2002;30(9): PMid: Unal S, Demirkan F, Arslan E, et al. Comparison of ischemic and chemical preconditioning in jejunal flaps in the rat. Plast Reconstr Surg 2003;112(4): PMid: Pang CY, Neligan P, Xu H, et al. Role of ATP-sensitive K+ channels in ischemic preconditioning of skeletal muscle against infarction. Am J Physiol 1997;273:H PMid: Kharbanda RK, Peters M, Walton B, et al. Ischemic preconditioning prevents endothelial injury and systemic neutrophil activation during ischemia reperfusion in humans in vivo. Circulation 2001;103(12): PMid: Aird WC. Endothelium as an organ system. Crit Care Med 2004;32(5 Suppl):S271-S9. PMid: Efron P, Moldawer LL. Sepsis and the dendritic cell. Shock 2003;20(5): PMid: Cinel I, Opal SM. Molecular biology of inflammation and sepsis: a primer. Crit Care Med 2009;37(1): PMid: Kariko K, Weissman D, Welsh FA. Inhibition of tolllike receptor and cytokine signaling-- a unifying theme in ischemic tolerance. J Cereb Blood Flow Metab 2004; 24(11): Wang L, Cherednichenko G, Hernandez L, et al. Preconditioning limits mitochondrial Ca(2+) during ischemia in rat hearts: role of K(ATP) channels. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2001;280(5):H PMid: O Rourke B. Evidence for mitochondrial K+ channels and their role in cardioprotection. Circ Res 2004; 94(4): PMid: PMCid: Dana A, Jonassen AK, Yamashita N, Yellon DM. Adenosine A(1) receptor activation induces delayed preconditioning in rats mediated by manganese superoxide dismutase. Circulation 2000;101(24): PMid: Meldrum DR, Cleveland JC Jr, Mitchell MB, et al. Protein kinase C mediates Ca2(+)-induced cardioadaptation to ischemia-reperfusion injury. Am J Physiol 1996;271:R PMid: Sadat U. Signaling pathways of cardioprotective ischemic preconditioning. Int J Surg 2009;7(6): PMid: Moskowitz MA, Waeber C. Remote ischemic preconditioning: making the brain more tolerant, safely and inexpensively. Circulation 2011;123(7): PMid: Shihab FS. Preconditioning: from experimental findings to novel therapies in acute kidney injury. Minerva Urol Nefrol 2009;61(3): PMid:

9 T. Umuroğlu Öncel ve ark., İskemik Önkoşullamanın Klinik Önemi 46. Rahman IA, Mascaro JG, Steeds RP, et al. Remote ischemic preconditioning in human coronary artery bypass surgery: from promise to disappointment? Circulation 2010;122(11 Suppl):S PMid: Kharbanda RK, Nielsen TT, Redington AN. Translation of remote ischaemic preconditioning into clinical practice. Lancet 2009;374(9700): Yellon DM, Hausenloy DJ. Realizing the clinical potential of ischemic preconditioning and postconditioning. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2005;2(11): PMid: Zaugg M, Lucchinetti E, Garcia C, et al. Anaesthetics and cardiac preconditioning. Part II. Clinical implications. Br J Anaesth 2003;91(4): PMid: Giricz Z, Lalu MM, Csonka C, et al. Hyperlipidemia attenuates the infarct size-limiting effect of ischemic preconditioning: role of matrix metalloproteinase-2 inhibition. J Pharmacol Exp Ther 2006;316(1): PMid: Görbe A, Varga ZV, Kupai K, et al. Cholesterol diet leads to attenuation of ischemic preconditioninginduced cardiac protection: the role of connexin43. Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011;300(5):H PMid: Ishihara M, Inoue I, Kawagoe T, et al. Diabetes mellitus prevents ischemic preconditioning in patients with a first acute anterior wall myocardial infarction. J Am Coll Cardiol 2001;38(4): Ambros JT, Herrero-Fresneda I, Borau OG, Boira JM. Ischemic preconditioning in solid organ transplantation: from experimental to clinics. Transpl Int 2007;20(3): PMid: Pomerantz BJ, Joo K, Shames BD, et al. Adenosine preconditioning reduces both pre and postischemic arrhythmias in human myocardium. J Surg Res 2000;90(2): PMid: Rezkalla SH, Kloner RA. Ischemic preconditioning and preinfarction angina in the clinical arena. Nat Clin Pract Cardiovasc Med 2004;1(2): PMid: Landymore RW, Bayes AJ, Murphy JT, Fris JH. Preconditioning prevents myocardial stunning after cardiac transplantation. Ann Thorac Surg 1998;66(6): Gurusamy KS, Gonzalez HD, Davidson BR. Current protective strategies in liver surgery. World J Gastroenterol 2010;16(48): PMid: PMCid: Totsuka E, Fung JJ, Urakami A, et al. Influence of donor cardiopulmonary arrest in human liver transplantation: possible role of ischemic preconditioning. Hepatology 2000;31: PMid: Heizmann O, Loehe F, Volk A, Schauer RJ. Ischemic preconditioning improves postoperative outcome after liver resections: a randomized controlled study. Eur J Med Res 2008;13(2): PMid: Smyrniotis V, Theodoraki K, Arkadopoulos N, et al. Ischemic preconditioning versus intermittent vascular occlusion in liver resections performed under selective vascular exclusion: a prospective randomized study. Am J Surg 2006;192: PMid: Bahde R, Spiegel HU. Hepatic ischaemia-reperfusion injury from bench to bedside. Br J Surg 2010;97(10): PMid: Mallick IH, Yang W, Winslet MC, Seifalian AM. Ischaemic preconditioning improves microvascular perfusion and oxygenation following reperfusion injury of the intestine. Br J Surg 2005;92(9): PMid: Sola A, De Oca J, González R, et al. Protective effect of ischemic preconditioning on cold preservation and reperfusion injury associated with rat intestinal transplantation. Ann Surg 2001;234(1): PMid: PMCid: Jia RP, Zhu JG, Wu JP, Xie JJ, Xu LW. Experimental study on early protective effect of ischemic preconditioning on rat kidney graft. Transplant Proc 2009;41(1): PMid: Warncke J, David S, Kümpers P, et al. A hibernating kidney-ischemic preconditioning in a renal transplant recipient with a proximal stenosis of the iliac artery. Clin Nephrol 2008;70(2): PMid: Keep RF, Wang MM, Xiang J, Hua Y, Xi G. Is there a place for cerebral preconditioning in the clinic? Transl Stroke Res 2010;1(1): PMid: PMCid: Dirnagl U, Simon RP, Hallenbeck JM. Ischemic tolerance and endogenous neuroprotection. Trends Neurosci 2003;26(5): Wegener S, Gottschalk B, Jovanovic V, et al. Transient ischemic attacks before ischemic stroke: Preconditioning the Human Brain? A multicenter magnetic resonance imaging study. Stroke 2004;35(3): PMid: Pignataro G, Scorziello A, Di Renzo G, Annunziato 9

10 L. Post-ischemic brain damage: effect of ischemic preconditioning and postconditioning and identification of potential candidates for stroke therapy. FEBS J 2009; 276(1): PMid: Hu S, Dong HL, Li YZ, et al. Effects of remote ischemic preconditioning on biochemical markers and neurologic outcomes in patients undergoing elective cervical decompression surgery: a prospective randomized controlled trial. J Neurosurg Anesthesiol 2010;22(1): PMid: Olguner C, Koca U, Kar A, et al. Ischemic preconditioning attenuates the lipid peroxidation and remote lung injury in the rat model of unilateral lower limb ischemia reperfusion. Acta Anesthesiol Scand 2006;50(2): PMid: Küntscher MV, Hartmann B, Germann G. Remote ischemic preconditioning of flaps: a review. Microsurgery 2005;25(4): PMid: Lin LN, Wang LR, Wang WT, et al. Ischemic preconditioning attenuates pulmonary dysfunction after unilateral thigh tourniquet-induced ischemia-reperfusion. Anesth Analg 2010;111(2): Li G, Chen S, Lu E, Luo W. Cardiac ischemic preconditioning improves lung preservation in valve replacement operations. Ann Thorc Surg 2001;71(2): Pasupathy S, Homer-Vanniasinkam S. Surgical implications of ischemic preconditioning. Arch Surg 2005; 140(4): PMid: