Hiperlipidemiye Güncel Bakış

Transkript

1 DERLEME Hiperlipidemiye Güncel Bakış Doç. Dr. Alpaslan KILIÇARSLAN, Doç. Dr. Gül Şerife ÖZ Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi, Ankara ÖZET Kolesterol hücre membranlarının yapısal komponentidir. Kolesterolün büyük bölümü düşük dansiteli lipoproteinler, endojen trigliseridler ve çok düşük dansiteli lipoproteinlerle taşınır. Lipidler organizmada önemli fonksiyonları yerine getirmektedir. Lipid metabolizması bozukluğuna bağlı hiperlipidemi tablosu gelişir. Bunun sonucu olarak plazma lipoprotein ve trigliserid düzeyinde yükselme gözlenir. Hiperlipidemi, ateroskleroz gelişimine önemli katkıda bulunmakta ve koroner kalp hastalığına zemin hazırlamaktadır. Hiperlipidemi tedavisinde sigarayı bırakma, doğru beslenme, fiziksel aktivite artışı gibi ilaçsız tedavilere öncelik verilmesi özellikle ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerde maliyeti önemli oranda azaltmaktadır. Non-farmakolojik tedavinin yetersiz kaldığı durumlarda buna ilaveten farmakolojik tedaviden yararlanılmaktadır. Lipid düşürücü ilaçlar esas olarak primer hiperlipidemilerin tedavisinde kullanılır. En yaygın kullanılan farmakolojik ajanlar statinlerdir. Düşük dansiteli lipoproteinler aferezi, gen tedavisi ve cerrahi gibi yeni modalitelerin de klinik kullanımı giderek yaygınlaşmaktadır. Anahtar Kelimeler: Kolesterol, lipoprotein, hiperlipidemi, kardiyovasküler hastalık SUMMARY Cholesterol is a structural component of cell membranes. The majority of cholesterol is transported with low density lipoproteins, endogenous triglycerides and very low density lipoproteins. Lipids fulfill important functions in the organism. Hyperlipidemia develop due to impaired lipid metabolism. As a result, increase in plasma lipoprotein or triglyceride levels are observed. Hyperlipidemia contributes to the development of atherosclerosis and coronary heart disease, preparing the ground. Smoking cessation, proper nutrition, physical activity, such as giving priority to non-drug therapies, significantly reduces the cost, especially in developing countries like Turkey. When non-pharmacological treatment is insufficient, additional pharmacological treatment are used. Lipid-lowering drugs are mainly used in the treatment of primary hyperlipidemias. The most commonly used pharmaceutical agents are statins. Low density lipoproteins apheresis, gene therapy and surgery are new treatment methods and their clinical use has been increasing. Key Words: Cholesterol, lipoprotein, hyperlipidemia, cardiovascular disease Kolesterol, steroid hormonlar ve safra asitlerinin ön molekülü ve hücre membranlarının yapısal komponentidir. Diyetle alınabildiği gibi başta karaciğer olmak üzere vücut hücreleri tarafından da sentezlenir. Lipidler, hidrofilik yapıdaki apoproteinlere (Apo) bağlanarak plazmada taşınır ve lipoprotein denilen yapıları oluşturur. Lipoproteinler elektroforezle; Yaz flma Adresi: Doç. Dr. Alpaslan KILIÇARSLAN Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Genel Dahiliye Ünitesi, Sıhhiye, ANKARA E-posta: kalpaslan2003@yahoo.com 1

2 Hiperlipidemiye Güncel Bakış 1. Şilomikronlar, 2. Çok düşük dansiteli lipoproteinler (VLDL), 3. Ara dansiteli lipoproteinler (IDL), 4. Düşük dansiteli lipoproteinler (LDL), 5. Yüksek dansiteli lipoproteinler (HDL), 6. Lipoprotein a (Lp(a)), olarak adlandırılır. Kolesterolün büyük bölümü LDL, endojen trigliseridler ve VLDL ile taşınır. Kolesterolün periferik dokulardan karaciğere nakledilmesi HDL ile gerçekleşir. Son yıllarda teknolojik gelişmeler, fiziksel aktivitenin azalması ve hayvansal ürün tüketimi artışı insanlar için hiperlipidemi riskini artırmaktadır. Hiperlipidemi, lipid metabolizması bozukluğuna bağlı gelişmekte olup, plazma lipoprotein ve trigliserid düzeyinin yükselmesi olarak ifade edilmektedir. Yüksek seviyelerdeki LDL kolesterol, trigliserid, apoprotein B100, Lp(a) ya da düşük seviyelerdeki HDL kolesterol ve apoprotein A1 hiperlipidemi gelişimini artıran faktörlerdir. Hiperlipidemi, damarların intima tabakası altında lipid birikimi sonucu, hücresel-hümoral reaksiyonlara sebep olan ve ateroskleroz olarak adlandırılan vasküler bozukluğa yol açmaktadır. Ateroskleroz ise, koroner kalp hastalığı (KKH) na zemin hazırlayan faktörlerin başında gelmektedir. Kalp hastalıkları günümüzde ölüm nedenlerinin %50 sini oluştururken, miyokard infarktüsü geçirenlerin %40 ı yaşamını yitirmektedir (1-4). H PERL P DEM Lipidler organizmada önemli fonksiyonlarda görev aldıkları ve hücre membranının yapı taşı olduklarından metabolizmalarının doğru işleyişi önemlidir. Hiperlipidemi lipid metabolizmasının primer bozukluğu şeklinde veya sekonder bozukluklara bağlı olarak görülebilmektedir. Eşlik eden tıbbi bir sebebe bağlı olmayıp muhtemelen genetik geçiş gösteren lipid bozuklukları primer lipid bozuklukları olarak adlandırılır. Primer bozukluklar tek başına hiperkolesterolemi, hipertrigliseridemi veya hiperkolesterolemi + hipertrigliseridemi kombinasyonu ve HDL kolesterol düşüklüğü şeklinde seyredebilmektedir (Tablo 1,2) (1-4). Eşlik eden diğer sebeplere bağlı görülen sekonder lipid bozukluklarının belirlenmesi ise altta yatan durumun düzeltilmesiyle tedavi edilebilir olmaları açısından önemlidir (Tablo 3) (1-4). Amerika Birleşik Devletleri nde 2001 yılında yayınlanan Yetişkinlerde Yüksek Kan Kolesterolünün Tespiti, Değerlendirilmesi ve Tedavisi Üzerine Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Uzman Paneli nin Üçüncü Raporu (NCEP ATP III) 20 yaş ve üzeri kişilerde en azından her beş yılda bir plazma lipid profilinin ölçülmesini önermektedir. Kolesterol ölçümleri öğünlerden etkilenmez, ancak yemek sonrasında şilomikronların artışına bağlı olarak trigliserid düzeyleri artar, bu nedenle trigliserid ölçümleri saatlik açlık sonrasında yapılmalıdır. Çoğu laboratuvarda total kolesterol, HDL ve trigliseridler ölçülmekte, bundan sonra Friedewald formülü ile LDL hesaplanmaktadır (5). Friedewald formülü: LDL kolesterol = Total kolesterol - [HDL kolesterol + (trigliserid/5)] Plazma trigliserid seviyesinin 400 mg/dl nin üzerinde olduğu durumlarda LDL düzeyi bu formülle doğru şekilde hesaplanamaz. Bu durumda ardışık ultrasantrifüj gibi yöntemlerle ayrı ayrı ölçüm yapmak gerekir. Primer lipid metabolizması bozukluklarının tanısı için plazma Lp(a) seviyesini, apolipoproteinleri ve DNA Tablo 1. Primer lipoprotein bozukluklarında Fredrickson-Levy-Lee sınıflaması Tip Artmış lipoprotein Kolesterol Trigliserid Şilomikron I Şilomikron N veya IIa LDL N Yok IIb LDL, VLDL Yok III β-vldl Bulunabilir IV VLDL N veya Yok V VLDL, şilo N veya LDL: Düşük dansiteli lipoprotein, VLDL: Çok düşük dansiteli lipoprotein. 2

3 Kılıçarslan A, Öz GŞ. Tablo 2. Primer lipid ve lipoprotein bozuklukları Ailesel lipoprotein lipaz eksikliği Ailesel Apo CII eksikliği Ailesel HDL eksikliği Ailesel hipertrigliseridemi Ailesel disbetalipoproteinemi Ailesel hiperkolesterolemi Ailesel defektif Apo B Ailesel kombine hiperlipidemi Poligenik hiperkolesterolemi Ailesel Apo AI defekti Ailesel hipoalfalipoproteinemi Ailesel hiperalfalipoproteinemi Tangier hastalığı Ailesel LCAT eksikliği Kedi gözü hastalığı Ailesel CETP eksikliği Abetalipoproteinemi HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein. mutasyonlarını belirleyen özel testler de mevcuttur. Total ve HDL kolesterol arasındaki fark olarak tanımlanan non-hdl kolesterol düzeyi, açlık faktörü dikkate alınmaksızın elde edilebilir ve KKH için trigliserid kadar iyi bir belirteç olarak önerilmektedir. Ölçümlerle elde edilen lipid değerleri, her hasta için yapılacak bireysel risk faktörü değerlendirilmesi sonrasında yorumlanmalıdır. NCEP ATP III kılavuzuna göre lipid ve lipoprotein düzeylerinin sınıflandırılması Tablo 4 te görülmektedir (5,6). En aterojenik lipoprotein olan LDL kolesterol, tedavide primer hedef olarak alınmalıdır. Hastanın LDL kolesterol hedefinin belirlenmesi için NCEP ATP III kılavuzunda altı majör risk faktörü belirlenmiştir (Tablo 5) (5). Semptomatik karotis arter hastalığı, periferik arter hastalığı veya abdominal aort anevrizması gibi aterosklerotik hastalıkların bulunması ya da diabetes mellitus varlığı, KKH eş değeri olarak kabul edilmek- Tablo 4. NCEP ATP III e göre lipid düzeylerinin sınıflandırılması Tablo 3. Sekonder lipid ve lipoprotein bozuklukları Serum lipid konsantrasyonu (mg/dl) Sınıflama Obezite İnsülin direnci/tip 2 diyabet Tip 1 diyabet (kontrolsüz) Alkol Hipotiroidizm Gebelik Nefrotik sendrom Kronik böbrek yetmezliği Obstrüktif karaciğer hastalığı Akromegali Glikojen depo hastalığı Anoreksiya nevroza Lipodistrofiler Akut intermittant porfiria Östrojenler, progestinler Androjenler Glukokortikoidler Tiazid diüretikler Beta-blokerler Siklosporin İzotretinoin LDL kolesterol < 100 Normal İstenen düzey Sınırda yüksek Yüksek 190 Çok yüksek Total kolesterol < 200 İstenen düzey Sınırda yüksek 240 Yüksek HDL kolesterol < 40 Düşük 60 Yüksek Trigliseridler < 150 Normal Sınırda yüksek Yüksek 500 Çok yüksek LDL: Düşük dansiteli lipoprotein, HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein. 3

4 Hiperlipidemiye Güncel Bakış Tablo 5. LDL kolesterol hedeflerini belirlemede majör risk faktörleri Sigara kullanımı Hipertansiyon (kan basıncı 140/90 mmhg veya antihipertansif ilaç kullanımı) Düşük HDL kolesterol düzeyi (erkekte < 40 mg/dl; kadında < 45 mg/dl) Ailede erken KKH öyküsü (erkekte < 55 yaş; kadında < 65 yaş) Yaş (Erkek 45 yaş; kadın 55 yaş) HDL 60 mg/dl ise yukarıdaki risk faktörlerinden biri eksilmiş kabul edilir. LDL: Düşük dansiteli lipoprotein, HDL: Yüksek dansiteli lipoprotein, KKH: Koroner kalp hastalığı. tedir. Majör risk faktörlerinin yanı sıra KKH ya da eş değeri durumların bulunup bulunmamasına göre hastalar 10 yıllık KKH riski açısından üç ayrı risk kategorisinde sınıflandırılır (Tablo 6) (5). Abdominal obezite, hipertrigliseridemi, hipertansiyon, düşük HDL düzeyi ve açlık glukozunda yükselmeyle ortaya çıkan metabolik sendrom protrombotik ve proinflamatuvar bir durum olup NCEP ATP III kılavuzu metabolik sendromu KKH riskini azaltma açısından LDL kolesterolün ardından ikinci hedef olarak göstermektedir. Kılavuzlarda yukarıda bahsedilenler dışında KKH açısından ek risk faktörleri olarak obezite, fiziksel inaktivite, doymuş yağ asitlerinden zengin beslenme, homosistein yüksekliği, protrombotik ve proinflamatuvar faktörler ve bozulmuş glukoz toleransı da tanımlanmakta ve tespit edildiklerinde tedavi edilmeleri gerektiği vurgulanmaktadır. Tablo 6. NCEP ATP III'e göre 10 yıllık KKH riski açısından sınıflandırma Risk kategorisi 10 yıllık KKH riski KKH veya eş değeri > %20 hastalık varlığında İki veya daha fazla risk %20 faktörü varlığında 0-1 risk faktörü varlığında < %1 NCEP ATP III: Yetişkinlerde Yüksek Kan Kolesterolünün Tespiti Değerlendirilmesi ve Tedavisi Üzerine Ulusal Kolesterol Eğitim Programı Uzman Panelinin Üçüncü Raporu, KKH: Koroner kalp hastalığı. Hastalar risk faktörleri ve lipid düzeylerine göre sınıflandırıldıktan sonra her kategori için NCEP ATP III kılavuzunda önerilen LDL kolesterol ve non-hdl kolesterol hedefleri ile ilaç tedavisi başlama eşikleri, 2004 yılında güncellenmiştir (7). Geçen sürede tamamlanan beş büyük çalışmanın güncel sonuçları, riskli olgularda LDL kolesterol seviyelerinin daha erken dönemde ve hayat boyu düşürülmesini desteklemektedir. Hiperlipidemi tedavisi için NCEP ATP III önerilerinin güncellenmiş hali Tablo 7 de verilmiştir (5-8). H PERL P DEM N N TEDAV S Hiperlipidemi olgularının acilen tedavi edilmesi, akut pankreatitin eşlik ettiği durumlar dışında gerekli değildir. Hiperlipidemi tedavisinde sigarayı bırakma, doğru beslenme, fiziksel aktivite artışı gibi ilaçsız tedavilere öncelik verilmesi maliyeti oldukça azalttığından, ülkemiz gibi gelişmekte olan ülkelerin ekonomilerinde oldukça önemlidir. Hiperlipidemi, KKH için Tablo 7. Hiperlipidemi tedavisi için güncellenmiş ATP III önerileri Önerilen Opsiyonel İlaç tedavisi için hedefler hedefler LDL kolesterol eşiği KKH risk kategorisi LDL (mg/dl) LDL (mg/dl) Önerilen (mg/dl) Yüksek risk: KKH veya KKH eş değeri varlığı < 100 < Hafif yüksek risk: 2 risk faktörü ve 10 yıllık < 130 < KKH riski %10-20 Orta derecede risk: 2 risk faktörü ve 10 yıllık < KKH riski < %10 Düşük risk: 0-1 risk faktörü varlığı < LDL: Düşük dansiteli lipoprotein, KKH: Koroner kalp hastalığı. 4

5 Kılıçarslan A, Öz GŞ. primer risk faktörü olduğundan, özellikle KKH riski taşımayanlara, diyet ve egzersiz tedavisi önem kazanmaktadır. Amerikan Diyabet Birliği, ikincil hastalık olarak diyabetin eşlik ettiği durumlarda KKH riskinin daha fazla artması nedeniyle diyabetli hastalarda özellikle sıkı bir hiperlipidemi tedavisini önermektedir (9-11). BESLENME TEDAV S ve F Z KSEL ETK NL K Hiperlipidemi tedavisinin her aşamasında tıbbi beslenme tedavisi ve yaşam tarzı değişiklikleri en başta yer alır. NCEP ATP III kılavuzu, tedavi edici yaşam tarzı değişiklikleri içinde yer alan diyette, trans yağ asitleri de dahil olmak üzere doymuş yağların günlük kalorinin %7 sini geçmemesini ve yemekle alınan günlük kolesterol miktarının 200 mg ın altında tutulmasını önermektedir. Trans yağ asitleri, ticari kızartmalarda, unlu mamüllerde ve margarinlerde kullanılan kısmen hidrojenize edilmiş bitkisel yağlar içerisinde bulunur. Bunlar LDL kolesterolü artırır, HDL kolesterolü ise düşürür. Kilo vermek için 800 kcal ve altındaki çok düşük kalorili diyetlerin birçok olumsuz yan etkisi olabilir, bu tip aşırı diyetler genellikle başarısızdır. Alkol trigliserid düzeylerini artırır. Bu noktada hipertrigliseridemi ve karaciğer hastalığı gibi durumların göz önünde tutulması uygun olur. Margarine benzer formdaki bitkisel sterollerin günde 2 gramı geçmeyen miktarlarda alınmasıyla LDL kolesterolün %10 civarında düşürülebildiği gösterilmiştir. Balık yağındaki omega-3 yağ asitlerinin yararlı etkileri vardır, ancak aşırı miktarda omega-6 yağ asidi alımı bazı hayvan çalışmalarında artmış kanser sıklığına yol açmıştır (6,8,10). İdeal kiloya inilmesi ve kilo alımını engelleyecek şekilde fiziksel aktivite ile günlük en az 200 kcal harcanması önemlidir. Haftada 4-6 kez dakika tempolu yürüyüş, yüzme, bisiklet ya da hastanın efor kapasitesine göre koşu gibi aktivitelerin düzenli ve sürekli şekilde yapılması, hasta aktiviteye alıştıkça şiddetinin artırılması önerilir (10). Tablo 7 de hemen ilaç tedavisi başlanması önerilen durumlar dışında beslenme ve yaşam tarzı değişiklikleriyle yaklaşık 12 haftalık bir sürede hedef değerlere ulaşılamamışsa beslenme ve yaşam tarzı değişikliklerine ilaç tedavisi eklenmelidir. Tedavide esas hedef LDL kolesterolün düşürülmesidir (6,8,10). Nadiren trigliserid düzeyinin 1000 mg/dl nin üzerinde olduğu durumlar, KKH den ziyade akut pankreatit riski taşır ve böyle durumlarda parenteral beslenme ile trigliserid düzeyi hızla düşürülmeye çalışılmalıdır. Akut pankreatit olmaksızın şiddetli hipertrigliseridemilerde çok düşük yağ içeren diyetin yanı sıra trigliserid düşürücü ajanların kullanılması gerekebilir (6,8). Tip 2 diyabetli ve/veya obez hastalarda özellikle diyet + egzersiz + ilaç tedavisinin beraber uygulanması önerilmektedir (12-16). LAÇ TEDAV S Lipid düşürücü ilaçlar esas olarak primer hiperlipidemilerin tedavisinde kullanılır. Sekonder hiperlipidemilerde ise primer etkenin düzeltilmesi esastır. Lipid düşürücü ilaçlar, aterosklerotik risk faktörlerinden sadece birini yok ettiğinden diğer risk faktörlerinin önlenmesinde antitrombotik ve antikoagülan ajanların eklenmesi gerekebilir. Kombine ilaç tedavisi LDL kolesterol ve VLDL kolesterolün birlikte yükseldiği veya LDL kolesterolün tek ilaçla düşürülemediği durumlarda gerekli olabilir (17). Lipid düşürücü ilaçlar etkilerine göre lipoprotein sentezini azaltanlar ve lipoprotein katabolizmasını artıranlar olmak üzere iki grupta toplanır. İlaç seçimi ve tedavinin izlemi hastanın lipid profiline göre belirlenmelidir. Lipid düşürücü ilaçların ömür boyu kullanım gerekliliği ve maliyet yüksekliğinin yanı sıra, yan etkileri de göz önüne alınarak başlanması gereklidir (17). Lipoprotein Katabolizmas n Art ran laçlar Safra asidi ba layan reçineler: Safra asitlerini bağlayıp yeniden emilmelerini önleyerek etki gösterir. Kolestiramin, kolestipol ve neomisin bu grupta yer almaktadır. Kolestiramin ve kolestipol, bağırsaklarda safra asitlerine bağlanarak enterohepatik dolaşımı engellemektedir. Böylece ilaç dışkıda yok olarak, safra asitleri vücuttan atılmaktadır. Bu ilaçlar hiperkolesterolemi hastalarına daha uygundur, çünkü VLDL kolesterol ve trigliserid düzeylerini tedavi sırasında artırabilirler. Bağırsakta bulunan K vitamini ile etkileşerek hipoprotrombinemiye sebep olabildikleri gibi, ilaç etkileşimleri açısından da (fenilbutazon, warfarin, tiazidler, propanolol, penisilin G, tetrasiklin, fenobarbital ve tiroksin) dikkatli olunmalıdır. Safra asidi bağlayıcı ilaçların bağırsaktan emilmemeleri nedeniyle çocuklarda ve nefrotik sendromlu kişilerde kullanılabilecekleri bildirilmiştir, ancak uzun süreli kullanımları ile ilgili yeterli veri yoktur. Bu grup ilaçların genellikle tadı, kokusu ve büyüklüğü ile ilgili yakınmalar olmaktadır (6,8,17). 5

6 Hiperlipidemiye Güncel Bakış Di er ilaçlar: Dekstrotiroksin, betasitosterol ve onun beş alfa-doymuş türevi olan margarinlere katılan sitostanol kolesterolün gastrointestinal emilimini baskılayarak etkili oldukları bilinmektedir. Yulaf kepeği, pektin, meyve ve sebze lifleri, lifsel içerikleri nedeniyle hiperlipidemi tedavisinde tercih edilmektedir. Balık yağı (omega-3) ve sarımsak da ilaç dışı yaklaşımlar olarak bildirilmektedir. Omega- 3 yağ asitlerinin tek başına veya statinlerle beraber verildiklerinde kardiyovasküler riskte %19 luk bir azalma gösterdikleri tespit edilmiştir. Postmenopozal kadınlara uygulanan östrojenler ve bazı progestinler LDL kolesterol oranını %10 düşürmekte ve HDL kolesterol düzeyini %15 yükseltmektedir. Ayrıca LDL oksidasyonunu da azaltarak endotel disfonksiyonun düzelmesine yol açarlar. Serum trigliserid düzeyi 300 mg/dl üzerinde olan kadınlara transdermal östrojen tedavisi başlanması önerilmektedir (6,8,17-19). Lipoprotein Sentezini Azaltan laçlar Fibrik asit türevleri (fibratlar): Fibratlar; VLDL kolesterol düzeyinde azalma ve trigliseridlerin %50 azaltılmasını sağladıkları için özellikle hipertrigliseridemi tedavisinde önemlidir. Çocuklarda da tercih edilen lipid düşürücü ilaçlardır. Gemfibrozil, klofibrat, fenofibrat ve bezofibrat bu grubun önemli ilaçlarıdır. Fibratlar yağ asitlerinin karaciğer ve kaslarda oksidasyonlarını artırarak, trigliseridden zengin lipoproteinlerin salınımını azaltmaktadır. Fenofibratın, LDL kolesterol düzeyini klofibrat ve gemfibrozilden daha etkili bir şekilde düşürebildiği ve HDL kolesterol düzeyini de %25 e kadar artırabildiği tespit edilmiştir. Gemfibrozil ve fenofibratın yemekle alındıklarında lipid düşürücü etkileri daha iyidir. Hafif dispeptik etkilerinin yanı sıra nadiren hepatotoksisite ve miyopati yapabilirler, karaciğer transaminazlarıyla monitörize edilmeleri gerekir. Ciddi böbrek yetmezliği veya önceden safra kesesi hastalığı olanlarda dikkatli kullanılmalıdır. Oral antikoagülanların etkisinde artış da oluşturabilirler (17,20). Nikotinik asit (niasin) ve türevleri: VLDL kolesterol, LDL kolesterol ve Lp(a) düzeyini azaltır ve HDL kolesterol düzeyini artırır. Bütün lipoprotein fraksiyonlarına olumlu etkisi olduğundan kombine hiperlipidemilerde tercih edilir. Flushing ve glukoz intoleransı gibi yan etkileri vardır. Doza bağlı yan etkileri açısından küçük dozlarda başlayıp haftalar içerisinde doz artırılması önerilir (17). Probukol: Hidroksitoluen bileşiği olup bilinmeyen mekanizma ile karaciğer ve bağırsakta kolesterol sentezini azaltır. Homozigot tip 2 hiperlipoproteinemilerde etkili olmaktadır (17). HMG-KoA redüktaz inhibitörleri (statinler): Bu grupta yer alan ilaçlar karaciğerde kolesterol sentezinde önemli olan 3-hidroksi-3 metil glutaril-koenzim A redüktaz enzimini inhibe eder. Lovastatin, pravastatin, fluvastatin, rosuvastatin, mevastatin, atorvastatin ve simvastatin bu grubun elemanıdır. HMG-KoA redüktaz inhibitörleri; kolesterol sentezini inhibe etmekte, hepatositlerdeki LDL reseptör sayısını artırmakta, dolaşımdaki LDL kolesterolü temizleyerek yağ dengesini ayarlamaktadır. Bu grup ilaçlar HDL kolesterol düzeyinde de artış yapmaktadır. LDL kolesterolü çok etkili şekilde (%18-55) ve trigliseridi %7-30 oranında düşürebilir. HDL kolesterolde ise %8-15 artışa yol açabilir. Ayrıca bu grup ilaçların lipid düşürücü etkileri dışında antineoplastik, antiinflamatuvar ve antiaterosklerotik pleotropik etkileri vardır ve bu etkileri nedeniyle yakın gelecekte daha da yaygın kullanılmaları beklenmektedir (6,8,17,21-23). HMG-KoA redüktaz inhibitörleri diğer ilaçlara göre yan etkilerinin daha az oluşu ve belirgin uyum sorunlarının olmaması nedeniyle sıkça tercih edilen ilaçlardır. Fakat niasin ve fibratlar gibi statinler de hepatotoksisite ve miyopati riski taşır. Büyük oranda karaciğerde metabolize edildiklerinden karaciğer toksisitesi açısından dikkatli olunması gerekmektedir. Yine uzun süren tedavi sürecine bağlı kaslarda rabdomiyoliz tehdidi gerekçesiyle dikkatli kullanımı ve tedavi sürecinde karaciğer ve kas enzimlerinin düzenli takibi gerekmektedir (6,8,17). Bu yan etkiler için genellikle tedavinin başlangıcını takibeden ilk 6-12 hafta içerisinde ve ilk yıl 12 haftada bir izlem önerilir. Bu değerler normal ise 1-2 yılda bir kontrol yeterli görülmektedir. Tedavinin ilk yılında olumsuz bir reaksiyon olmamışsa karaciğere başka bir yüklenme olmadığı sürece reaksiyon gelişme olasılığı çok düşüktür. Transaminazlar normalin üst sınırının üç katına çıkarsa ilaç kesilmelidir. Bu durumda enzimler birkaç haftada normale döner. Miyopati riski her ne kadar kreatinin fosfokinaz (CPK) ile takip edilebilirse de tedaviye başlanan her hastada CPK taraması yerine miyoziti düşündüren ve tedaviye başlanmasını ya da doz artırımını takiben ortaya çıkan; travma, grip ya da aşırı egzersiz gibi başka bir sebebe bağlanamayan yaygın kas ağrıları oldu- 6

7 Kılıçarslan A, Öz GŞ. ğunda CPK düzeylerine bakmak ve normalin üst sınırının 10 katı kadar yükselme varsa ilacı kesmek daha doğru bir yaklaşımdır. Bu durumda rabdomiyoliz herhangi bir sekel bırakmadan düzelecektir, ancak fark edilemediği durumlarda böbrek yetmezliğine kadar ilerleyebilir (6,8,17,21,22). HMG-KoA redüktaz inhibitörlerinin tavşan, sıçan ve farede teratojenik olduğu ve kas, kıkırdak ve kemik gelişimi üzerine olumsuz etkileri tespit edildiğinden, emzirenlerde ve gebelerde kullanılmaması gerekmektedir. Arjinin infüzyonu ile büyüme hormonu salıverilmesini incelemeye yönelik testleri bozduklarından çocuklarda da kullanımları önerilmemektedir (21,24). HMG-KoA redüktaz inhibitörleri ağır kombine hiperlipoproteinemilerde (tip 2b ve diğerleri) fibratlarla kombine edilir, ancak bu kombinasyonlarda hepatotoksik ve miyotoksik riskin arttığı belirtilmektedir. Ayrıca ilk geçiş metabolizmasını azaltması nedeniyle bu grup ilaçlarla birlikte greyfurt suyu alınması önerilmemektedir (22,25). Ezetimib: Selektif kolesterol emilim inhibitörüdür ve LDL kolesterolü yaklaşık %15 düşürdüğü saptanmıştır. Tek başına kullanımından ziyade bir statin ile kombine kullanımı yan etki insidansını artırmaksızın additif etki sağlayabilmektedir (26,27). Kombinasyon Tedavileri Hiperlipidemili hastaların tedaviye başladıktan sonra ilk 6-12 hafta içerisinde ve hedef değerlere ulaşılana kadar 6-12 hafta aralarla kontrole çağrılmaları ve lipid profillerinin değerlendirilmesi uygun olur. Hedef değerlere ulaşıldığında mevcut doz ile tedavi sürdürülebilir, ancak hedef değerlere ulaşılamayan hallerde doz artırımı veya tek ilacın maksimum dozu ile kontrol altına alınamayan hastalarda değişik grup ilaçların kombinasyonu düşünülebilir. Düşük düzeyde olmakla beraber bu durumlarda hepatotoksisite ve miyozit riskinde artışa dikkat edilmelidir. Reçineler sistemik emilimleri olmadığı için herhangi bir grupla kombine edilebilir. Statinlerin, bir fibrat ya da niasinle kombinasyonu kombine hiperlipidemilerde ve LDL kolesterolün düşürülmesinde oldukça etkilidir (6,8,17,22,28). Di er Yaklafl mlar Diyet, egzersiz ve kombine ilaç tedavisine rağmen bir grup hiperlipidemik hastada plazma lipid değerleri arzu edilen hedeflere indirilememektedir. Bu hastaların bazılarında genetik bozukluklar ilaca yeterli yanıt alınmasını engellerken, diğerlerinde hasta uyumsuzluğu ve yan etkiler nedeniyle ilaçlar yeterli doz ve sürede kullanılamamaktadır. Bu grup bireylerde aşağıdaki yöntemler tercih edilebilir (29): LDL aferezi: Diyet ve ilaç tedavisinin yetersiz olduğu ağır ailesel hiperkolesterolemilerde. Gen tedavisi: Ağır ailesel hiperkolesterolemi olgularından LDL reseptör gen defekti olanlara. Cerrahi yöntemler: Diğer tüm yöntemlerin yetersiz kaldığı durumlarda parsiyel-ileal by-pass cerrahisi ve karaciğer transplantasyonu yapılabilir. KAYNAKLAR 1. Başkal N. Lipid metabolizması bozuklukları. Erdoğan G (editör). Koloğlu Endokrinoloji, Temel ve Klinik. 2. Baskı. Ankara: MN Medikal & Nobel, 2005: Mahley RW, et al. Disorders of lipid metabolism. In: Larsen PR, et al (eds). Williams Textbook of Endocrinology. 10 th ed. Philadelphia: Saunders, 2003: Malloy MJ, Kane JP. Disorders of lipoprotein metabolism. In: Greenspan FS, Gardner DG (eds). Basic & Clinical Endocrinology. 7 th ed. New York: The McGraw-Hill, Cholesterol Treatment Trialists (CTT) Collaboration, Baigent C, Blackwell L, Emberson J, Holland LE, Reith C, Bhala N, et al. Efficacy and safety of more intensive lowering of LDL cholesterol: a meta-analysis of data from participants in 26 randomised trials. Lancet 2010; 376: National Cholesterol Education Program Expert Panel. Executive summary of the third report of the National Cholesterol Education Program Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III). JAMA 2001; 285: National Cholesterol Education Program Expert Panel. Third Report of the National Cholesterol Education Program (NCEP) Expert Panel on Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel III) Final Report. National Heart, Lung, and Blood Institute. National Institutes of Health, 2002, Publication No Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer Jr HB, Clark LT, et al. Implications of recent clinical trials fort he National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III guidelines. Circulation 2004; 110: National Cholesterol Education Program. Second report of the Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High Blood Cholesterol in Adults (Adult Treatment Panel II). Circulation 1994; 89:

8 Hiperlipidemiye Güncel Bakış 9. ALLHAT Officers and Coordinators for the ALLHAT Collaborative Research Group. The Antihypertensive and Lipid-Lowering Treatment to Prevent Heart Attack Trial. Major outcomes in moderately hypercholesterolemic, hypertensive patients randomised to pravastatin vs usual care: ALLHAT-LLT. JAMA 2002; 288: Altan O. Ulusal Kalp Sağlığı Politikası. Kalp damar hastalıklarından korunma stratejileri. TKD Arşivi 2004; 32: Onat A. TEKHARF taramalarının yöntemi ve kohortları. Onat A (editör). Türk halkının kusurlu kalp sağlığı: Sırrına ışık, tıbba önemli katkı. İstanbul: Korteks İletişim, 2009: Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, et al; CARDS investigators. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004; 364: American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diab Care 2003; 26: Cannon CP, Braunwald E, McCabe CH, Rader DJ, Rouleau JL, Belder R, et al; Pravastatin or Atorvastatin Evaluation and Infection Therapy-Thrombolysis in Myocardial Infarction 22 Investigators. Intensive versus Moderate Lipid Lowering with Statins after Acute Coronary Syndromes. N Engl J Med 2004; 350: Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002; 360: Brunzell J, Davidson M, Furberg CD, Goldberg RB, Howard BV, Stein JH, et al. Lipoprotein management in patients with cardiometabolic risk. Consensus statement from the American Diabetes Association and the American College of Cardiology Foundation. Diabetes Care 2008; 31: Kayaalp O. Hipolipidemik ilaçlar. Kayaalp O (editör). Rasyonel Tedavi Yönünden Tıbbi Farmakoloji. 8. Baskı. Ankara: Hacettepe TAŞ, 2000: Harris WS. Fish oils and plasma lipid and lipoprotein metabolism in humans: a critical review. J Lipid Res 1989; 30: Moghadasian MH, Frohlich JJ. Effects of dietary phytosterols on cholesterol metabolism and atherosclerosis: clinical and experimental evidence. Am J Med 1999; 107: Yüksel H. Hiperlipidemide fibratlar. Türkiye Klin Dahili Kardiyoloji Derg 2006; 2: Worz CR, Bottorf M. The role of cytochrome P450 mediated drug-drug interactions in determining the safety of statins. Ashley Publications 2001; 2: Kastelein JJ, Akdim F, Stroes ES, Zwinderman AH, Bots ML, Stalenhoef AF, et al. ENHANCE Investigators. Simvastatin with or without ezetimibe in familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2008; 358: Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, et al. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. PROspective Study of Pravastatin in the Elderly at Risk. Lancet 2002; 360: Kazmin A, Garcia-Bournissen F, Koren G. Risk of statin use during pregnancy. J Obstet Gyn Can 2007; 29: Kiani J, Imam Z. Medicinal importance of grapefruit juice and its interaction with various drugs. Nutr J 2007; 30: Bays H. Ezetimibe. Expert Opin Investig Drugs 2002; 11: Peto R, Emberson J, Landray M, Baigent C, Collins R, Clare R, Califf R. Analyses of cancer data from three ezetimibe trials. N Engl J Med 2008; 359: Ridker PM, Danielson E, Fonseca FA, Genest J, Gotto AM Jr, Kastelein JJ, et al; JUPITER Study Group. Rosuvastatin to prevent vascular events in men and women with elevated C-reactive protein. N Engl J Med 2008; 359: Yıldırır A. Hiperlipidemi tedavisinde ilaç dışı yaklaşımlar. Türkiye Klin Kardiyoloji Derg 2006; 2: