Üroonkoloji Derneği. Mesane Kanseri Kılavuzu Kas-invaziv ve Metastatik. G. Jakse, F. Algaba, S. Fossa, A. Stenzl, C. Sternberg

Transkript

1 Avrupa Üroloji Birliği 2006 Mesane Kanseri Kılavuzu Kas-invaziv ve Metastatik G. Jakse, F. Algaba, S. Fossa, A. Stenzl, C. Sternberg

2 İÇERİK TABLOSU SAYFA 1. GİRİŞ 2. SINIFLANDIRMA 2.1 TNM Evrelemesi 2.2 Histolojik Derecelendirme 2.3 Kaynaklar 3. RİSK FAKTÖRLERİ 4. TANI 4.1 Semptomlar 4.2 Fizik Muayene 4.3 Sistoskopi ve Transuretral Rezeksiyon (TUR) 4.4 Kaynaklar 5. EVRELEME 5.1 T evrelemesi TUR ve Bimanuel palpasyon Görüntüleme İntravenöz pyelografi Ultrasonografi Bilgisayarlı tomografi (BT) Manyetik rezonans görüntüleme (MRG) 5.2 N evrelemesi 5.3 M evrelemesi 5.4 Tanı ve evreleme Kılavuzu 5.5 Kaynaklar 6. PATOLOJİ 6.1 Spemenlerin ürolog tarafından gönderilmesi 6.2 Spemenlerin patolog tarafından değerlendirilmesi 6.3 Kas-invaziv mesane kanseri patolojisi 6.4 Tümör spesmenlerini değerlendirme klavuzu 6.5 Kaynaklar 7. TEDAVİ: SİSTEKTOMİ 7.1 Radikal sistektomi Temel bilgiler Endikasyonlar Teknik Morbidite ve mortalite Sağkalım oranları 7.2 Tavsiyeler 7.3 Kaynaklar 7.4 Radikal sistekttomi sonrası üriner diversiyon İleal konduit Geleneksel üreterosigmoidostomi

3 7.4.3 Kontinan poş Mesane rekonstrüksüyonu 7.5 Radikal sistektomi sonrası üriner diversiyon kılavuzu 7.6 Kaynaklar 8. TEDAVİ: DEFİNİTİF RADYOTERAPİ 8.1 Eksternal radyoterapi 8.2 İnterstisyel brakiterapi 8.3 Sistektomi öncesi radyoterapi 8.4 Radyoterapi ve kemoterapi 8.5 Radyoduyarlığı arttırıcılar 8.6 Palyatif radyoterapi 8.7 Radyoterapi kılavuzu 8.8 Kaynaklar 9. TEDAVİ: SİSTEMİK KEMOTERAPİ 9.1 Giriş 9.2 Neo-adjuvan kemoterapi 9.3 Neo-adjuvan kemoterapi ve mesanenin korunması 9.4 Adjuvan kemoterapi 9.5 Metastatik hastalık Kemoterapi protokolleri Prognostik faktörler Sonuçlar 9.6 Kemoterapi kılavuzu 9.7 Kaynaklar 10 YAŞAM KALİTESİ 10.1 Mesane kanserinde yaşam kalitesi için tavsiyeler 10.2 Kaynaklar 11 İZLEM: KÜRATİF AMAÇLI TEDAVİ SONRASI 11.1 İzlemin mantığı 11.2 İlkeler 11.3 İzlem protokolleri Sistektomi Radyoterapi 12. KISALTMALAR

4 1. GİRİŞ Değişici epitel hücreli mesane kanseri (TCC) olan hastaların üçte biri, kasa invaziv veya metastatik tümörü varken tanı alır. Ayrıca, ilk önce yüzeyel mesane tümörü tanısı alıp organ koruyucu tedavi alan hastaların, yaklaşık % 30 u takipler sırasında invaziv tümör geliştirir. Avrupa Üroloji Birliği nin (EAU) kasa invaziv ve metastatik mesane kanseri çalışma grubu, bilimsel kanıtlar temelinde, klinik pratikte birlikteliği sağlamak için, mesane kanserli hastaları tedavi eden ürologlar ve diğer branşlar için şu tavsiyeleri oluşturmuştur 2. SINIFLAMA 2.1 TNM evrelemesi The Union International Contre le Cancer (UICC, Kansere Karşı Uluslar arası Birlik) tarafından onaylanan tümör nod metastaz (TNM) 2002 sınıflandırması, geniş ölçüde kabul gördü (1). Tablo 1: Mesane kanserinin 2002 TNM sınıflandırması (1) T (Primer Tümör) TX Primer tümör değerlendirilemez T0 Primer tümör kanıtı yok Ta Non-invaziv papiller karsinoma Tis Karsinoma insitu (düz tümör) T1 Tümör subepitelial bağ dokusunu tutar T2 Tümör kası tutar T2a Tümör yüzeyel kası tutar (iç yarı) T2b Tümör derin kası tutar (dış yarı) T3 Tümör perivezikal dokuyu tutar T3a Mikroskopik olarak T3b Makroskopik olarak (mesane dışı kitle) T4 Tümör şu dokulardan herhangi birini tutar: prostat,uterus,vajen, pelvik duvar, abdominal duvar T4a Tümör prostat,uterus veya vajeni tutar T4b Tümör pelvik duvar veya abdominal duvarı tutar N-Lenf nodları NX Bölgesel lenf nodları değerlendirilemez N0 Bölgesel lenf nodu metastazı yok N1 En büyük boyutu 2cm veya altında tek bir lenf nodu metastazı N2 En büyük boyutu 2cm'den büyük ama 5 cm'den küçük tek bir lenf nodu metastazı,veya hiçbiri 5 cm'den büyük olmayan çok sayıda lenf nodu N3 En büyük boyutu 5cm den fazla olan lenf nodu metastazı M-Uzak metastazlar MX Uzak metastazlar değerlendirilemez M0 Uzak metastaz yok M1 Uzak metastaz

5 2.2 Histolojik derecelendirme Ek olarak, Dünya Sağlık Örgütü nün (WHO) histolojik derecelendirmesi çoğu yerde kullanılmaktadır (Tablo 2) Tablo 2: WHO ve Uluslar arası Patoloji Konsensus Komitesi 1988 in histolojik derecelendirmesi (2) PTNM patolojik pt, pn ve pm kategorileri TNM sınıflamasındaki T, N ve M sınıflama kategorilerine karşılık gelir G Histolojik derecelendirme GX Diferansiyasyon derecesi bilinmemektedir G1 İyi diferansiye G2 Orta derecede diferansiye G3 Kötü diferansiye / undiferansiye Mesane tümörlerinin % 90 dan fazlası değişici epitel kanseridir. Geriye kalanı ise yassı hücreli kanser veya adenokanserdir (3). Mesane tümörleri sistoskopi, transuretral rezeksiyon (TUR), görüntüleme çalışmaları ve histopatolojik bulgulara göre, yüzeyel (Tis, Ta, T1) veya infiltratif (T2, T3, T4) olarak sınıflandırılır. 2.3 KAYNAKLAR 1. Sobin DH and Witteking Ch (eds.) pp TNM Classification of Malignant Tumours. 6th edn. Wiley-Liss: New York, Epstein JI, Amin MB, Reuter VR, Mostofi FK. The World Health Organization/ International Society of Urological Pathology consensus classification of urothelial (transitional cell) neoplasms of the urinary bladder. Bladder Consensus Conference Committee. Am J Surg Pathol 1998;22: = &dopt=Abstract 3. RİSK FAKTÖRLERİ Mesane kanseri oluşumunda rol alan risk faktörleri kılavuzdaki yüzeyel mesane kanseri kısmında ayrıntılı olarak açıklanmıştır. Buna ilaveten, kronik enfeksiyon, rezidü idrar ve yabancı cisimlerin (örneğin daimi sonda) de invaziv mesane kanseri ile ilişkili olduğu bilinmelidir. Bununla birlikte, bu tümörler daha çok yassı hücreli karsinom veya adenokarsinomlardır. Benzer şekilde, bilharzioziste görülen tümörler de çoğunlukla invazivdir ve yalnızca üçte biri transizyonel hücreli karsinomdur. Urakal kalıntılarda veya mesane divertiküllerinde tümör görüldüğü zaman, bu tümörler de intramural tutulum ya da ince mesane duvarı nedeniyle invazivdirler.

6 4. TANI 4.1. Semptomlar Ağrısız hematüri sık görülen bir bulgudur. Buna ilaveten, bazı hastalarda sıkışma hissi, dizüri, sık idrara çıkma ve pelvik ağrı görülebilir. Daha da ilerlemiş olan tümörlerde, pelvik ağrı ve üriner obstrüksiyona bağlı tüm bulgular görülebilir Fizik Muayene Fizik muayenede rektal ve vajinal bimauel palpasyon mutlaka yapılmalıdır. Lokal ileri evre tümörü olan hastalarda ele gelen pelvik kitle bulunabilir Sistoskopi ve TUR Mesane kanserinin tanısı sistoskopi, TUR ve rezeke edilen lezyonun patolojik değerlendirmesi ile konulur. Sistoskopi, tümörün yayılım derecesi ile ilgili bilgi verebilir. TUR örneklemesine muskularis propria da dahil edilmeli ve bu örnek tümör tabanına ayrıca TUR yapılarak elde edilmelidir. Erkek hastalarda mesane boynundan rezeksiyonla biyopsi alınmalı, kadın hastalarda da eğer üretra tamamen rezeke edilmemişse veya ortotopik mesane düşünülüyorsa mesane boynu biyopsisi yapılmalıdır. Buna ilaveten, bimanuel muayene TUR öncesi ve sonrası tekrarlanarak, ele gelen kitle olup olmadığı ya da tümörün pelvik duvara yapışık olup olmadığı değerlendirilmelidir. 4.4 KAYNAKLAR 1. Fossa SD, Ous S, Berner A. Clinical significance of the palpable mass in patients with muscleinfiltrating bladder cancer undergoing cystectomy after pre-operative radiotherapy. Br J Urol 1991;67: = &dopt=Abstract 2. Wijkstrom H, Norming U, Lagerkvist M, Nilsson B, Naslund I, Wiklund P. Evaluation of clinical staging before cystectomy in transitional cell bladder carcinoma: a longterm follow-up of 276 consecutive patients. Br J Urol 1998;81: = &dopt=Abstract 5. EVRELEME 5.1 T-evrelemesi TUR ve bimanuel palpasyon TUR sırasında, derin kas ve perivezikal yağ dokunun gözlenmesi ile tümör yayılımı değerlendirilebilir. Erkekte prostatik üretra ve bayanda mesane boynu biyopsisi alınmalıdır. Bununla birlikte, TUR öncesi ve sonrası bimanuel muayene yapılarak ele gelen kitle veya tümörün pelvik duvara fikse olup olmadığının değerlendirilmesi gerekir (1,2) Görüntüleme Görüntülemedeki amaç, lokal tümör yayılımının değerlendirilmesi ve lenf nodları ve diğer organlara tümör yayılımının saptanmasıdır. Tedavi kararına yardımcı olacak anatomik ve fonksiyonel bilgiler farklı görüntüleme yöntemleri kullanılarak elde edilebilir. Eğer lokal bir tümörün invazif olduğundan şüpheleniliyorsa, invazyonun yaygınlığının değerlendirilmesi amacıyla TUR dan önce görüntüleme çalışmaları yapılmalıdır.

7 İntravenöz pyelografi İntravenöz pyelografi (IVP) en sık kullanılan inceleme yöntemidir. Hidronefroz saptanması kötü prognozu gösterir(3) Ultrasonografi Ultrasonografi, üst üriner sistem obstrüksiyonunun saptanmasında tarama yöntemi olarak kullanılabilir. Metastazların saptanmasında da kullanılabilmektedir Bilgisayarlı Tomografi (BT) Bilgisayarlı tomografi (BT) organa sınırlı yada ekstravezikal yayılımı birbirinden kesin olarak ayırt edememektedir (4,5). BT bulguları ve sistektomi materyalindeki tümör yayılımı arasındaki uyum %65-80 dir. Bu görüntüleme yöntemi, neo-adjuvan kemoterapi veya mesane koruyucu tedavi seçenekleri uygulanacak hastaların takibinde yardımcıdır Manyetik Rezonans Görüntüleme (MRG) BT ye benzer şekilde, manyetik rezonans görüntüleme (MRG) perivezikal yağ dokudaki mikroskopik yayılımı saptayamamaktadır. Evreleme hatası yaklaşık %30 civarındadır (6,7). 5.2 N-Evrelemesi Hem BT hem de MRG, mikroskopik nodal hastalığı benzer şekilde %70 e varan oranlarda kaçırabilmektedir (5,8,9). Üç boyutlu MRG nin daha duyarlı olduğu, ancak bu yöntem ile ilgili tecrübelerin sınırlı olduğu belirtilmektedir (6). Pozitron emisyon tomografi (PET) ve laparoskopik lenfadenektomi, mesane koruyucu yaklaşım planlanan hastalarda, prospektif çalışmalarla tam olarak araştırılmamıştır (10,11). Lenfadenektomi, lenf nodlarına metastatik yayılımı ekarte ettiren yegane metoddur. Önerilen lenfadenektomi genişliği prospektif çalışmalarla değerlendirilmemiştir. 5.3 M-Evrelemesi Küratif amaçlı tedavilerden önce, uzak tümör metastazının varlığını değerlendirmek gereklidir. Bu nedenle, tüm hastalara akciğer grafisi çekilmektedir. Buna ek olarak, kemik tutulumunu düşündüren semptomları olan her hastaya, tedavi öncesi kemik sintigrafisi çekilmelidir. Kemik sintigrafisinde görülen şüpheli bulgular MRG ile doğrulanmalıdır (12). Bunun dışındaki durumlarda, kemik sintigrafisi opsiyonel bir değerlendirmedir. Serum alkalen fosfataz seviyesinin kemik metastaz varlığını göstermek için güvenilir bir belirteç olmadığı belirtilmektedir (13). Ultrasonografi ucuz bir yöntem olduğundan, karaciğer metastazlarının gösterilmesinde kullanılabilir. Abdominal BT nin duyarlılığı, bu incelemeyi rutin olarak küratif tedavi öncesi önerecek kadar, yeterli düzeyde araştırılmamıştır. 5.4 TANI VE EVRELEME ÜZERİNE KILAVUZ Zorunlu değerlendirmeler * Fizik muayene * Sistoskopi * TUR ile - Tümör tabanı biyopsisi - Prostatik üretra/mesane boynu biyopsisi * Akciğer grafisi * IVP veya abdominal ultrasonografi Opsiyonel Değerlendirmeler * Abdominal BT/MRG * Karaciğer ultrasonografisi * Kemik sintigrafisi

8 5.5 KAYNAKLAR 1. Fossa SD, Ous S, Berner A. Clinical significance of the palpable mass in patients with muscle infiltrating bladder cancer undergoing cystectomy after pre-operative radiotherapy. Br J Urol 1991;67: = &dopt=Abstract 2. Wijkstrom H, Norming U, Lagerkvist M, Nilsson B, Naslund I, Wiklund P. Evaluation of clinical staging before cystectomy in transitional cell bladder carcinoma: a longterm follow-up of 276 consecutive patients. Br J Urol 1998;81: = &dopt=Abstract 3. Haleblian GE, Skinner EC, Dickinson MG, Lieskovsky G, Boyd SD, Skinner DG. Hydronephrosis as a prognostic indicator in bladder cancer patients. J Urol 1998;160: = &dopt=Abstract 4. Herr HW. Routine CT scan in cystectomy patients: does it change management? Urology 1996;47: = &dopt=Abstract 5. Paik ML, Scolieri MJ, Brown SL, Spirnak JP, Resnick MI. Limitations of computerized tomography in staging invasive bladder cancer before radical cystectomy. J Urol 2000;163: = &1dopt=Abstract 6. Barentsz JO, Engelbrecht MR, Witjes JA, de la Rosette JJ, van der Graaf MV. MR imaging of the male pelvis. Eur Radiol 1999;9: = &dopt=Abstract 7. Kim B, Semelka RC, Ascher SM, Chalpin DB, Carroll PR, Hricak H. Bladder tumor staging: comparison of contrast-enhanced CT, T1- and T2-weighted MR imaging, dynamic gadolinium enhanced imaging, and late gadolinium-enhanced imaging. Radiology 1994;193: = &dopt=Abstract 8. Tavares NJ, Demas BE, Hricak H. MR imaging of bladder neoplasms: correlation with pathologic staging. Urol Radiol 1990;12: = &dopt=Abstract

9 9. Jager GJ, Barentsz JO, Oosterhof GO, Witjes JA, Ruijs SJ. Pelvic adenopathy in prostatic and urinary bladder carcinoma: MR imaging with a three-dimensional TIweighted magnetization-prepared-rapid gradient-echo sequence. AJR Am J Roentgenol 1996;167: = &dopt=Abstract 10. Elbahnasy AM, Hoenig DM, Shalhav A, McDougall EM, Clayman RV. Laparoscopic staging of bladder tumour: concerns about port site metastases. J Endourol 1998;12: = &dopt=Abstract 11. Denewer A, Kotb S, Hussein O, El-Maadawy M. Laparoscopic assisted cystectomy and lymphadenectomy for bladder cancer: initial experience. World J Surg 1999;23: = &dopt=Abstract 12. Davey P, Merrick MV, Duncan W, Redpath AT. Bladder cancer: the value of routine bone scintigraphy. Clin Radiol 1985;36: = &dopt=Abstract 13. Braendengen M, Winderen M, Fossa SD. Clinical significance of routine precystectomy bone scans in patients with muscle-invasive bladder cancer. Br J Urol 1996;77: = &dopt=Abstract 6. PATOLOJİ 6.1 Spesimenlerin ürolog tarafından gönderilmesi TUR spesimenlerinde tümörün derin ve yüzeyel alanları patolojiye ayrı ayrı yollanmalıdır. Mukozal random biyopsiler yapılmışsa, her bir biyopsi de ayrı gönderilmelidir. Radikal sistektomide, mesane fiksasyonu mümkün olduğunca çabuk yapılmalıdır. Patolog spesimeni uretradan mesane kubbesine doğru açmalı ve formalin ile fikse etmelidir; bazı durumlarda, bu işlem ürolog tarafından yapılabilir. 6.2 Spesimenlerin patolog tarafından değerlendirilmesi Spesimenlerin değerlendirilmesi, ürolog ve patologların oluşturduğu ortaklaşa bir grup tarafından belirlenen genel kurallara göre yapılmalıdır(1). TUR veya kemoterapi sonrası sistektomi spesimenin makroskopik muayenesinde tümöral lezyonun tanımlanmasının zor olabileceği akılda tutulmalı ve bu yüzden inceleme bütün ülsere ve retrakte alanları kapsamalıdır. Sınırlar içinde uretra, ureter, erkekte prostat ve radial sınırların incelenmesi zorunludur (2).

10 6.3 Kas-invaziv mesane kanseri patolojisi Düşük malign potansiyelli ve düşük grade li karsinom olguları bu evrede yoktur. Bütün olgular yüksek grade li üroteliyal karsinomlardır ( WHO 1973 e göre grade II veya grade III). Bu nedenle kas-invaziv mesane kanserlerinin grade lenmesi ile daha fazla prognostik bilgi sağlanamaz (3). Bununla birlikte, tedavi kararı ve prognoz için bazı morfolojik alt gruplar daha önemli olabilir, örneğin: - küçük hücreli karsinom - yassı ve/veya glandüler kısmi farklılaşma ile birlikte olan üroteliyal karsinom - spindle (iğsi) hücreli karsinom - trofoblastik farklılaşma ile birlikte olan bazı uroteliyal karsinomlar Evrelendirme için, 2002 TNM evrelendirmesi önerilmektedir. Müsküler invazyonun tipi bazı prognostik bilgiler sağlayabilir. Vakaların çoğunluğu nodüler veya kordonal büyüme göstermektedir, fakat vakaların yaklaşık % 44 ünde infiltratif patern bulunmaktadır. Bazı yazarlara göre (3) infiltratif paternde ortanca sağkalım zamanı diğer paternlere göre daha kısadır (p=0.06). Kan damarı invazyonu ve lenf nodu infiltrasyonunun bağımsız prognostik önemi vardır (4). pn kategorisi patolog tarafından çalışılan lenf nodu sayısı ile yakından ilişkilidir. Bu nedenle bazı yazarlar tarafından pn0 denilebilmesi için 9 dan fazla lenf bezinin incelemesi gerektiği vurgulanmıştır. Yeni prognostik belirleyiciler üzerinde halen incelenmektedir. Yalnızca p27 ile birlikte kullanılan p53 yararlı olabilir, ancak hastalığın seyri ile ilişkisi tam kanıtlanmamıştır (6). 6.4 TÜMÖR SPESİMENLERİNİ DEĞERLENDİRME KLAVUZLARI Zorunlu değerlendirmeler * İnvazyonun derinliği (pt2 vs pt3a, pt3b veya pt4 kategorileri) * Radial sınırlara özel dikkat göstererek cerrahi sınırlar * Klinik uygulamaları varsa histolojik alt tipler * Yaygın lenf nodu örneklemesi (sekizden fazla) İsteğe bağlı değerlendirmeler * Mesane duvarı kan damarı invazyonu * Kas invazyon modeli (paterni) 6.5 KAYNAKLAR 1. Lopez-Beltran A, Bassi PF, Pavone-Macaluso M, Montironi R, European Society of Uropathology; Uropathology Working Group. Handling and pathology reporting of specimens with carcinoma of the urinary bladder, ureter, and renal pelvis. A joint proposal of the European Society of Uropathology and the Uropathology Working Group. Vichows Arch 2004;445: stract&list_uids= &query_hl=1&itool=pubmed_docsum 2. Herr HW. Pathologic evaluation of radical cystectomy specimens. Cancer 2002;95: ids= &dopt=abstract

11 3. Jimenez RE, Gheiler E, Oskanian P, Tiguert R, Sakr W, Wood DP Jr, Pontes JE, Grignon DJ. Grading the invasive component of urothelial carcinoma of the bladder and its relationship with progression free survival. Am J Surg Pathol 2000;24: ids= &dopt=abstract 4. Leissner J, Koeppen C, Wolf HK. Prognostic significance of vascular and perineural invasion in urothelial bladder cancer treated with radical cystectomy. J Urol 2003;169: ids= &dopt=abstract 5. Herr HW, Bochner BH, Dalbagni G, Donat SM, Reuter VE, Bajorin DF. Impact of the number of lymph nodes retrieved on outcome in patients with muscle invasive bladder cancer. J Urol 2002; ids= &dopt=abstract 6. Tiguert R, Lessard A, So A, Fradet Y. Prognostic markers in muscle invasive bladder cancer. World J Urol 2002;20: ids= &dopt=abstract 7. TEDAVİ: SİSTEKTOMİ Radikal sistektomi Temel bilgiler Genel olarak, çoğu ülkede radikal sistektomi kas invaziv mesane kanserlerinde altın standart tedavidir. Bununla birlikte yaşam kalitesine olan ilginin yeniden artmasıyla mesane koruyucu yaklaşımlara da ilgi artmıştır (1,2). ABD ve Almanya gibi ülkelerdeki ürologlar erken sistektomiyi tercih ederken, örneğin İngiltere gibi kimi ülkelerde ilk tercih radyoterapi ve/veya kemoterapi olmakta, sistektomi kurtarma tedavileri için saklanmaktadır. Keza, performans durumu ve yaş tedavi seçimini etkileyebilmekte, sistektomi, eşlik eden herhangi bir hastalığı olmayan genç hastalar için düşünülmektedir. Geniş kapsamlı bir analizde, kas invaziv tümörlü hastaların % 60 ından fazlasının radikal sistektomi için uygun olmadığı yorumu yapılmıştır (4). Neoadjuvan veya adjuvan kemoterapi ve/veya radyoterapi ile birlikte yapılan mesane koruyucu cerrahi, radikal sistektomiye karşı uygun bir alternatif olabilir Endikasyonlar Sistektominin primer endikasyonu, kas invaziv mesane kanserleridir (T2-T4a, N0-NX, M0). Diğer endikasyonlar yüksek riskli yüzeyel tümörler (T1G3 ve BCG rezistan Tis) ve konservatif yöntemlerle kontrol edilemeyen yaygın papiller hastalıktır. p53 ün erken radikal sistektomiden yarar görebilecek pt1 hastaların seçiminde yardımcı olup olamadığı hala tartışmalıdır (5,6). Salvaj sistektomi; radyoterapi ve kemoterapiye genellikle TCC den daha az yanıt veren değişici epitel hücreli karsinom dışı tümörlerde olduğu kadar; cerrahi dışı tedavilere yanıt vermeyenlerde ve mesane koruyucu yaklaşımlardan sonra nüks edenlerde de endikedir. Sistektominin kontrendikasyonları, major komorbidite ve cerrahinin risklerini kabul etmeyen hastalardır. Klinik ve patolojik evrelendirmeler arasındaki genel evrelendirme hatası bir seride % 44 lere kadar çıkmaktadır (7) ve en yüksek hatalı evrelemenin T2

12 evresinde olduğu bulunmuştur (8). Bölgesel lenf nodu metastazı sıklığı T1 evresinde % 10 dan az, T3-T4 de ise yaklaşık olarak % 33 olup T evresine göre değişmektedir Teknik Radikal sistektomi, erkekte prostat ve veziküla seminalis ile kadınlarda uterus ve adneksler gibi komşu organlarla birlikte mesanenin çıkarılmasıdır. Ureterlerin distal kısmı genellikle rezeke edilmektedir ve Cis lu vakalarda üreter cerrahi sınırlarının frozen kesisi tavsiye edilmektedir. Uretrektomi endikasyonları tartışmalıdır ve muhtemelen mesane substitisyonlarının devreye girmesiyle uretrektomi azalmıştır. Günümüzde, tümör kadınlarda mesane boynunu (8) ve erkeklerde prostatik uretrayı tutmuşsa uretrektomi önerilmektedir. Yeni yayınlar uretrektomi yapma kararının uretra cerrahi sınırından yapılan frozen kesi sonuçlarına göre alınması gerektiğini iddia etmekle birlikte bu çalışmalar kısa izlem zamanlarından ötürü eleştirilmektedirler (10,11). Keza uretra ikinci bir prosedür ile de çıkarılabilir. Araştırmalar sistektominin bazı erkeklerde seksüel işlevin korunması ile birlikte yapılabileceğine işaret etmektedirler (12) Radikal sistektomi aynı zamanda değerli prognostik bilgiler veren bölgesel lenf bezlerinin çıkarılmasını da kapsamaktadır. Bu prosedüre ilişkin olarak lenfadenektominin amacı, anatomik yaygınlığı ve cerrahinin geri kalan kısmına etkileri gibi bazı konular bulunmaktadır. Bu prosedürün amacı tanısal mı yoksa küratif midir? Tanısal olarak kullanımı lenf pozitif hastalardaki kötü prognoz ile ilişkilendirilmektedir. Tedavi edici etkisi henüz tam olarak dökümante edilmemiştir. Çok sınırlı lenf nodu tutulumlu vakalarda göreceli olarak iyi prognoza ilişkin bazı yayınlar bulunmaktadır ve bu küratif disseksiyonu destekleyenleri harekete geçirmiştir (13). Sınırlı lenf nodu diseksiyonu obturator fossadaki dokuların çıkarılmasını içerir. Genişletilmiş lenfadenektomi ise obturator, internal, eksternal ve common iliak lenf nodları presakral ve aort bifurkasyonundaki lenf nodlarının çıkarılmasını kapsamaktadır (14,15). Genişletilmiş lenfadenektomiyi savunanlar, bu tip lenfadenektominin mesaneye sınırlı tümörlerde sağkalımı artırdığını bildirmişlerdir. Lenf nodu evrelendirmesinin sonuçları, işlemin nasıl tamamlanacağını etkileyebilmektedir. Buradaki görüşlerden biri frozen kesi sonrası lenf nodu pozitifliği bulunursa sistektomi yapılmaması ya da daha basit bir üriner diversiyon yönteminin seçilmesidir. Bir diğer grup ise frozen kesinin açmazlarını ve tümör kitlesini küçültmenin yaşam kalitesine olan katkılarını tartışmaktadır. Lenf nodu diseksiyonunun küratif değerine ilişkin kontrollü çalışmalar olmadığından, yalnızca sınırlı lenf nodu diseksiyonu önerilmektedir Morbidite ve mortalite Son birkaç dekattan beri cerrahi mortalite düşmektedir; bu oraneuropean Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) Medical Research Council (MRC) çalışmalarında (16) % 3.7 ve Nordic Cystectomy I ve II çalışmalarında (17) sırasıyla % 2.3 ve % 1.2 dir. Erken morbidite % 30 civarında (18,19) ve genellikle geçicidir. Geç morbidite esas itibariyle üriner diversiyonlara bağlıdır. İmpotans riski yüksek ve yaşa bağlıdır (20) Sağkalım oranları Beş yıllık sağkalım oranı genellikle % arasında bildirilmiştir ve son yıllarda önemli oranda artmamıştır. Cerrahi öncesi radyo-veya kemoterapinin kullanımı prognozu değiştirmemektedir. Son yayınlardan birinde, cerrahi öncesi tedavi olmaksızın 5 yıllık sağkalımın pt1 için % 75, pt2 için % 63, pt3 için % 31 ve pt4 evresi için % 21 olduğu bildirilmiştir (21). Sistektomi spesimenlerinin yaklaşık % 10 nunda radikal TUR dan dolayı tümör bulunmamaktadır (evre pt0). Bunun bir sağkalım avantajı sağlayıp sağlamadığı tartışmalıdır (22,23). Tümör evresi ve lenf tutulumu sağkalımı belirleyen yegane bağımsız

13 göstergelerdir (24). p53 overekspresyonu ve mutasyonu bir prognostik marker olarak evreden üstün görünmemektedir (25,26) 7.2 TAVSİYELER 1. T2-T4a, N0-NX, M0 ve rekürren T1G3 ve Tis e radikal sistektomi 2. Cerrahi öncesi radyo-veya kemoterapi gereksiz 3. Sınırlı lenf nodu diseksiyonu 4. Sınırlar negatifse uretranın korunması 7.3 KAYNAKLAR 1. Herr HW, Bajorin DF, Scher HI. Neoadjuvant chemotherapy and bladder-sparing surgery for invasive bladder: ten-year outcome. J Clin Oncol 1998;16: = &dopt=Abstract 2. Zietman AL, Shipley WU, Kaufman DS. Organ-conserving approaches to muscle invasive bladder cancer: future alternatives to radical cystectomy. Ann Med 2000;32: = &dopt=Abstract 3. Bower M, Ma R, Savage P, Abel P, Waxman J. British urological surgery practice: 2. Renal, bladder and testis cancer. Br J Urol 1998;81: = &dopt=Abstract 4. Holmang S, Hedelin H, Anderstrom C, Johansson SL. Long-term followup of all patients with muscle invasive (stages T2, T3 and T4) bladder carcinoma in a geographical region. J Urol 1997;158: = &dopt=Abstract 5. Herr HW, Bajorin D, Scher H, Cordon-Cardo C, Reuter VE. Can p53 help select patients with invasive bladder cancer for bladder preservation? J Urol 1999;161: = &dopt=Abstract 6. Toktas G, Turkeri LN, Unluer E, Atug F, Murat C, Ozveren B, Caliskan M, Akdas A. Prognostic significance of p53 protein accumalation in stage pt1 transitional cell carcinoma of the bladder. Int Urol Nephrol 1999;31: = &dopt=Abstract 7. Frazier HA, Robertson JE, Dodge RK, Paulson DF. The value of pathologic factors in predicting cancer specific survival among patients treated with radical cystectomy for transitional cell carcinoma of the bladder and prostate. Cancer 1993;71:

14 = &dopt=Abstract 8. Ghoneim MA, El-Mekresh MM, El-Baz MA, El-Attar IA, Ashamallah A. Radical cystectomy for carcinoma of the bladder: critical evaluation of the results in 1,026 cases. J Urol 1997;158: = &dopt=Abstract 9. Coloby PJ, Kakizoe T, Tobisu K, Sakamoto M. Urethral involvement in female bladder cancer patients: mapping of 47 consecutive cysto-urethrectomy specimens. J Urol 1994;152: = &dopt=Abstract 10. Stein JP, Esrig D, Freeman JA, Grossfeld GD, Ginsberg DA, Cote RJ, Groshen S, Boyd SD, Lieskovsky G, Skinner DG. Prospective pathologic analysis of female cystectomy specimens: risk factors for orthotopic diversion in women. Urology 1998;51: = &dopt=Abstract 11. Lebret T, Herve JM, Barre P, Gaudez F, Lugagne AM, Barbageletta M, Botto H. Urethral recurrence of transitional cell carcinoma of the bladder. Predictive value of preoperative latero-montanal biopsies and urethral frozen sections during prostatocystectomy. Eur Urol 1998;33: = &dopt=Abstract 12. Mundy AR, Nurse DE, Dick JA, Murray KH. Continence and potency preserving cystoprostatectomy and substitution cystoplasty for patients with bladder cancer. Br J Urol 1986;58: = &dopt=Abstract 13. Lerner SP, Skinner DG, Lieskovsky G, Boyd SD, Groshen SL, Ziogas A, Skinner E, Nichols P, Hopwood B. The rationale for en bloc pelvic lymph node dissection for bladder cancer patients with nodal metastases: long-term results. J Urol 1993;149: = &dopt=Abstract 14. Poulsen AL, Horn T, Steven K. Radical cystectomy: extending the limits of pelvic lymph node dissection improves survival for patients with bladder cancer confined to the bladder wall. J Urol 1998;160: = &dopt=Abstract

15 15. Leissner J, Hohenfellner R, Thüroff JW, Wolf HK. Lymphadenectomy in patients with transitional cell carcinoma of the urinary bladder, significance for staging and prognosis. BJU Int. 2000;85: = &dopt=Abstract 16. EORTC-GU Group. Neoadjuvant cisplatin, methotrexate, and vinblastine chemotherapy for muscle invasive bladder cancer: a randomised controlled trial. Lancet 1999;354: = &dopt=Abstract 17. Hellsten S, Rintala E, Wahlqvist R, Malmstrom PU. Nordic prospective trials of radical cystectomy and neoadjuvant chemotherapy. The Nordic Cooperative Bladder Cancer Study Group. Eur Urol 1998;33(Suppl 4): = &dopt=Abstract 18. Johnson DE, Lamy SM. Complications of a single stage radical cystectomy and ileal conduit diversion: review of 214 cases. J Urol 1977;117: =833960&dopt=Abstract 19. Frazier HA, Robertson JE, Paulson DF. Complications of radical cystectomy and urinary diversion: a retrospective review of 675 cases in 2 decades. J Urol 1992;148: = &dopt=Abstract 20. Bjerre BD, Johansen C, Steven K. Sexological problems after cystectomy: bladder substitution compared with ileal conduit diversion. A questionnaire study of male patients. Scand J Urol Nephrol 1998;32: = &dopt=Abstract 21. Pagano F, Bassi P, Galetti TP, Meneghini A, Milani C, Artibani N, Garbeglio A. Results of contemporary radical cystectomy for invasive bladder cancer: a clinicopathological study with an emphasis on the inadequacy of the tumor, nodes and metastases classification. J Urol 1991;145: = &dopt=Abstract 22. Thrasher JB, Frazier HA, Robertson JE, Paulson DF. Does stage pt0 cystectomy specimen confer a survival advantage in patients with minimally invasive bladder cancer. J Urol 1994;152: = &dopt=Abstract

16 23. Waehre H, Ous S, Klevmark B, Kvarstein B, Urnes T, Ogreid P, Johanson TE, Fossa SD. A bladder cancer multi-institutional experience with total cystectomy for muscleinvasive bladder cancer. Cancer 1993;72: = &dopt=Abstract 24. Bassi P, Ferrante GD, Piazza N, Spinadin R, Carando R, Pappagallo G, Pagano F. Prognostic factors of outcome after radical cystectomy for bladder cancer: a retrospective study of a homogeneous patient cohort. Urology 1999;161: = & dopt=abstract 25. Bernardini S, Adessi GL, Billery C, Chezy E, Carbillet JP, Bittard H. Immunohistochemical detection of p53 protein overexpression versus gene sequencing in urinary bladder carcinomas. J Urol 1999;62: = &dopt=Abstract 26. Gao JP, Uchida T, Wang C, Jiang SX, Matsumoto K, Satoh T, Minei S, Soh S, Kameya T, Baba S. Relationship between p53 gene mutation and protein expression: clinical significance in transitional cell carcinoma of the bladder. Int J Oncol 2000;16: = &dopt=Abstract 7.4 Radikal sistektomi sonrası üriner diversiyon Sistektomi sonrasında dört tedavi seçeneğinden söz edilebilir: ileal konduit, kontinan poş, mesane rekonstrüksiyonu veya üreterosigmoidostomi. Bu yöntemlerden öncelikli olarak kullanılan ilk üçünün, hastaların uzun süreli yaşam kalitesine etkisi yakın geçmişte çalışılmıştır (1-3). Üriner diversiyon tipinden bağımsız olarak, hastaların çoğu iyi genel yaşam kalitesi ve az oranda duygusal gerginlik fiziksel, fonksiyonel veya sosyal aktivitelerle ilgili az sayıda problemden yakınmaktadırlar. En sık cinsel fonksiyon ve üriner diversiyonla ilgili problemler görülmektedir. Tarif edilen temel tedavi seçeneklerini kıyaslayan prospektif, randomize, kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Mesane rekonstrüksiyonu pek çok merkezde birinci tedavi seçeneği olarak görülmektedir. Hastaları güçsüzleştiren nörolojik ve psikiyatrik hastalıklar, yaşam beklentisinin kısa olması karaciğer veya böbrek fonksiyon bozuklukları, daha kompleks cerrahiler için kontrendikasyon oluştururlar. Kontinen üriner diversiyon uygulanan hastalar kendi kendilerine kateterizasyon yapabilme motivasyon ve yetisine sahip olmalılardır. Prostatik üretrada değişici hücreli karsinom (TCC) varlığı, yaygın karsinoma in situ (CIS), preoperatif dönemde yüksek doz radyasyon uygulanması, komplike üretral darlıklar ve hastanın inkontinansa toleransının olmaması ortotopik mesane cerrahisi için kontrendikasyonları oluşturmaktadır İleal konduit

17 İleal konduit etkinliği kanıtlanmış güvenilir bir tedavi seçeneğidir. Bununla beraber, uzun dönem izlemde %20 olguda stoma komplikasyonları görülür ve %30 renal ünitede dilatasyon saptanır (4). İleal konduitin dezavantajı temel olarak kozmetiktir Geleneksel ureterosigmoidostomi Üst üriner sistem enfeksiyonlarının çok sık görülmesi ve barsakta malignite gelişme riski nedeniyle yöntem güncelliğini yitirmiştir. Barsak hareketliliğinde artma ve urge inkontinans da sık görülmektedir. Bununla birlikte, sözedilen komplikasyonların sıklığını azaltmaya yönelik yeni modifikasyonlar tanımlanmış bazı seçilmiş merkezlerde, bu cerrahi teknik standart seçenek haline gelmiştir (5, 6) Kontinan poş Son 2 dekadda kontinan poş operasyonu rutin bir işlem haline gelmiştir. Tekniğin gelişimine temel oluşturan üç ana etmen: Barsak detubülerizasyonunun temeli balon şeklinde düşük basınçlı bir rezervuar oluşturmaktır. Antireflü ve kontinans mekanizması Kendi kendine kateterizasyonun kullanımıdır Çeşitli kontinan rezervuarlar tanımlanmıştır; büyük çoğunluğunda ileal segmentler, ileoçekal segmentler veya sigmoid kolon kullanılmaktadır (7). Kontinen üriner diversiyon sonrası gelişen erken ve geç komplikasyon oranları sırasıyla %12 ve %37 düzeyindedir (8). Geç komplikasyonlar; üreteral darlık/tıkanma, inkontinans, kateterizasyonda zorluk ve üriner taşlardır. Metabolik komplikasyonlar sık görülmesine rağmen, olguların çoğunda doğru hasta seçimi ve eğitim, uygun barsak kullanımı ve erken girişim ile bu problemler en aza indirilebilir (9). Yöntemin diğer bir dezavantaj ise hala bir stoma gerektirmesidir Mesane Rekonstrüksiyonu On yılı aşkın bir süredir erkeklerde uygulanan mesane rekonstrüksiyonu veya ortotopik mesane operasyonu, son zamanlarda kadınlarda da uygulanmaktadır. Rezervuar üretranın proksimaline anastomoze edilir ve yöntemin temel avantajı stoma gerektirmemesidir. Hasta mesanesini karın kaslarını kasarak veya temiz aralıklı kateterizasyon aracılığıyla boşaltır. Geceleri idrar kaçırma ve temiz aralıklı kateterizasyon gerektiren idrar yapma zorlukları yöntemin dezavantajlarıdır (10). Gündüzleri hasta mesanesini abdominal ıkınma ile boşaltır ve genellikle gündüzleri kuru kalırsa da, geceleri idrar kaçırma bir problem olarak kalmaktadır. Miksiyon sonu rezidü idrar miktarında artma başlangıçta nadirdir, ancak uzun süreli izlemlerde hastaların hemen yarısında rezidü idrar söz konusudur (11). Bu sorun temiz aralıklı kateterizasyonla çözülür. 7.5 RADİKAL SİSTEKTOMİ SONRASI ÜRİNER DİVERSİYON KILAVUZU 1. Tedavinin, major tipte diversiyon tekniklerinde deneyimi olan merkezlerde yapılması önerilmektedir. Bu operasyonlar sistektomiyi düzenli olarak uygulayan merkezlere yoğunlaştırılmalıdır. 2. Sistektomi planlanan hastalar olası seçenekler konusunda bilgilendirilmeli ve kesin karar hasta ve doktorun görüşbirliği ile alınmalıdır.

18 7.6 KAYNAKLAR 1. Hart S, Skinner EC, Meyerowitz BE, Boyd S, Liekovsky G, Skinner DG. Quality of life after radical cystectomy for bladder cancer in patients with an ileal conduit, cutaneous or urethral kock pouch. J Urol 1999;162: = &dopt=Abstract 2. Kitamura H, Miyao N, Yanase M, Masunori N, Matsukawa M, Takahashi A, Itoh N, Tsukamoto T. Quality of life in patients having an ileal conduit, continent reservoir or orthotopic neobladder after cystectomy for bladder carcinoma. Int J Urol 1999;6: = &dopt=Abstract 3. Mansson A, Mansson W. When the bladder is gone: quality of life following different types of urinary diversion. World J Urol 1999;17: = &dopt=Abstract 4. Neal DE. Complication of ileal conduit diversion in adults with cancer followed up for at least five years. BMJ 1985;290: = &dopt=Abstract 5. Fisch M, Wammack R, Hohenfellner R. The sigma rectum pouch (Mainz pouch II). World J Urol 1996;14: = &dopt=Abstract 6. El Mekresh MM, Hafez AT, Abol-Enein H, Ghoneim MA. Double folded rectosigmoid bladder with a new ureterocolic antireflux technique. J Urol 1997;157: = &dopt=Abstract 7. Benson MC, Olsson CA. Continent urinary diversion. Urol Clin North Am 1999;26: = &dopt=Abstract 8. Lampel A, Fisch M, Stein R, Schulz-Lampel D, Hohenfellner M, Eggersmann C, Hohenfellner R, Thüroff JW. Continent diversion with the Mainz pouch. World J Urol 1996;14: = &dopt=Abstract 9. Mills RD, Studer UD. Metabolic consequences of continent urinary diversion. J Urol 1999;161: = &dopt=Abstract 10. Hautmann RE, de Petriconi R, Gottfried HW, Kleinschmidt K, Mattes R, Paiss T. The ileal neobladder: complications and functional results in 363 patients after 11 years of followup. J Urol 1999;161:422-7.

19 = &dopt=Abstract 11. Steven K, Poulsen AL. The orthotopic Kock ileal neobladder: functional results, urodynamoic features, complications and survival in 166 men. J Urol 2000;164: = &dopt=Abstract 8. TEDAVİ: DEFİNİTİF RADYOTERAPİ Radyoterapi sonrası sağkalımla total sistektomi sonrası sağkalımı kıyaslarken, mesane kanserli iki hasta tipinin mutlaka birbirinden ayrılması gerekir. İlk olarak, total sistektomi adayı olmasına rağmen mesanenin korunması amacıyla birincil radyoterapi önerilen ve dirençli hastalık durumunda da kurtarma sistektomisi önerilen hastalar. Bugüne kadar bu yaklaşımı, birincil total sistekomiyle karşılaştıran modern bir çalışma gerçekleştirilmemiştir. İkinci olarak, lokal ileri hastalığı olan (T4b, aşikar T3b) veya ileri yaş, ya da eşlik eden önemli sağlık sorunları ve/veya azalmış performans durumu nedeniyle sistektominin tedavi edici bir seçenek olamayacağı hastalar. Bundan başka, tedavi amacıyla uygulanan radyoterapiyle elde edilen sonuçların, palyasyon amaçlı radyoterapi sonuçlarından ayrılması zorunludur. 8.1 Eksternal radyoterapi Tedavi alanı mesane ile birlikte kaçınılmaz organ hareketlerine bağlı 1.5-2cm lik güvenlik sınırını hedeflemektedir. Daha büyük pelvik alanlara yapılan ışınlamanın herhangi bir ek yararı gösterilmemiştir. Mesane kanserine yönelik tedavi edici radyoterapide hedef doz 60-66Gy düzeyindedir ve sonradan uygulanacak ek eksternal radyoterapi veya interstisyel brakiterapi ile buna ulaşılır. Günlük tedavi dozu genellikle 1.8-2Gy kadardır ve kanser hücrelerinin yeniden oluşumuna olanak vermemek için, radyoterapi süresi 6-7 haftadan daha uzun olmamalıdır (1, 2). Kas invazif mesane kanseri olan hastalarda genel 5 yıllık sağ kalım oranı yaklaşık olarak %40-60, mesane kanserine özgü yaşam oranı %35-40 arasında olup ve lokal nüks oranı %30 düzeyindedir. Daha eski bir çalışmanın sonuçları esas alınarak Cochrane analizi uygulandığında (3), kas invazif mesane kanserli hastalarda radikal cerrahinin radikal radyoterapiye göre sağkalım avantajı sağladığı öne sürülmektedir. Radyoterapinin sonuçlarını öngörmede T kategorisi kadar değerli olan diğer önemli belirteçler, tümörün boyutu, hidronefrozun varlığı, radyasyon öncesi, mesane tümörünün transüretral rezeksiyonunun tam yapılması ve radyoterapiye tam yanıttır (4). Modern standart radyoterapi teknikleri kullanıldığında mesane ve barsaklardan kaynaklanabilecek, radyasyonla ilişkili, geç morbidite oranları tümörsüz hale gelen hastalarda %5 düzeyinden azdır. 8.2 İnterstisyel brakiterapi Küçük T1/T2 tümörü olan olgular, radyoaktif kaynakların (kaseium, iridyum) implantasyonuyla birlikte eksternal radyoterapi ve mesane koruyucu cerrahi ile tedavi edilebilirler (5). T kategorisine göre bildirilen sağkalım oranları %60-80 düzeyindedir. 8.3 Sistekomi öncesi radyoterapi Sistektomi öncesi radyoterapi planlanmasının üstünlüğü yoktur (6).

20 8.4 Radyoterapi ve kemoterapi Radyoterapi ile birlikte uygulanan sisplatin temelli kemoterapi çalışmalarında, tedaviye yanıt oranı %60-80 ve 5 yıllık sağkalım oranı %50-60 olarak bildirilmektedir (7-11). Hastaların %50 kadarında mesanenin korunması mümkün olabilmektedir. Bununla beraber, randomize çalışmaların uzun dönemli sonuçları bulunmamaktadır. 8.5 Radyoduyarlılığı arttıcılar Hiperbarik oksijen veya misonidazol ile mesane radyoterapisini birleştirme çabaları kısmen teknik zorluklar nedeniyle başarılı olamamıştır. Karbogen (ARCO) veya karbogen nikotinamid (ARCON) ile hızlandırılmış radyoterapinin beraber kullanımının sonuçları daha umut vericidir (12, 13) ve tek başına radyoterapi uygulandığında elde edilen %30 düzeyindeki 3 yıllık sağkalım oranı yaklaşık %60 düzeyine ulaşmaktadır (12). 8.6 Palyatif radyoterapi Büyük mesane tümörlerinden kaynaklanan kontrol edilemeyen semptomlarda (hematüri, urgency, ağrı) kısa süreli radyoterapiyle (7Gy x 3; 3-3.5Gy x 10) palyasyon sağlanabilir (14). Ancak, bu tip bölerek uygulama abdominal kramplar ve diare gibi akut intestinal morbidite riskini artırır. 8.7 RADYOTERAPİ KILAVUZU * Kemoterapi veya radyoduyarlılaştırıcılarla birlikte ya da onlarsız uygulansın, modern üç boyutlu (3D) radyoterapi, mesanesinin korunmasını isteyen hastaların tedavisinde akılcı bir tedavi seçeneğidir. * Bu tip bir uygulamada başarılı olmak için gerekli olanlar: - Ürolog, radyasyon onkoloğu, medikal onkolog ve patoloğun sorumlu kurum içerisinde multidisipliner çalışması - Nüks gelişen hastalara hızla kurtarma sistektomisi uygulanabilmesi için düzenli izlem programının uygulanmasıdır. 8.8 KAYNAKLAR 1. Maciejewski B, Majewski S. Dose fractionation and tumour repopulation in radiotherapy for bladder cancer. Radiother Oncol 1991;21: ids= &dopt=abstract 2. De Neve W, Lybeert MLM, Goor C, Crommelin MA, Ribot JG. Radiotherapy for T2 and T3 carcinoma of the bladder: the influence of overall treatment time. Radiother Oncol 1995;36: ids= &dopt=abstract 3. Shelley MD, Barber J, Wilt T, Mason MD. Surgery versus radiotherapy for muscle invasive bladder cancer. Cochrane Database Syst Rev 2002; (1): CD ids= &dopt=abstract

21 4. Rodel C, Grabenbauer GG, Kuhn R, Papadopoulos T, Dunst J, Meyer M, Schrott KM, Sauer R. Combined-modality treatment and selective organ preservation in invasive bladder cancer: long-term results. J Clin Oncol 2002;20: ids= &dopt=abstract 5. Moonen LM, Horenblas S, van der Voet JC, Nuyten MJ, Bartelink H. Bladder conservation in selected T1G3 and muscle-invasive T2-T3a bladder carcinoma using combination therapy of surgery and iridium-192 implantation. Br J Urol 1994;74: ids= &dopt=abstract 6. Huncharek M, Muscat J, Geschwind JF. Planned preoperative radiation therapy in muscle invasive bladder cancer; results of a meta-analysis. Anticancer Res 1998;18: ids= &dopt=abstract 7. Housset M, Maulard C, Chretien Y, Dufour B, Delanian S, Huart J, Colardelle F, Brunel P, Baillet F. Combined radiation and chemotherapy for invasive transitional cell carcinoma of the bladder: a prospective study. J Clin Oncol 1993;11: ids= &dopt=abstract 8. Kachnic LA, Kaufmann DS, Heney EM, Althausen AF, Griffin PP, Zietman AL, Shipley WU. Bladder preservation by combined modality therapy for invasive bladder cancer. J Clin Oncol 1997;15: ids= &dopt=abstract 9. Sauer R, Birkenhake S, Kuhn R, Wittekind C, Schrott KM, Martus P. Efficacy of radiochemotherapy with platin derived derivatives compared to radiotherapy alone in organ-sparing treatment of bladder cancer. Int J Radiat Oncol Biol Phys 1998;40: ids= &dopt=abstract 10. Shipley WU, Winter KA, Kaufman DS, Lee WR, Heney NM, Tester WR, Donnelly BJ, Venner PM, Perez CA, Murray KJ, Doggett RS, True LD. Phase III trial of neoadjuvant chemotherapy in patients with invasive bladder cancer treated with selective bladder preservation by combined radiation therapy and chemotherapy: initial results of Radiation Therapy Oncology Group J Clin Oncol 1998;16: ids= &dopt=abstract 11. Coppin CML, Gospodarowicz MK, James K, Tannock IF, Zee B, Carson J, Pater J, Sullivan LD. Improved local control of invasive bladder cancer by concurrent cisplatin

22 and preoperative or definitive radiation. The National Cancer Institute of Canada Clinical Trials Group. J Clin Oncol 1996;14: ids= &dopt=abstract 12. Kaanders JH, Bussink J, van der Kogel AJ. ARCON: a novel biology-based approach in radiotherapy. Lancet Oncol 2002;3: ids= &dopt=abstract 13. Hoskin PJ, Saunders MI, Dische S. Hypoxic radiosensitizers in radical radiotherapy for patients with bladder carcinoma; hyperbaric oxygen, misonidazole, and accelerated radiotherapy, carbogen, and nicotinamide. Cancer 1999;86: ids= &dopt=abstract 14. Duchesne GM, Bolger JJ, Griffiths OG, Trevor Roberts J, Graham JD, Hoskin PJ, Fossa SD, Uscinska BM, Parmar MK. A randomized trial of hypofractionated schedules of palliative radiotherapy in the management of bladder carcinoma: results of medical research council trial BA09. Int J Rad Oncol Biol Phys. 2000;47: ids= &dopt=abstract 9. TEDAVİ: SİSTEMİK KEMOTERAPİ 9.1 Giriş Kas invazif mesane kanseri nedeniyle sistektomi uygulanan olguların %50 kadarında metastaz gelişebilir. Büyük akademik merkezlerden yapılan sistektomi serilerinde 5 yıllık yaşam süresi %36-54 arasında bildirilmektedir (1-4). pt3-pt4 ve/veya pn+m0 mesane kanseri olan yüksek riskli hastalarda ise 5 yıllık yaşam süresi oranları sadece %25-35 kadardır. Hastalarda 1/3 oranında nüks sadece pelvis içerisinde gelişirken çoğu hastada uzak metastaz sözkonusudur. Sisplatin içeren kombine kemoterapi rejimlerinde %40-70 düzeyinde cevap oranları görülmektedir. Bu yanıt düzeyi, lokal invazif hastalıkta sistektomi veya radyoterapi ile neo-adjuvan veya adjuvan tedavinin birlikte uygulanmasını gündeme getirmiştir. 9.2 Neo-adjuvan kemoterapi Neo-adjuvan kemoterapi, kas invazif hastalığı olan opere edilebilecek T2-T4a evresindeki olgularda uygulanır. Sistektomi veya radyoterapi öncesinde mikrometastazların kemoterapiyle tedavisinin yapılarak hastaların yaşam süresinin uzatılması hedeflenmektedir (5). Sistemik tedavi, metastatik hastalığın yaygınlığının en az olduğu ve cerrahi veya radyoterapi öncesinde daha iyi tolere edilebileceği erken dönemde verilir. Olgular genelde daha iyi performans durumuna ve lokalize hastalığa sahip oldukları için neo-adjuvan tedavinin toksik etkisi metastatik hastalıkda daha azdır. Neo-adjuvan kemoterapi çalışmaları uygulamanın yararsız ya da çok az yararlı olduğunu göstermektedir. Bunun nedeni, çalışmaların çoğunluğunun sağkalım üzerine istatistiksel olarak olumlu katkıyı belirleyebilecek yeterlilikte hasta sayısı içermemesi olabilir. İngiltere de Medical Research Council (MRC) ve Eurepean Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) büyük bir randomize neo-adjuvan kemoterapi

23 çalışmasını tamamlamışlardır. Çalışmada hastalar erken sistektomi veya radyoterapi ya da sisplatin, metotreksat ve vinblastin (CMV) uygulaması sonrasında sistektomi veya radyoterapi ile tedavi edildiler (6). Hastaların 7.4 yıllık izlemleri sonucunda (7) CMV kemoterapisi alanların yaşam sürelerinde belirgin iyileşme belirlendi (p=0.048); ve olguların 5 yıllık yaşam süreleri % 44 ve % 50 oranında iken, 8 yıllık yaşam süreleri % 37 ve % 43 olarak saptandı. Neo-adjuvant kemoterapi uygulanan 10 çalışmanın meta-analizi yapıldı (8). Tüm gruplar için genel yaşam süresinin neo-adjuvan kemoterapiden etkilenmediği belirlendi. Sisplatin ile tek ilaç tedavisi alan hastalar uygulamadan yarar görmemektedir. Kombine kemoterapi alan alt grupların değerlendirilmesinde neo-adjuvan kemoterapi lehine %5 (CI: %1.7) aktivite görülmektedir. Hastaların büyük çoğunluğu EORTC/MRC çalışmasına ait olduğu için bu avantaj şaşırtıcı değildir. Amerika Birleşik Devletleri, South West Oncology Group (SWOG) çalışmasında hastalar sistektomi öncesi 3 kür neo-adjuvan metotreksat, vinblastin, adriyamisin ve sisplatin (M-VAC) kemoterapisi aldıktan sonra sistektomi uygulananlar ve sadece sistektomi ile tedavi edilenler olarak benzeri şekilde randomize edildiler (9). Beklenen ölüm riski %25 oranında azaldı (HR 1.33) (9). Ortanca yaşam süresi sadece cerrahi uygulanan gruba giren hastalarda 46 ay, M-VAC tedavisi alanlarda 77 ay olarak belirleni (p= 0.06). 9.3 Neo-adjuvan kemoterapi ve mesanenin korunması Oldukça tartışmalı bir yaklaşım olmasına karşın, neodjuvant tedavi sonrası seçilmiş invazif mesane tümörlü hastaların mesaneleri korunabilir (5). Radyoterapi ve kemoterapinin birlikte kullanımıyla mesane korunması mümkün olabilir. Bu kombine tedavi yaklaşımları sonrasında, olgularda 5 yıllık sağ kalım %42-63 düzeyine ulaşırken, %40 olguda mesane korunabilmektedir (10). Lokal tedavi edilebilirlik için prognostik faktörler, tümör boyutunun küçük olması, hidronefroz bulunmaması, papiller histoloji, görülebilir tam transüretral tümör rezeksiyonu yapılması ve induksiyon kemoterapisine tam yanıt alınmasıdır. Bu sonuçların randomize çalışmalarla doğrulanmaya ihtiyaçı vardır. 9.4 Adjuvant kemoterapi Kombine kemoterapi uygulanan birçok çalışmada kemoterapi lehine olumlu sonuçlar alınmaktadır. Bununla birlikte, hasta sayısının az olması ve akıl karıştıran analiz ve metodolojinin kullanılması nedeniyle sonuçlar tartışmalıdır (11). Gerçek anlamda yüksek risk altında olan hastaları tedavi etme amacıyla, diğer bazı uluslararası gruplar ve EORTC nin birlikteliği ile dünya çapında 1344 hastanın alınacağı büyük bir adjuvan tedavi çalışması başlatıldı. Bu çalışmada, pt3-pt4 veya lenf nodu tutulumu olan yüksek riskli hastalarda 4 kür kemoterapi uygulamasının hemen ya da nüks saptanmasından sonra verilmesinin etkinliği karşılaştırılmaktadır. MVAC, yüksek doz MVAC (HD-MVAC) ve Gemsitabin + Sisplatin (GC) olmak üzere 3 farklı kemoterapi protokolü uygulanabilmektedir (12-14). Doku örneklerinin histolojik olarak dikkatle incelenmesi ve her patolojik evreye göre nüks oranlarının belirlenmesinden hastaya özgü kararlar verilmelidir. 9.5 Metastatik Hastalık Kemoterapi protokolleri Yapılan iki prospektif randomize çalışma M-VAC rejiminin (metotreksat, vinblastin, doksorubisin ve sisplatin) tek ajanlı kemoterapiye kıyasla daha üstün olduğunu ortaya koymuştur (15,16). Ne yazık ki, sisplatin içerikli kemoterapi kombinasyonları ile uzun süreli sağkalım hastaların sadece %15-20 sinde görülür. Ortanca sağkalım süresi sadece 13 aydır. Uzun süreli sağkalım; organ metastazlı hastaların yaklaşık %15 inde, nodal tutulumu olan

24 hastaların %30 unda sağlanabilmektedir. Başka terapötik seçeneklere ve stratejilere olan ihtiyaç açıktır. EORTC GU grubu iki haftalık yüksek doz MVAC protokolü ile standart MVAC uygulamasını karşılaştırmıştır (13). Komplet cevap oranı ve progresyonsuz sağkalım oranları açısından HD-MVAC rejiminin lehinde istatistiksel farklılık saptanmıştır. Ortanca sağkalımda fark olmamasına karşın, iki yıllık sağkalım yüksek doz MVAC grubunda daha iyi olarak bulunmuştur. Tüm sağkalım eğrileri HD-MVAC tedavi kolu lehine dönmüştür. Ancak, bu fark eğrinin uçlarındaki hastaların sayısının düşük olmasına da bağlı olabilir. Gemsitabin ve taksan lar gibi yeni çıkan kemoterapötik ajanlar, günümüzde kullanılabilen ve en çok ilgiyi çeken tedavi alternatifleridir (17). Uluslararası bir çalışmada GC kombinasyonu ile MVAC kombinasyonu kıyaslanmıştır (14). Her iki kolda da, progresyona kadar geçen süre, tedaviye yanıtsızlığa kadar geçen süre, cevap oranları ve genel sağkalım oranları benzer bulunmuştur. GC verilen hasta grubunda MVAC verilenlere göre daha yüksek oranda grade 3/4 anemi ve trombositopeni görülmüştür. MVAC verilen grupta ise GC grubuna göre daha yüksek oranda grade 3/4 nötropeni, nötropenik ateş, grade 3/4 mukozit ve alopesi izlenmiştir. Yaşam kaliteleri her iki grupta da tedavi süresince korunmuştur. GC tedavisi MVAC tedavisine göre daha az toksisite profiline sahip olarak bulunmuştur. Bu çalışma GC nin MVAC a sağkalım açısından eşdeğer olduğunu ortaya koyacak istatistiki güçte olmayıp bunun yanı sıra, GC yüksek doz MVAC ile de karşılaştırılmamıştır. Yine de pek çok klinisyen diğer bir standart rejim olarak GC i kullanmaya başlamıştır. Gemsitabin ve taksol kombinasyonunun, MVAC tedavisinin başarısız olduğu hastalarda, oldukça etkin olduğu gösterilmiştir (18). Sisplatin, gemsitabin ve taksol protokolü, tedavi edilmemiş hastalara verildiğinde yüksek yanıt oranları gözlenmiştir (19). EORTC tarafından bu üçlü tedavi protokolü ile GC protokolü karşılaştırılmaya başlanmıştır Prognostik Faktörler Kemoterapiye yanıtı öngören prognostik faktörler; alkalen fosfataz, yaşın 60 ın üzerinde olması, performans durumu ve visseral metastazı içerir (16,20,21). Bağımsız kötü prognostik faktörler Karnofsky performans durumunun % 80 in altında olması, ve visseral (akciğer, karaciğeri kemik) metastaz varlığıdır (21). Ortanca sağkalım süreleri bu iki kötü prognostik faktörin ikisine sahip hastada 9 ay, sadece bir kötü prognostik faktörü olanda 13 ay ve ikisinin de olmadığı hastalarda ise 33 ay olarak bildirilmektedir (p= ). Faz II çalışmalar sadece tedavinin etkili olup olmadığı ve uygun olup olmadığını değerlendirebilir. Dikkatli prognostik faktör analizi önemlidir, fakat faz III randomize çalışmalar, risk faktörlerinin sayısına göre hastaları sınıflandırdıkları ve tedavi kolları arasındaki uyumsuzlukları ortadan kaldırdıkları için daha güvenilir çalışmalardır. Son yıllarda, uygun tedavi seçiminde ve kemosensitiviteyi öngörmede yardımcı olması amacıyla p53, Rb ve p21 gibi moleküler belirleyicilere olan ilgi artmıştır (22) Sonuçlar Kas invazif mesane kanseri kemoterapi ile tedavi edilebilir. Neo-adjuvan kemoterapiye cevap önemli bir prognostik faktördür, ancak bu hasta seçim faktörlerinin belirlenmesi ile ilişkili olabilir. Kemoterapinin verilmesinde neoadjuvan veya adjuvan bazlı uygulamaların hangisinin en iyi olduğu henüz net olarak belirlenememiştir. Literatürdeki adjuvan kemoterapi sonuçları neoadjuvan kemoterapi çalışmalarına göre daha az kesinlik içermektedir.