AfiILAMANIN VE PAS F BA IfiIKLAMANIN MMUNOLOJ K TEMELLER

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Çocuk ve Eriflkinde Ba fl klama (Afl lama ve mmunglobulin Kullan m ) Sempozyumu 7-8 May s 1998, stanbul, s Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Komisyonu AfiILAMANIN VE PAS F BA IfiIKLAMANIN MMUNOLOJ K TEMELLER Prof. Dr. Kemal Altafl Belirli antijen özelli indeki maddeler vücuda ilk verildiklerinde bir süre sonra yan t olufltu u halde ikinci kez verildiklerinde ise bu antijene karfl hemen yan t ortaya ç kmaktad r. Birçok mikrobun veya bunlar n ürünlerinin vücuda verilmesi sonucunda oluflan yan ttan dolay bu mikropla ayn vücutta hastal k oluflmaz veya hastal k olufltu unda hafif seyreder. Bir infeksiyon etkeninin vücuda verilmesiyle oluflturulan bu direnç durumuna immunizasyon veya ba fl klama denir. Ba fl kl k sistemi vücutta yabanc y tan mak, onu ve onun etkilerini ortadan kald rmakla görevlidir. mmunizasyonda vücuttaki ba fl kl k sistemi hücrelerinin rolü vard r. Bu hücrelerden en önemlileri makrofajlar, T ve B limfositleridir. Makrofajlar Makrofajlar; a. Vücuda giren belirli antijenleri B hücreleri taraf ndan tan nabilir bir flekle getirirler. b. T ve B hücreleri aras ndaki iliflkileri düzenlerler. c. T hücrelerine etki ederek baz maddelerin salg lanmas na sebep olurlar ve böylece ba fl k yan ta yard mc olurlar. Makrofajlar n salg lad maddelerden biri nterlökin l dir ( L-1). Ayr ca makrofajlar T hücrelerinden bilgi alarak sitolitik veya süpresif etkide bulunabilirler. 9

2 ALTAfi, K Limfositler Limfositler kanda bulunan di er hücrelerden kolayl kla ay rd edilirler. Ancak T ve B limfositlerini yap bak m ndan birbirinden ay rmak mümkün de ildir. Monoklon antikorlar yard m ile limfositlerin yüzünde birçok protein molekülü ortaya ç kar lm flt r. Bunlara ay r m tak m CD (Cluster of Differentiation) denilmektedir. Bunlar T ve B hücrelerinin birbirinden ay rd edilmesinde kullan labilir. Örne in, T hücrelerinde CD1, CD2, CD3, CD4, CD7, CD8, CD28 gibi moleküller oldu u halde B hücrelerinde CD20, CD21, CD22, CD39, CD72, CDW75, CDW78 vard r. T limfositleri: Bu hücreler, kemik ili inin kök hücrelerinden oluflurlar. Bunlar n ilk olufltuklar nda antijenleri tan ma özellikleri yoktur. Timusa gelen bu hücrelere timosit denir. Bu hücrelerin %90-95 i timusun medullas na geçmeden önce öldürülürler. Böylece organizmada kendi antijenlerini tan yan limfositler ortadan kald r lm fl olur. Sadece antijenleri tan yan limfositler kal r. Kemik ili inden timusa gelen hücrelerin yüzündeki CD2 molekülleri hücrelerin timusa yerleflmesini ve yap flmas n sa larlar. Daha sonra hücre yüzünde CD2 den baflka CD4 ve CD8 molekülleri belirir, sonra da MHC reseptörleri, TCR ve CD3 molekülleri oluflur. TCR nin önce gamma ve delta, sonra alfa ve beta reseptörleri ortaya ç kar. Daha sonra timusun medullas na gelen limfositler CD2 CD4 CD3 TCR li ve CD2 CD8 CD3 TCR li diye ayr l rlar. Bu olgun T hücreleri kan dolafl m na geçerler. Bu hücrelerin olgunlaflmas nda makrofajlar n, epitel hücrelerinin ve dentritik hücrelerin rolü vard r. T hücreleri sadece protein yap s ndaki antijenleri tan rlar. Antijenin T hücreleri taraf ndan tan nabilmesi için makrofaj veya B hücreleri içine al nmas gerekmektedir. Proteinler, bu gibi hücrelerin için de 9-20 amino asitli k sa peptidlere bölünür. Bunlar MHC molekülleri ile birleflirler. Antijenin parçalanmas yla oluflan k sa zincirler, I. s n f MHC moleküllerinin alfa zincirleriyle birleflip hücre zar na gelirse, bunlar sadece CD8T hücreleri tan r ve bunlar CTL (sitotoksik T limfositleri) olurlar. K sa peptidler, II. s n f MHC moleküllerinin alfa ve beta zincirleriyle birleflerek hücre zar na gelirse, bunlar sadece CD4T yard mc hücrelerini kamç larlar. CD4T hücreleri, kendilerine antijen sunan hücrelerin yüzünde bulunan ve II. s n f MHC moleküllerine ba lanm fl peptidleri tan rlar. Bunlara ifllenmifl antijen sunan hücreler flunlard r: Mononükleer fagositler, B limfositleri, dalak ve limf dü ümlerinin dentritik hücreleri, derinin Langerhans hücreleri, venlerin endotel hücreleri. 10

3 AfiILAMANIN VE PAS F BA IfiIKLAMANIN MMUNOLOJ K TEMELLER Antijen sunan hücreler d flardan ald klar antijenleri iflleyerek T hücrelerine haz rlarlar. CD8T hücreleri hedef hücreler üzerinde bulunan ve I. s n f MHC moleküllerine ba lanm fl olan antijenleri tan rlar. Gecikmifl afl r tip duyarl n temelinde yer alan hücresel ba fl kl ktan sorumlu olan hücrelerdir. Bu hücreler immunolojik etkilerini hedef hücreyle do rudan temas ederek gösterirler. T limfositleri k sa ömürlü ve uzun ömürlü olmak üzere iki tiptir. Uzun ömürlü olanlar bellek limfositleri ad ile tan - n r ve anamnestik reaksiyonlarda rol oynarlar. Antijen ile uyar lan T hücreleri limfokinlerin sal nmas na sebep olurlar. Bu limfokinler, kapiller geçirgenlik faktörü, kemotaktik faktör, makrofaj aktivasyon faktörü, sitotoksik faktör ve interferonlard r. Olgun T limfositleri üçe ayr l r: 1. Yard mc T limfositleri (TH): Bunlar sitokinler ile B hücrelerini aktiflefltirir ve antikor yapmalar na yard m eder. Ayr ca fagositleri aktiflefltirerek hücre arac l yla olan ba fl kl a yard m ederler. TH larda CD3, CD4, CD2 vard r, CD8 yoktur, TCRalfa ve beta reseptörleri vard r. CD4T hücrelerinin birço u TH hücreleridir. TH lar L-2, L-4, NF gamma ve TNF gibi sitokinlerle di er hücreleri etkilerler. 2. Hücre eritici veya hücre zehirleyici T limfositleri (CTL): Bunlar virüs gibi antijenleri tafl yan hücreleri, allograftlar ve urlar eritirler. Bunlarda TCRalfa ve beta reseptörleri, CD3, CD8, CD2 molekülleri vard r. Bu hücreler, MHC-I ile birlikte antijenleri tan rlar. Bunlar CD8 + T olarak gösterilmifltir. CTL genellikle MHC- molekülüyle ba olan yabanc pepditleri tan rlar, seyrek olarak da MHC-II moleküllerine ba l peptidlerine yan t verirler. CTL ler timustan ç kt ktan sonra antijenleri tan yacak durumdad rlar. Ancak hedef hücreleri öldürme yetenekleri geliflmemifltir. Bunlar n hücre eritici olabilmesi için hedef hücre üzerindeki antijeni özgül olarak tan d ktan sonra CD4 + T li ve L-2, L-4, L-6, gamma NF gibi sitokinlerle kamç lanmas gerekmektedir. CTL ler oluflurken sitoplazmalar nda baz granüller oluflur. Bu granüller içinde delik açan perforin denen bir protein, enzimler ve toksinler vard r. CTL ler antijenle birleflik MHC-I li hücreleri özgül olarak öldürürler. Aktifleflen CTL hedef hücreye sald r r, bu esnada CTL nin granülleri temas yerine toplan r, perforin hücrede delik açar ve hücre erir. Ayr ca hücrenin erimesinde CTL nin sald toksinlerin de rolü bulunmaktad r. 3. Bast r c T limfositleri (TS): Bunlar ba fl k yan t bast r rlar, CD4 + T ve CD8 + T hücreleridir. T hücreleri duyarl olduklar antijeni tan y nca aktif hale 11

4 ALTAfi, K geçerler, sonra antijene yan t veren, antijene spesifik bellek T hücreleri haline geçerler. Bunlar uzun ömürlü hücrelerdir. Antijenin daha sonraki etkisinde ikinci yan t bafllat rlar. B limfositleri: Çevre limf dü ümlerinde veya dalakta antijenle temas eden B limfositleri ya antikor yapan plasma hücrelerine veya uzun ömürlü bellek B hücrelerine dönüflürler. B limfositleri üzerinde yüzbinlerce Ig molekülü, CD grubu antijenler, komplementin C3b, C3d ve C4 parçalar için reseptörler, IgM, IgG ve IgA n n Fc parças için reseptörler ve MHC-II. s n f antijenleri vard r. B hücrelerinde proteinler antijene spesifik yard mc T hücrelerinin sitokinlerinin etkisi olmadan antikor yapt ramazlar. Bunlara timusa ba ml antijenler denir. Polisakkarit ve lipid gibi antijenler ise T hücrelerinin yard m olmadan antikor yapt r rlar. Timusa ba ml antijenlerin antikor yapt rabilmesi için bunlar n önce antijen sunan hücreler taraf ndan ifllenmesi gerekir. Böyle haz rlanan antijenler B hücreleri üzerindeki Ig reseptörleri ile birleflebilirler. Bu hücrelerin uyar labilmesi için T hücreleri taraf ndan sal nan sitokinlere ihtiyaç vard r. Ba fl k yan t n genetik yönü Antijenini tan nmas, antikorlar n sentezi, ba fl k yan t n tipi genetik kontrol alt ndad r. Baz genler antijeni tan rlar, baz lar ise ba fl k yan t n düzeyini kontrol ederler. Hücresel ve hümoral ba fl k yan t TS ve TH hücreleri taraf ndan düzenlenir. Her antijene karfl oluflan yan t MHC genleri taraf ndan kontrol edilir. Ayr ca MHC d fl nda immunoglobulin miktar n kontrol eden genler vard r. Ba fl kl kta antikorlar n rolü 1. Antikorlar mikroplar n yüzeyine yap flarak komplementi aktiflefltirir ve mikroplar n erimesini sa lar. 2. Antikorlar mikroba ba lan r, opsoninleme yoluyla mikrop fagosite edilir. 3. Antikorlar n komplement parçalar na ba lanmas sonucunda mast hücrelerinin yard m yla damarlar n geçirgenli i artar, böylece doku aras na s v s zar. Bu s v mikroplar n toksinlerinin etkisini azalt r. 4. Antikorlar mikroplar aglütine ederek toplanmalar n sa lar ve böylece fagosite edilmelerini kolaylaflt r r. 12

5 AfiILAMANIN VE PAS F BA IfiIKLAMANIN MMUNOLOJ K TEMELLER 5. Antikorlar hareketli mikroplara yap flarak bunlar n hareketini engeller ve fagosite edilmelerini kolaylaflt r r. 6. Antikorlar virüslerin yüzeyine yap flarak bunlar n duyarl hücrelere girmesini önler. 7. Antikorlar toksinlere ba lanarak onlar nötralize eder. Ba fl kl kta hücrelerin rolü Daha önce antijenle uyar lm fl T hücreleri ayn antijenle yeniden temasa geldi inde limfokinler sal n r ve hücre zehirleyici limfositler ortaya ç kar. Makrofaj çekici faktör makrofajlar n toplanmas n sa lar. Göçü önleyen faktör makrofajlar n kaç flmas n önler. Makrofajlar aktiflefltiren faktör bunlar n yüzlerinin buruflmas n, içlerinde lizozim enziminin artmas n ve yuttuklar mikroplar daha güçlü olarak öldürmelerini sa lar. Tüberküloz mikroplar istemli hücre içi paraziti olduklar ndan fagositler içinde ço al rlar. Bu hücreler özel antijenle uyar lm fl T limfositlerinin sald limfokinle aktiflefltirilirse içindeki mikroplar öldürülür. Damarlar n geçirgenli ini artt ran faktör monositlerin damarlar d fl na ç kmas n kolaylaflt r r. Ancak limfokinlerle kamç lanan fagositlerin fagositoz gücü etkene özgül de ildir. Örne in; BCG ile afl lanm fl tavflanlar n alveol makrofajlar Listeria monocytogenes in de hücre içinde üremesini durdurur. Makrofajlar n baz lar birleflerek dev hücreleri haline gelirler. Bu dev hücrelerde mikroplar yaflayamamaktad r. Hücre zehirleyici limfositler virüsle infekte olan hücrelerin öldürülmesinde rol oynarlar. Ba fl kl k kazanm fl olanlarda 1. Mikroorganizmalar vücuda girdikleri yerde ba fl k olmayanlara oranla daha kuvvetle tutulurlar ve vücuda da lmalar önlenir. 2. Fagositlerin mikroplar yutma ve yok etme gücleri artm flt r. 3. Dokular mikroplar n ilerlemesine, büyümesine ve ço almas na uygunsuz hale gelmifltir. 4. Mikroplar n vücut maddelerine, metabolizma ürünlerine ve fermentlerine karfl etkili özel antikorlar ve hücreler oluflmufltur. Aktif ba fl kl k Bir flahs n vücudunun kendi savunma gücü ile oluflan özel dayanma haline aktif ba fl kl k denir. Aktif ba fl kl kta B hücrelerinin, yard mc T hücre- 13

6 ALTAfi, K lerinin, zehirleyici T hücrelerinin, NK hücrelerinin ve bellek hücrelerinin etkisi vard r. 1. Geçirilmifl infeksiyonlarla oluflan aktif ba fl kl k Etkeni kana kar flan ve kuluçka dönemi uzun olan infeksiyonlarda ba fl kl k ömür boyu sürmektedir. Mikroplar n zarlarda kald ve kana kar flmad infeksiyonlarda ba fl kl k zay f olmaktad r. 2. Afl lamalarla oluflan aktif ba fl kl k Afl n n ilk uygulamas ndan sonra geliflen ba fl k yan ta primer, tekrarlanan afl lardan sonra oluflan ba fl k yan ta ise sekonder ba fl k yan t denir. Primer ba fl k yan t üç dönemden oluflur. 1. Latent dönem: Bu dönem afl n n verilmesi ile serumda antikorlar n belirmesine kadar geçen süredir. Bu süre afl uygulanan flahs n ba fl kl k sistemine, kullan lan antijenin yap s na ve dozuna ba l olmak üzere 24 saat ile iki hafta aras nda de iflir. 2. Ço alma dönemi: Latent dönem sonunda serumdaki antikorlar n en üst düzeye ulaflma dönemidir. Bu dönem dört gün ile dört hafta aras nda de iflir. 3. Azalma dönemi: En üst düzeye ulaflan antikorlar önce h zl bir flekilde sonra yavafl yavafl azalmaya bafllar. Sekonder ba fl k yan t tekrarlanan antijenlenme ile oluflur. Bu dönemde baz lar özgül olmak üzere birçok antikor h zla oluflur. Antikor düzeyi h zl bir flekilde artar. Sekonder ba fl k yan t antikorlar serumda uzun süre hatta ömür boyu kal rlar. Sekonder ba fl k yan t bellek sahibi limfositlerin varl ile mümkündür. Afl lamalarda ba fl k yan t etkileyen faktörler 1. Anneden geçen antikorlar: Do um s ras nda bebe in kan nda bulunan antikorlar IgG yap s ndad r. Bu antikorlar bebe in ilk aylar nda koruyucu rol oynamaktad r. Bunlar 5 ile 9 ay aras nda kaybolurlar. 2. Antijenin yap s ve dozu: Verilen afl n n antijenik gücü fazla olmal d r. Afl n n antijenik gücü canl veya ölü mikroplardan haz rlanm fl olmas ile yak ndan ilgilidir. Partikül halindeki antijenler erimifl olanlardan daha güçlü ba- fl kl k b rak rlar. Verilen antijenin miktar da antikor yan t nda etkili olmaktad r. 14

7 AfiILAMANIN VE PAS F BA IfiIKLAMANIN MMUNOLOJ K TEMELLER 3. Afl n n uygulama flekli: Afl lar oral, deri alt veya kas içine olmak üzere uygulanmaktad r. Baz afl lar deri içine de uygulanabilmektedir. 4. Adjuvanlar (etki artt r c lar): Baz durumlarda antijen adjuvan denilen maddelerle birlikte verilir. Böylece antijene karfl daha güçlü bir yan t elde edilir. Adjuvan daha az say da dozda ve daha az miktarda antijen verilmesi ile daha yüksek miktarda antikor elde edilmesini sa lar. Adjuvanlar kendileri immunojen olmad klar halde immunostimulan olarak antikor oluflmas na yard m ederler. Kendileri ba fl k yan ta sebep olmad klar halde yan t n uyar lmas n sa larlar. Adjuvanlar genellikle madeni ya lar, bitki ya lar, lipidler ve alüminyum tuzlar d r (Alüminyumhidroksit ve Alüminyumfosfat). Bunlar n vücuda zararlar olmamakla birlikte bazen nodül ve steril apse oluflturabilirler. 5. Beslenme: Beslenme bozuklu u olan çocuklarda ba fl kl k sisteminde de ifliklikler olur. Timus küçülür, limfoid organlarda limfosit say s azal r, böylece hücresel ba fl kl k bozulur. Pasif ba fl kl k Pasif ba fl kl k baflka canl lar n vücudunda geliflen antikorlar n veya antijenlenmifl limfositlerin di er bir canl ya verilmesi sonucu oluflan ba fl kl kta etkili olan antikorlar, hayvan serumlar veya ba fl k insanlardan al nan serumlar ile aktar l r. Ba fl k insan limfositlerinden elde edilen aktar c faktör de pasif ba fl kl sa lamaktad r. KAYNAKLAR 1. Ajjan N. Vaccination Institud Merieux. First Edition Barbuto JAM et al Immuno pharmacology. Bas c Clinical Pharmacology. Seventh Edition Kansu ET. Hücre Reseptör Kompleksi. Klinik Geliflim Orenstein WA et al. Immunization (Mandell). Principles and Parctice of Infectious Diseases Stevens D. Patogenez ve ba fl k yan t. Current Opinion in Infectious Diseases 10: , Stites DP Terr AI, Parslou TG. Basic and Clinical Immunology. 9. Edition Unat EK. Temel Mikrobiyoloji. III. Bask