Sarkoidoziste Antikardiolipin Antikor Düzeyleri #

Transkript

1 Sarkoidoziste Antikardiolipin Antikor Düzeyleri # Alev ATASEVER*, Feza BACAKOĞLU*, Gökhan KESER*, Mustafa ÖZHAN*, Oğuz KILINÇ***, Eyüp Sabri UÇAN***, Eker DOĞANAVŞARGİL** * Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, ** Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Romatoloji Bilim Dalı *** Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı, İZMİR # Bu araştırma, ERS (Avrupa Solunum Derneği) Cenevre Kongresi nde sunulmuştur. ÖZET Anti-kardiolipin antikorlar (AKA), bazı infeksiyöz ve malign hastalıklar ile sistemik lupus eritematozus gibi oto-immün hastalıkların seyri sırasında saptanabilir. Bu çalışmanın amacı, sarkoidozis tanılı hastalarda AKA pozitifliğini araştırmak ve hastalıkla ilgili parametrelerle ilişkisini saptamaktır. Uygun klinik ve radyolojik bulguları bulunan ve histopatolojik olarak nonkazeifiye granülom saptanarak sarkoidozis tanısı almış olan 37 olguda (10 erkek, 27 kadın, ort. yaş 43.7 ± 10.8) AKA lar (IgG ve IgM) ELISA yöntemi kullanılarak araştırılmıştır. Olguların 19 u (%51) aktif sarkoidozis, 31 i (%84) evre II hastalık ve 19 u (%51) ekstrapulmoner tutulumlu bulunmuştur. Tüm olgularda ayrıca, romatoid faktör, antinükleer antikor, antidsdna antikor ve aktive parsiyel tromboplastin zamanı gibi parametreler de incelenmiştir. AKA düzeyleri 17 sağlıklı bireyde (6 erkek, 11 kadın, ort.yaş 43.7 ± 5.8) kontrol grubu olarak belirlenmiştir. AKA-IgG için normalin üst sınırı 10 GPL ve IgM için 7 MPL olarak kabul edilmiştir. Buna göre, AKA-IgM düzeyi sarkoidozis grubundaki olguların %27 de ve kontrol grubunun %5.9 da normalin üzerinde bulunmuştur (x 2 = 3.21, p> 0.05). AKA IgG ise, sarkoidozis grubundaki olguların %19 da kontrol grubundaki olguların ise %29 da yüksek olarak bulunmuştur. Sonuçlar, sarkoidozis tanılı olgularda AKA- IgM düzeylerinin, sağlıklı bireylerden daha sık olarak yüksek bulunabildiğini göstermektedir. ANAHTAR KELİMELER: Sarkoidozis, antikardiolipin antikor (AKA) SUMMARY ANTI-CARDIOLIPIN ANTIBODY LEVELS IN SARCOIDOSIS Anti-cardiolipin antibody (ACA) is detectable in some patients with infections, malignancies and some auto-immune disease like lupus. The aim of this study is to evaluate ACA positivity in patients with sarcoidosis. Thirthy-seven patients (10 male, 27 female, mean age 43.7 ± 10.8) having clinical presentation of sarcoidosis and non-cessating granulamatous disease in the histopathological examination of the biopsy specimen were investigated for ACA (IgG and IgM) levels by ELISA using a commercially available kit. Nineteen patient (51%) have an active disease, 31 (84%) in stage II and 19 (51%) with extra-pulmonary involvement. Rheumatoid factor, anti-nuclear antibody, anti-dsdna antibody and activated partial thromboplastin time were also evaluated in all patients. The ACA levels were also analyzed in seventeen healthy control subjects (6 male, 11 female, mean age 43.7 ± 5.8). The upper limit of the normal was accepted as 10 GPL for IgG and 7 MPL for IgM. The ACA-IgM levels were found high in 27% and 5,9% of the sarcoidosis patients and controls, respectively (χ 2 = 3.21, p> 0.05). The ACA-IgG levels were found higher than 10 GPL in 19% and 29% of the patients with sarcoidosis and controls, respectively. Our results show that ACA-IgM levels may be detected in a higher percentage of patients with sarcoidosis. KEY WORDS: Sarcoidosis, anti-cardiolipin antibody (ACA) 262

2 Sarkoidoziste Antikardiopilin Antikor Düzeyleri GİRİŞ Sarkoidozis, etyolojisi tam olarak aydınlatılamamış ve klinik izleminde birçok değişik prezantasyona sahip bir hastalıktır. Hastalığın seyri sırasında, değişik humoral immünolojik bulgular saptanabilir. Serum immünglobülinlerinde artış, romatoid faktör anti-nükleer antikor, anti-ds DNA antikor gibi bazı romatolojik göstergelerin ortaya çıkması gibi bulgular, sarkoidozis tanılı olguların bir kısmında bulunabilir. Ancak bu gibi değişikliklerin, klinik anlamı ve hastalığın prognozu ile ilişkisi, tam olarak aydınlatılamamıştır (1). Hücre fosfolipidlerine karşı oluşan antikorlar, önceleri antifosfolipid antikor olarak adlandırılmış ve tromboza eğilim ile seyreden bazı otoimmün hastalıkların seyri sırasında, değişik oranlarda saptanmıştır. Daha sonraları bu antikorlar, antikardiolipin antikoru (AKA) olarak isimlendirilmiş ve pulmoner tromboembolizm, serebral infarkt ve bazı nörolojik hastalıklarda rolü olduğu ileri sürülmüştür (2-6). Bu çalışmanın amacı, etyolojisi bilinmeyen bir hastalık olan sarkoidozis tanısı almış olan olgularda, AKA titrajlarını belirlemek ve hastalığın klinik özelliklerine göre, AKA düzeylerindeki farklılığı araştırmaktır. Ayrıca, sarkoidozis tanılı olgularda saptanabilen değişik immünolojik ve romatolojik parametrelerle, AKA pozitifliğinin ilişkisini belirlemek amaçlanmıştır. GEREÇ ve YÖNTEM Çalışma, Ocak 1997 ve Şubat 1998 tarihleri arasında, poliklinik izlemi altındaki 37 hasta (27 kadın, 10 erkek, ort.yaş 43.7 ± 10.8) üzerinde yürütülmüştür. Sarkoidozis tanısı, uygun radyolojik ve klinik özelliklere sahip olan hastalarda, biyopsi ile nonkazeifiye granülomatöz hastalığın bulunması ile konulmuştur. Tüm olgularda, diğer granülomatöz hastalıklar, klinik bulgular ve radyolojik izlem ile dışlanmıştır. Sarkoidozis tanılı olgularda, demografik bulgular, hastalık süresi, evresi belirlenmiş ve akciğer dışındaki organ tutulumu açısından sistemik bakıları yapılarak gerekli olgularda oftalmolojik, nörolojik, dermatolojik tetkikler yaptırılmıştır. Eski sarkoidozis tanılı olgularda hastalığın aktivitesi; sorgulama, fizik muayene, akciğer grafisi ve solunum fonksiyon testi ile belirlenen hastalığa dair semptom ve bulguların, varlığına, devam etmesine veya kötüleşmesine göre, klinik olarak değerlendirilmiştir (7). Sarkoidozis grubundaki olgulardan, sabah aç karnına venöz kan alınarak serumları ayrıldıktan sonra, -70 C de, çalışma gününe kadar saklanmıştır. Tüm olguların serumlarında, AKA-IgG ve AKA-IgM ELISA yöntemi ile ORGenTec Diagnostika GmbH kiti kullanılarak bakılmıştır. Ayrıca olgularda, AKA ları gösteren diğer testlerden nonspesifik sifiliz testi (VDRL), aktive parsiyel tromboplastin zamanı (APTZ) ile diğer otoantikorlardan romatoid faktör (RF), antinükleer antikor (ANA) ve anti-ds DNA antikor analizleri yapılmıştır. AKA ların normal değerinin üst sınırı olarak, IgG için 10GPL, IgM için ise 7MPL düzeyi kabul edilmiştir. Diğer testlerde, laboratuvar standart değerleri olan, RF için 0-20 IU/mL, anti-ds DNA için 0-7 IU/ml, APTZ için 29-37sn. alınmıştır. Kontrol grubu olarak, benzer yaş grubunda olan sağlıklı 17 olgu (11 kadın, 6 erkek, ort yaş 43.7 ± 5.8) seçilmiştir. Bu olgulardan alınan kan örneklerinde, sadece AKA IgG ve IgM araştırılmıştır. İstatistiksel analiz, instat 4.0 software kullanılarak, X 2 testi uygulanarak yapılmıştır. Yüzde 95 güven aralığında, p değeri 0.05 in altındaki değerler istatistiksel olarak anlamlı kabul edilmiştir. BULGULAR Sarkoidozis tanısı almış olan 37 olguda, tanıdan sonraki izlem süresi 25.8 ± 25 ay olarak saptanmıştır. Bu olguların beşi (%13.5) evre I, 31 i (%83.8) evre II ve biri (%2.7) evre III olarak değerlendirilmiştir. Olguların 19 da (%51.4) akciğer dışı organ tutulumu ile uyumlu bulgular saptanmıştır. Dokuz olguda deri tutulumu, altı olguda periferik lenf adenopati, iki olguda göz bulguları, birer olguda da santral sinir sistemi tutulumu ve splenomegali izlenmiştir. Çalışma sırasında, 19 olguda (%51.4) aktivite, 17 olguda (%45.9) da sistemik kortikosteroid kullanımının varlığı gösterilmiştir. Olguların demografik özellikleri ve hastalık bulguları Tablo 1 de özetlenmiştir. Sarkoidozis grubundaki olgularda, AKA IgG ve IgM in normal değerin üzerinde bulunduğu olgu sayısı, sırası ile 7 (%19) ve 10 (%27) olarak bulunmuştur. Kontrol grubunda ise, AKA değerlerinin arttığı olgu sayıları sırası ile,beş (%29) ve bir (%6) olarak saptanmıştır. Genel olarak AKA IgG ve/veya IgM değeri yüksek bulunan olguların sayısı ise, sarkoidozis grubunda 14 (%38) kontrol grubunda 6 263

3 Atasever A, Bacakoğlu F, Keser G, Özhan M, Kılınç O, Uçan ES, Doğanavşar E. Tablo 1. Hasta ve kontrol gruplarının demografik ve hastalık bulguları. Sarkoidozis Kontrol Yaş (ort. yıl ± SE) 43.7 ± ± 5.8 Cinsiyet (n) 27 K/10 E 11 K/6 E Hastalık süresi (ort. ay ± SE) 25.8 ± 25 Hastalık evresi (n) Evre I 5 Evre II 31 Evre III 1 Ekstra-pulmoner tutulum (n) Var 19 Yok 18 Aktivite (n) Var 19 Yok 18 Kortikosteroid kullanımı (n) Var 17 Yok 20 (%35) dır. Sarkoidozis ve kontrol grupları arasında, AKA IgG ve/veya IgM artışı açısından anlamlı farklılık izlenmemiştir. AKA IgG ve IgM düzeyleri Tablo 2 de gösterilmiştir. AKA aktivitesini gösteren diğer testlerden; VDRL, 37 olgunun birinde (%3) olumlu APTZ ise, 12 olguda (%34) uzamış olarak bulunmuştur. AKA IgG ve IgM artışları ile, hastaların cinsiyeti, yaşı, hastalık süre ve evreleri ile aktivitesi arasında ilişki bulunmamıştır. Akciğer dışı organ tutulumu bulunan 19 olgunun beşinde (%26.3) AKA IgM ve ikisinde (%10.5) AKA IgG artışı saptanmış ve bu oranların akciğer dışı organ tutulumu bulunmayan olgulardan daha düşük olduğu (%27.8 er) görülmüştür. Birden fazla akciğer dışı organ tutulumu bulunan olgu yoktur. Santral sinir sistemi (SSS) tutuluşu bulunan bir olguda, hem AKA IgM hem de AKA IgG artışının olduğu ve artış oranlarının SSS Tablo 2. Hasta ve kontrol gruplarında, AKA IgG ve IgM düzeylerinin dağılımı Sarkoidozis Kontrol AKA IgG (n; %) Normal 30 (%81) 12 (%71) Artmış 7 (%19) 5 (%29) AKA IgM (n; %) Normal 27 (%73) 16 (%94) Artmış 10 (%27) 1 (%6) AKA IgG ve/veya IgM (n; %) Normal 23 (%62) 11 (%65) Artmış 14 (%38) 6 (%35) 264

4 Sarkoidoziste Antikardiopilin Antikor Düzeyleri tutuluşu bulunmayan olgulardan yüksek olduğu (sırasıyla X 2 = 2.78, p> 0.05 ve X 2 = 4.40, p< 0.05) gözlenmiştir. Deri tutulumu olan dokuz olgunun birinde (%11.1) AKA IgM ve birinde de AKA IgG artışı, göz tutulumu olan iki olgunun birinde (%50) AKA IgM, periferik lenf adenopatisi bulunan altı olgunun ikisinde (%33.3) de AKA IgM artışı saptanmıştır. Çalışma sırasında 20 olgu sistemik kortikosteroid kullanmamaktaydı. Kortikosteroid almayanlarda, hem AKA IgG hem de AKA IgM artış oranları (sırasıyla %35 ve %30), kortikosteroid alanlardakilerden yüksek (sırasıyla X 2 = 7.34, p< 0.01 ve X 2 = 0,20, p> 0.05) bulunmuştur. Sarkoidozis tanılı olguların, üçünde (%8) RF artmış, sekizinde (%22) ANA olumlu, ikisinde (%5) anti-ds DNA artmış olarak bulunmuştur. AKA IgG ve IgM pozitifliği ile RF, ANA ve anti-ds DNA pozitifliği arasında istatistiksel ilişki saptanmamıştır. TARTIŞMA AKA lar, en sık sistemik lupus eritematozus ve diğer kollajen doku hastalıkları bulunan hastalarda tesbit edilmiş ve artmış arteriyel veya venöz tromboz, tekrarlayan düşükler ve trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir (8,9). Bu hastalıklar dışında, uveitis, vaskülitler gibi bazı hastalıklarda da AKA lara rastlandığını bildiren yayınlar mevcuttur (10,11). Sarkoidozis olgularında ise, AKA ların varlığını araştıran sınırlı sayıda yayın bulunmaktadır (12-14). Bu çalışmada, sarkoidozis olgularında AKA ların kontrol grubuna göre daha fazla sayıdaki olguda yüksek saptanmasına karşılık, istatistiksel olarak anlamlı bir farka erişmediği bulunmuştur. Ina ve ark., 55 sarkoidoz olgusunun 21 de (%38) AKA ları saptamış ve bu değer kontrol grubunda AKA saptanan olgu sayısından yüksek bulunmuştur (12). Bu çalışmada, AKA ların hastalığın aktivitesini gösteren bir testten çok, uzun süre bulguları sebat eden olgularda daha sık saptanması nedeniyle, prognostik bir faktör olarak değerlendirilmesi önerilmiştir. AKA ların bağlanma özelliklerine göre ayrılan iki tipinin bulunduğu kabul edilmektedir. Bunlardan biri, başta sifiliz olmak üzere infeksiyonlar sırasında izlenen antifosfolipid antikorları, diğeri ise oto-immün hastalıklar sırasında izlenen ve x 2 -glikoproteini (x 2 GPI) içeren antifosfolipid antikorlarıdır (15). Bu çalışmada, AKA subtiplerini araştırma olanağı olmamakla birlikte, sadece bir olguda VDRL in pozitif olarak saptanması, indirekt yolla da olsa, olgulardaki AKA pozitifliğinin enfeksiyonlar dışında gelişen antikorlara bağlı olduğunu düşündürmektedir. Çalışmamızda, sarkoidozis ile sağlıklı kontrol grubu arasında, AKA IgG ve AKA IgM artışları açısından fark bulunmamıştır. Yanısıra, hastalık süresi, aktivitesi ve akciğer dışı organ tutulumları ile AKA ların artışı arasında da ilişki saptanmamıştır. Sonuçlarımız, AKA IgG ve/veya IgM artışlarının, sarkoidozisde aktivite ve prognoz göstergesi olmadığını göstermiştir. AKA ların artış oranının en yüksek olduğu olgular; SSS tutuluşu (1/1, %100, IgG ve IgM) ve göz tutuluşu (1/2, %50, IgM) bulunan olgulardır. Çalışma sırasında sarkoidozisli olguların 17 si kortikosteroid almaktaydı. Kortikosteroid almayanlarda, hem AKA IgG hem de AKA IgM düzeyleri alanlardan daha yüksek (sırasıyla p< 0.01 ve p> 0.05) bulundu. Kortikosteroid kullanımının antikor üretimini engelleyebileceği düşünülerek, kortikosteroid alan 17 olgu çalışma dışında bırakıldığında; çalışma grubunda AKA IgG artışı, 7 (%35) AKA IgM artışı, 6(%30) AKA IgG ve / veya IgM artışı, 10 olguda (%50) saptanmıştır. Kontrol grubu ile karşılaştırıldığında (sırasıyla %29, %6, %35), aralarında anlamlı farklar bulunmamıştır (x 2 = 0.19, x 2 = 3.48, x 2 = 0.81 ve p> 0.05). Sonuç olarak; AKA ların, sarkoidozisde, hastalığın yaygınlığı - akciğer dışı organ tutulumlarının varlığı ile ilişkisinin ortaya konulması ve kortikosteroid kullanımının antikor titrajı üzerine etkisinin değerlendirilmesi için, daha geniş serili çalışmalara ihtiyaç olduğu düşünülmüştür. KAYNAKLAR 1. Fishman AP, Elias JA, Fishman JA et al. Fishman s Pulmonary Diseases and Disorders. Third Edition. New York The McGraw-Hill Companies 1998, Galli M, Finazzi G, Bevers EM et al. Antiphospholipid Syndrome: Advances in pathophysiology and Treatment. J Nephrol 1995;4: Hughes GRV. Thrombosis, abortion, cerebral disease and the lupus anticoagulant. BMJ 1983;287: Hughes GRV, Harris EN, Gharavi AE. The Anticardiolipin Syndrome. J Rheumatol 1986;13: Alarco-segovia D. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome. J Rheumatol 1992;19:

5 Atasever A, Bacakoğlu F, Keser G, Özhan M, Kılınç O, Uçan ES, Doğanavşar E. 6. Khmashta MA, Cuadrado MJ, Mujic F et al. The management of thrombosis in the antiphospholipid antibody syndrome. N Engl J Med 1995;332: ATS/ERS/WASOG Comittee. Statement on Sarcoidosis. Am J Respir Crit Care Med 1999;160: Lockshin MD. Antiphospholipid Antibody Syndrome. Rheumatic Disease Clinics of North America, Systemic Lupus Erythematosus 1994;1: Cabiedes J, Cabral AR, Alarcon-Segovia D. Clinical manifestations of antiphospholipid syndrome in patients with systemic lupus erythematosus associate more strongly with anti-b2-gpi than with antiphospholipid antibodies. J Rheumatol 1995;22: Klok AM, Geertzen R, Rothova A et al. Anticardiolipin antibodies in uveitis. Curr Eye Res 1992;(Suppl)11: Khmashta MA, Hughes GRV. Antiphospholipid antibodies and antiphospholipid syndrome. Curr Opinion in Rheumatol 1995;7: Ina Y, Takada K, Yamamoto M et al. Antiphospholipid antibodies. A prognostic factor in sarcoidosis?. Chest 1994;105: Gedalia A, Molina JF, Garcia CO et al. Anticardiolipin antibodies in childhood rheumatic disorders. Lupus 1998;7: Satti SD, Bartholomew J, Gordon SM et al. Antiphospholipid antibody syndrome in a patient with neurosarcoidosis. Vasc Med 1999;4: Galli M, Comfurius P, Maassen H et al. Anticardiolipin antibodies (ACA) directed not to cardiolipin but to a plasma cofactor. Lancet 1990;335: Yazışma Adresi Alev ATASEVER Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı 35100/İZMİR 266