Kronik Hepatit B Bitmeyen Öykü. Dr. Deniz ÖZKAYA Karşıyaka Devlet Hastanesi

Transkript

1 Kronik Hepatit B Bitmeyen Öykü Dr. Deniz ÖZKAYA Karşıyaka Devlet Hastanesi

2 OLGU İzmir doğumlu (Ailesi Çorum lu) 30 yaşında kadın hasta te KDH Enf.Hast. Polk.başvuruyor. HBsAg (+), anti HBc Ig G (+), anti HBs (-), Anti HBc IgM (-), HBeAg(+), anti HBe (-) Anti HAV IgG (+), anti HCV (-), anti HIV (-) O dönemde hastanede delta antikoruna ve HBV-DNA düzeyine bakılamıyor.

3 Olgu ALT: 13IU/L, AST: 16 IU/L, GGT: 8 IU/L, ALP: 80 IU/L, Bil: 0.7 mg/dl, Hemogram: Hb: 11.5 g/dl, Plt: Boy: 172 cm, Kilo: 89 kg İlk başvuru anında bekar ( 2008 de evlendi) Bir şirkette firma sorumlusu olarak çalışıyor. Ek hastalık, diş tedavisi, önceden geçirilmiş operasyon ve kullanmakta olduğu ilaç öyküsü tariflemiyor. Sigara, alkol kullanmıyor.

4 OLGU Aile öyküsü pozitif. Anne, teyze, iki dayı kronik HBV nedeniyle tedavi alıyor. Diğer iki kardeşi akut olarak hepatit B enfeksiyonunu geçirmişler. Geçirerek bağışıklık kazanmışlar. Annenin babası ve dayısı siroz nedeniyle ex 2004 yılında kardeşi akut hepatit B enfeksiyonunu geçirdiği sırada yapılan aile taramasında kendisinin de pozitif olduğu anlaşılmış.

5 İmmun toleran faz 2. başvuru: Ekim 2006 (İlk başvuru tarihinden 1 yıl sonra) ALT: 36, AST:22, PLT: başvuru: Haziran 2007; ALT:32, AST:22 4. başvuru: Temmuz 2008; ALT: 32, AST:20 5. başvuru: Ocak 2010; ALT:14, AST: başvuru: Kasım 2010: ALT: 21, AST: 24

6 İmmun toleran faz 25.Kasım.2010 HbeAg (+), HBV-DNA :1.70 E+8 IU/ ml, Anti HDV (-), anti HVC (-), anti HIV (-), Oto antikorlar : ANA (-), AMA(-), ASMA (-), anti-lkm (-) afp: 2.30 ng/ml Troid fonksiyon testleri normal Biyokimyasal testler normal değerler arasında Üst batın USG: KC ve dalak büyüklüğü normal sınırlarda ve parankim ekojeniteleri homojen

7 21.Aralık.2010 ***Başka bir merkeze başvuruyor. Bir ay önce yapılmış olan tüm testleri tekrarlanıyor da KC biyopsisi yapılıyor. İshak skor; HAİ: = 4/18, Fibroz: 0/6 Tedavi başlanamıyor ve takibe alınıyor. Mart 2011: ALT: 20 Ocak 2012: ALT:17 15.Mart.2012: ALT: 48 (0-34), HbeAg (+), HBV-DNA: 1.00E+8 IU/mL 26.Mart.2012 de ikinci kez KC biyopsisi yapılıyor. İshak skor; HAİ: = 7/18, Stage: 1/6

8 6.Nisan.2012 Hasta tekrar Karşıyaka Devlet Hastanesine başvuruyor. Çocuk sahibi olmak istediğini, gebe kalmadan önceki dönemde kendisine önerilen kronik hepatit B tedavisini merkezimizde olmak isteğini belirtti.

9 17. Nisan.2012 HbeAg (+), ALT: 62IU/L, HBV-DNA: 1. 00E+8 IU/ml Otoantikorlar; ANA (-), ASMA (-), AMA (-), anti-lkm (-). FT3: 3.03 pg/ml, FT4: 1.02 ng/dl, TSH: 1.13 miu/ml afp: 2.02ng/ml Pegile interferon alfa 2 a tedavisi başlanıyor.

10 Tedavi Takibi Tedavinin 1. ayı: ALT: 76IU/L, HBV-DNA: 1.00 E+8 IU/ml Tedavinin 2. ayı: ALT: 54IU/L Tedavinin 3. ayı: ALT: 50 IU/L, HBV-DNA: 1.00E+8 IU/ml Tedaviye yanıtssız olarak değerlendirilerek PEG-IFN tedavisi sonlandırılıyor. Tedavi sırasında hastada enjeksiyon yerinde eritem dışında herhangi bir yan etki gözlenmiyor.

11 3.Ağustos.2012 Tenofovir tedavisine geçiliyor. Tedavi başlangıcından 5-6 gün kadar sonra; Titreme, halsizlik, çarpıntı, sinirlilik, yürümede güçlük, nefes almada güçlük, aşırı yorgunluk, konuşmada zorlanma (kelime bulmada güçlük, konuşurken yorulma), terleme, kilo kaybı ( 2 haftada 12 kg), mide bulantısı, saç dökülmesi şikayetleri başlıyor.

12 Hipertiroidi??? FT3: pg/ml ( ) FT4: 7.77 ng/dl ( ) TSH: mlu/ml ( ) Tiroglobulin: 300 ng/ml Anti TPO (Anti M): IU/mL ( 0-35) Anti TG ( Anti T): 5.93 IU/mL (0-40) Otoantikorlar (ANA, AMA, ASMA, LKM) Negatif

13 Hipertiroidi Tiroid USG: Tiroid bezi boyutları artmıştır. Her iki lob parankimi kabalaşmıştır. Nodül ayrımlanmadı. Görünüm tiroidit ile uyumludur Tiroid sintigrafisi: Tiroid bezi her iki lobu normalden büyük ebatlardadır. Uptake artmıştır. Sintigrafik olarak nodüler yapı saptanmamıştır. Tarif edilen bulgular GRAVES ile uyumludur. Ancak olguda İFN tedavisi uygulandığı için TRAB antikorlar ile birlikte değerlendirilmesi önerilir.

14 Endokrinolojiye sevk TRAB: 27.6 U/L (POZİTİF) ( 1.5 pozitif) Graves ; thyromazol (metimazol) 5 mg tb 2x15 mg /gün dideral (β- bloker ) (taşikardi için) 2x20 mg/gün tedavi başlandı. Beraberinde antiviral tedaviye devam edildi. Takiplerinde yakınmaları düzeldi ve tiroid fonksiyon testleri normal sınırlara geriledi.

15 Hasta Takibi En son tetkikleri te alınan hastanın antitiroid ilaç tedavisine halen devam edilmektedir. Öyküsünde daha önceden tiroid hastalıkları ile ilgili herhangi bir anamnez vermeyen hastanın hastanemiz bilgisayar kayıtlarındaki kan tetkik sonuçları araştırılmış ve 2006 yılında acil servise başvurduğu sırada istenmiş olan tiroid fonksiyon testlerine ulaşılmıştır.

16 Hasta Takibi FT3: pg/ ml, FT4: 4.93 ng/dl, TSH: mlu/ ml Ancak hasta tedavi görmediğini, böyle bir durumdan da haberi olmadığını, o dönem acil servise başvurduğu sırada hipertiroidi şeklindeki belirtilerinin olduğunu hatırlamadığını belirtti.

17 TARTIŞMA VE YORUMLAR

18 İnterferonlar Antiviral etki DNA ve RNA virüslerine reseptör aracılı endositozla h.içine girerek özgül proteinlerin sentezini indükleyerek etki gösterirler. Antiproliferatif Etki Neoplazik hücrede irreversibl sitostaz İmmünomodülatör Etki Hücresel immünite ve ab.sentezini düzenleme NK hücre aktivasyonu Ag lerin ekspresyonu ve tanınmasını arttırma MHC sunumunu arttırma

19 İFN-α tedavisi sırasında yan etkiler Akut yan etkiler:grip benzeri sendrom Uzun dönemde ortaya çıkan yan etkiler: Nöropsikiyatrik, İskemik, İnfeksiyöz, Otoimmün hastalıklar

20 IFN lar antiviral etkinliğinden dolayı kronik viral hepatitlerin tedavisinde kullanılan protein yapıdaki maddelerdir. IFN lar temelde immün sistemi düzenleyici moleküllerdir. Virüslere ve bakterilere karşı geliştirilen sistemik interferon cevabından esas olarak dendritik hücreler sorumludur. IFN-α dendritik hücre aktivasyonu ve sınıf I MHC antijen ekspresyonunu sağlar. T lenfositlerin ve diğer sitokinlerinde olaya katılmasıyla B hücre farklılaşması ve antikor üretimi meydana gelir. Bu sayede, IFN-α kendi kendini çoğaltan bir immün yanıtı başlatabilir.

21 IFN-α ilişkili otoimmünite İlk kez 1986 yılında karsinoid tümör nedeniyle IFN-α tedavisi alan hastalarda gösterilmiştir. Burman P et al. Thyroid autoimmünity in patients on long term therapy with leukocyte-derived interferon. J Clin Endocrinol Metab 1986; 63: Prospektif çalışma; 135 hasta serisinde 18 tiroid disfonksiyonu, 1 SLE, 4 pernisiyöz anemi, 2 vaskülit Rönnblom et al. Autoimmünity after α İFN therapy for malignant carcinoid tumors. Ann intern Med.1 991;115:178-83

22 IFN-α Tedavisi Altında Ortaya Çıkan Otoimmün Tablolar Otoimmün tiroidit SLE Tip 1 DM Polimiyozit RA Seronegatif monoartrit Psoriyaz ve psoriyatik artrit Reiter sendromu Sarkoidoz Raynaud fenomeni İmmün trombositopenik purpura Hemolitik anemi Vaskülit İnterstisyel nefrit İnterstisyel pnömoni Otoimmün hepatit Miyozit, rabdomiyoliz Miyastenia gravis Vitiligo Çölyak hastalığı

23 IFN-α otoimmün tiroidit İFN-α nın immün aracılıklı etkisi IFN-α ----Tirositlerde MHC sınıf I antijen ekspresyonunu arttırır. IL Tirositlerde TSH aracılı iyot alımını ve tiroid hormon salınımını azaltır. İFN-α nın direkt etkisi IFN-α------Tirositlerde iyot alımını, organifikasyonu ve tiroksin sekresyonunu inh.eder. Tüm bu etkiler otoimmün tiroiditle ilişkilendirilmiştir.

24 Endokrin Sistem ile İmmün Sistem arasında ilişki IFN-alfa kaynaklı Otoimmün hastalıkların en yaygını Tiroiditler Tiroid fonksiyon bozukluğu olmadan tiroid antikor yüksekliği Kronik HCV Hastalarında %3.4-%31.3 arasında tiroid hst Kronik HBV hastalarında yeterince veri bulunmuyor

25 İFN- α ilişkili tiroiditlerde risk faktörleri Kadın cinsiyet Prummel ve ark. çeşitli araştırmaları derledikleri bir çalışmada, kadınlarda IFN-α ya bağlı tiroid disfonksiyonu gelişme riskini erkeklere kıyasla 4.4 kat yüksek olduğunu bildirmişlerdir. Kronik HCV enfeksiyonu Soto ve ark. tiroid disfonksiyonu prevelansını HCV de %12 HBV de %5 olarak saptamışlardır. Tiroid antikor varlığı İFN un dozu ve süresinin artması?? IL-2 ile kombinasyon tedavileri

26

27 Tiroid fonksiyon bozukluğunun ortaya çıkış zamanı değişkendir; İFN tedavisinin çok erken dönemlerinde olabildiği gibi, tedavinin beşinci yılında ortaya çıkan olgular da bildirilmiştir.

28

29 Otoimmün Tiroidit Otoimmün tiroid hastalıklarının tanısında ve tedavinin etkinliğinin değerlendirilmesinde anti-tiroid otoantikorlar önemlidir. Anti TPO ( tiroid peroksidaz antikoru) Anti Tg (Tiroglobulin) TRAB ( TSH reseptör otoantikoru) Yüksek bazal anti-tpo ve anti- TG düzeylerinin IFN- α tedavisine bağlı tiroid disfonksiyonu gelişimi için risk faktörü olduğu gösterilmiştir.

30 Otoantikorlar ve Tiroidit Gelişimi Seri 3 Seri 2 20 Seri Antikor Negatif Antikor Sonradan Pozitif Antikor Pozitif Rönnblom et al. Autoimmünity after α İFN therapy for malignant carcinoid tumors. Ann intern Med.1 991;115:178-83

31 Otoantikorlar ve Tiroidit Gelişimi Kronik hepatit C li hastalarda IFN alfa tedavisi öncesi saptanan anti -TPO pozitifliğinin; tiroid disfonksiyonu gelişiminde; %20 Duyarlılık %95 Özgüllük Pozitif Prediktif Değer %66.6 Roti et al. Multiple changes in thyroid function in patients with chronic active HCV hepatitis treated with recombinant İFN-α. Am J Med 1996; 101 (5):

32 Hipertiroidizim ve hipotiroidizim IFN-α kullanımından sonra anti-tsh reseptör antikorlarının (TRAB) gelişmesine bağlı oluşmaktadır. Ancak, literatürde tedavi öncesi TRAB düzeyinin IFN alfa ile ilişkili tiroidit gelişiminde risk faktörü olduğu yönünde bir veri bulunmamaktadır.

33 Otoimmün tiroid disfonksiyonu her zaman tek bir klasik tiroid hastalığı tablosuna uymayabilir. Literatürde, atipik prezentasyonlu birçok otoimmün tiroid hastalığı olgusu mevcuttur.

34 Kronik hepatit C nedeniyle İFN-α tedavisi alan 625 hastalık seride; %8.9 tiroid hastalığı gelişmiş Hipotiroidi: %44.8 Hipertiroidi: %15.5 Bifazik tiroidit: %36.2 Kabbaj N.et al. Thyroid disorders during interferon alpha therapy in 625 patients with chronic hepatitis C: a prospective cohort study. Ann Endocrinol 2006; 67: 343-7

35 IFN-α Tedavisi ve Otoimmün Troidit Olguları Araştırmacı Olgu Tanı Sonuç Marazuella M (1996) HCV Anti TPO (>3.9 kat) Hipotiroidi Aslan S (2000) HBV Otoimmün Troidit Hipertiroidi Ömür ÖI (2003) HBV Subakut Tiroidit Hipertiroidi Dunceal (2008) HCV Graves Hastalığı Hipertiroidi Tran HA (2011) HCV Otoimmün Troidit Hipotiroidi Köse Ş (2012) HBV Tip 1 DM + Otoimmün Troidit Hipertiroidi

36 Peg-IFN-α Tedavisine Bağlı Gelişen Tiroidit Tabloları Mandac JC et al. The clinical and physiological spectrum of İFN-α induced thyroiditis: toward a new classification. Hepatology 2006; 43(4) : Otoimmün tiroidit Klinik hastalık olmaksızın otoantikor gelişimi: Normal TSH düzeylerine karşın giderek artan otoantikor düzeyleri Oto-immün hipotiroidi (Hashimoto tiroiditi): Yüksek tiroid otoantikor varlığı (anti TPO ve/ veya anti TG), yüksek TSH düzeyi ve klinik- subklinik tiroid hastalığının gelişmesi Oto-immün tirotoksikoz (Graves hastalığı): Klinik subklinik tirotoksikoz ( TSH düşük, FT3 ve FT4 normal/ yüksek) gelişen hastalarda artmış RAI up-take, artmış TRAB düzeyi ve /veya tiroid sintigrafisinde bilateral diffüz hiperplazi varlığı

37 Peg-IFN-α tedavisine bağlı gelişen tiroiditler Non oto immün tiroidit Destrüktif tiroidit: Klinik olarak ani ortaya çıkan tirotoksikoz varlığında TRAB düzeyinin normal ve RAI uptake inin düşük saptanması Tiroid otoantikorlarının saptanmadığı hipotroidi: Tiroid otoantikorları normal aralıkta olup kliniksubklinik hipotroidi varlığı

38 IFN Tedavisi ve Tiroiditler Klinik hastalık olmadan tiroid antikorlarının gelişmesi en sık görülen İFN ile ilişkili otoimmünitedir. Tiroid otoantikorlarının gelişim insidansı % arasında rapor edilmektedir.

39

40 Adv Ther Sep-Oct;24(5): Adverse effects of high-dose interferon-alpha-2a treatment for chronic hepatitis B. Kartal ED, Alpat SN, Ozgunes I, Usluer G. Source Department of Infectious Diseases and Clinical Bacteriology, Eskisehir Osmangazi University Medical Faculty, Eskisehir, Turkey. Abstract The aim of this study was to assess morbidity and the incidence of adverse effects during interferon (IFN)-alpha-2a treatment of patients with chronic hepatitis B. This prospective study included 48 consecutive patients with chronic hepatitis B who underwent IFN-alpha-2a treatment from January 2003 to August Adverse effects related to IFN treatment were recorded during this period and for 6 mo after treatment. Adverse effects that led to dose reduction or early discontinuation of IFN treatment were examined. Complete response was reported in 25% of patients. At least 1 adverse effect was documented in 88% of patients. Flu-like symptoms were the most frequently observed adverse effects (88%), and thrombocytopenia (63%), leukopenia (54%), and anemia (23%) were also reported. Bleeding occurred in 2 patients. Other adverse effects included neuropsychiatric signs (21%), alopecia (19%), weight loss (17%), thyroid disorders (19%), menstrual cycle irregularities (8%), skin lesions (8%), and dry cough (4%). Adverse effects that led to dose reduction or early discontinuation of IFN treatment occurred in 19% of patients and included impotence, depression, seizure, thyroid disorders, severe thrombocytopenia, and intestinal bleeding. These effects were found to be unrelated to treatment response. No relationship was detected between patient age, duration of treatment, and adverse effects of IFN. Although IFN-alpha-2a treatment induced various adverse effects in patients with chronic hepatitis B, most of these effects were reversible or could be ameliorated. Adverse effects that led to dose reduction or early discontinuation of IFN treatment were found to be unrelated to complete response.

41

42 Kronik HBV ve HCV Olgularında Görülen Otoimmün Hastalıklar Tip I Diabetes Mellitus Otoimmün Hastalıklar Kronik Hepatit B (%) Romatoid Artirit Sistemik Lupus Eritematozus Anemi Troidit Hipertroidi Hipotroidi Kronik Hepatit C (%) 400 HBV ve 35 HCV hastasında saptanan Otoimmün hastalıklar.. Cesur S, et al. Mikrobiyol Bul, 2003

43 Sonuç Kr. HCV hastaları Kr. HBV hastalarına göre tiroidit gibi otoimmün hastalıklara daha duyarlıdır. İFN-α tedavisi planlanan hastaların tedavi öncesi tiroid fonksiyon testleri ve tiroid oto antikorları değerlendirilmelidir. TSH düzeyi normal, ancak tiroid antikorları pozitif olan olguların İFN-α tedavisi altında tiroid fonksiyonları daha yakın izlenmeli, tedavi bittikten sonra da yıllık kontroller yapılmalıdır. Selmi C. et al. İnterferon α and its contribution to autoimmunity. Curr Opin Investig Drugs 2006; 7: 451-6

44 Teşekkürler