T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1.KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ:OP. DR.

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI İSTANBUL ŞİŞLİ ETFAL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ 1.KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ:OP. DR. NİMET GÖKER SERVİKAL İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİLERDE TANI YÖNTEMLERİNİN VE TEDAVİ SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ Dr.CEM YENER UZMANLIK TEZİ İSTANBUL-2009

2 ÖNSÖZ Şişli Etfal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 1. Kadın Doğum Kliniğinde yaptığım uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerinden yararlandığım, her konuda bilimsel ve manevi desteğini gördüğüm, değerli Klinik Şefim Op.Dr.Nimet GÖKER e saygı ve teşekkürlerimi sunarım. Eğitimimde büyük katkı ve emeği olan, her konuda desteğini gördüğüm, 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Şef Yardımcısı Op.Dr.Sibel ÖZSOY a, asistanlığım süresince destek ve yardımlarını esirgemeyen, tez çalışmalarındaki katkılarından dolayı 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Uzmanı Op.Dr.M.TEKELİOĞLU ya ve yetişmemde emeği bulunan 1. Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği Başasistanı Op.Dr.Alparslan BAKSU ya, Patoloji Kliniği uzmanlarından Uzm.Dr.Gülçin Eken e teşekkür ederim. Birlikte çalışmaktan mutluluk duyduğum tüm asistan arkadaşlarıma, kliniğimiz hemşire ve personeline teşekkür ederim. Bugünlere gelmemi sağlayan ve her konuda bana yardımcı olan aileme sonsuz teşekkürler Dr.Cem YENER 2

3 İÇİNDEKİLER GİRİŞ VE AMAÇ...5 GENEL BİLGİLER...7 MATERYAL VE METHOD...58 BULGULAR TARTIŞMA SONUÇ...78 ÖZET KAYNAKLAR

4 KISALTMALAR A.B.D.: Amerika Birleşik Devletleri AGC: Atipik Glandular Cells (Atipik glandüler hücreler). ASCCP: American Society for Colposcopy and Cervical Pathology (Amerikan Kolposkopi ve Servikal Patholoji Derneği). ASCUS: Atypical Squamous Cells of Undetermined Significance (Anlamı saptanamayan anormal yassı epitel hücreleri). ASC-H: Atypical Squamous Cells-can not exclude HGSIL (Yüksek grade lezyonun dışlanamadığı anormal yassı epitel hücreleri). CIN: Cervical Intraepitelial Neoplasm. CIS: Carcinoma In Situ. ECC: Endo Cervical Curettage HPV: Human Papilloma Viruses HGSIL: High-grade Squamous Intraepitelial Lesions (Yüksek grade li yassı epitel lezyonları) HSV: Herpes Simplex Viruses LEEP: Loop Electrosurgical Excision Procedure. LR: En Çok Olabilirlik Oranı LGSIL: Low-grade Squamous Intraepitelial Lesions (Düşük grade li yassı epitel lezyonları). NCI: National Cancer İnstitute (Ulusal Kanser Enstitüsü) NKD: Negatif Kestirim Değeri PKD: Pozitif Kestirim Değeri SCJ: Squamocolumnar Junction (Skuamokolumnar Bileşke) TAH: Total Abdominal Histerektomi WHO: World Health Organization (Dünya Sağlık Örgütü) 4

5 GİRİŞ Serviks kanseri tarama yöntemleri, invaziv kanser insidansını ve mortalitesini azalttığı düşünülen ve bu açıdan etkinliği kanıtlanmış az sayıdaki tarama yöntemlerinden biridir. Risk altındaki hastaları saptayabilmek amacıyla önerilen aralarla mutlaka yapılmalıdır. Bu şekilde tarama yapılan ve anormal sonuçlar saptanan hastalarda ise önerilere uygun şekilde yapılacak ileri incelemeler sayesinde gerçekten tedavi gereken hastalar saptanıp gerekli tedavileri yapılmalıdır. Çünkü serviks kanserinin insidans ve mortalitesindeki azalma sadece taramayla değil, taramanın uygun tedaviyle birleştirilmesiyle sağlanabilir. Serviksin malign lezyonları üzerinde uzun yıllardan beri sitolojik, histolojik ve fiziksel tanı yöntemleri ile yoğun araştırmalar yapılmıştır. Bugünkü bilgilerimize göre, serviks kanserinin aniden ortaya çıkmadığı, preinvaziv lezyonların kişiden kişiye farklılık gösterdiği, belirli bir zaman süresi sonunda invaziv hale dönüştüğü ve bazen de bu preinvaziv lezyonların belirli bir ölçüde geriledikleri kabul edilmektedir (1). Yirminci yüzyılın ilk yarısında, Amerika Birleşik Devletleri nde kadınlarda serviks kanserinden ölümler diğer kanser türlerinden daha fazlaydı.1940 larda Papanicolau smear yönteminin kullanılması ile birlikte preinvaziv lezyonların erken tanısı ve tedavisi mümkün oldu. Sonuç olarak ABD de invaziv serviks kanserinin rastlanma sıklığı ve mortalite oranları 20.yüzyılın sonlarında %75 oranında azaldı. WHO nun 2006 da yaptığı çalışmada dünyada her sene yeni serviks kanseri vakası tespit edilmektedir. Serviks kanserinden ölenlerin sayısı ise 5

6 dir. GLOBOCAN 2002 sonuçlarına göre Türkiye de 1364 serviks kanseri olgusu tespit edilmiştir. Yıllık serviks kanserinden ölüm sayısı ise 726 olarak bulunmuştur. Ülkemizde de serviks kanserinden korunma ve bu kapsamda servikal patolojilerin preinvaziv dönemde tanı ve tedavisinin önemi gittikçe artmaktadır. Yirmibirinci yüzyılın başında, dünyada gelişen ülkelerde kansere bağlı ölümlerde ikinci sırada serviks kanseri yer almaktadır (12). Kolposkopi 1925 yılında Almanya da Hans Hinselman tarafından keşfedildi. Hinselmann ın kolposkopiyi keşfinden sonra serviks kanserinin erken tanısında yeni bir dönem başlamıştır yılında Papanicolaou tarafından geliştirilen sitolojik tanı metodu serviks kanserinin taramasında temel yöntem olarak kullanıma girdi lara kadar unutulan kolposkopi, bu tarihten sonra anormal sitolojik bulguları tamamlayıcı bir test olarak yeniden keşfedildi. Günümüzde kolposkopi serviks lezyonlarının incelenmesinde yaygın olarak kullanılmaktadır. Bunun yanı sıra vulva ve vajina lezyonlarının değerlendirilmesinde de yararlı olduğu gösterilmiştir. Bu çalışmada, Şişli Etfal 1 Kadın Hastalıkları ve Doğum Kliniği bünyesinde kendi polikliniğimize 30 Kasım Nisan 2009 tarihleri arasında başvuran, servikovaginal smear sonuçları servikal intraepitelyal neoplazi gelen hastalarda tanı yöntemlerini ve tedavi sonuçlarını karşılaştırdık. Bir yılı geçkin bu periyotta değerlendirilen 92 olgunun sonuçlarını sunduk. Gebeler ve 20 yaş altındaki adolesan yaş grubundaki hastalar çalışmamıza dahil edilmedi. 6

7 GENEL BİLGİLER I-- 1-SERVİKS ANATOMİSİ: Uterusun alt parçası olan serviks, üst parçadan (uterin korpus) internal os olarak anılan fibromüsküler bir hat ile ayrılır. Bu hat fibröz serviks ile müsküler korpus arasında bir sfinkter görevi yapmaktadır. Serviks, vajen çatısında, vajinal ön duvara doğru uzanan, yaklaşık olarak birbirine eşit supravajinal ve vajinal bölümlere sahip bir yapıdır. Serviksin vajinal parçası ön, arka ve yan taraflarda vajen mukozası tarafından sarılır ve böylece forniksler meydana gelir (3). Serviksin şekli yapısal anomalilere, doğum travmalarına ve yaşa göre farklılık gösterse de genel olarak silindirik görünümdedir. Bu silindirik yapının orta kısmında, internal os üzerinde kalan uterin kavite ile eksternal osun aşağısında kalan vajen arasında bağlantıyı sağlayan, endoservikal kanal olarak adlandırılan bir geçiş mevcuttur. Fuziform olan kanalın uzunlamasına boyu 3-5 cm, en geniş yeri ise 7 mm dir (11). Serviksin arteriyel damarlanması, esas olarak uterin arterin desendan dalı ile olup, vajinal arterin servikal dallarından da beslenir. Venöz dönüş ise arteriyel dolaşımın oluşturduğu ağı takip eder. Lenfatik drenajı komplekstir. Primer olarak parametrial, obturator, internal iliak ve eksternal iliak lenf bezlerine olur. Bunu presakral, communis iliak ve para-aortik lenf bezleri takip eder (2). 7

8 Serviksin innervasyonu presakral pleksusun terminal kısmı olan, Frankenhauser pleksusundan olur. Sinirler alt uterin segmente, üst serviksin her iki yanından girerek iki adet lateral semisirküler pleksus oluştururlar. İnnervasyonu, primer olarak endoservikse ve ektoserviksin derin kısımlarına sınırlı olduğu için, serviks ağrıya kısmen duyarsızdır, ancak transservikal girişimlerde vagal cevaba bağlı refleks bradikardi gelişebilmektedir (8). Skuamokolumnar Bileşke(Squamocolumnar Junction, SCJ) Skuamokolumnar bileşke vajinanın skuamöz epiteli ile endoserviksin kolumnar epiteli arasındaki sınır bölgedir. Buranın hemen distalinde immatür skuamöz metaplastik epitel bulunur (1). Serviks skuamoz epitelinin gelişimi ve matürasyonunda travma, kronik irritasyon, servikal enfeksiyonlar rol alır. İmmatur skuamoz metaplazi, matür skuamoz epitelin ve kolumnar müsinöz epitelin biyokimyasal ve immünohistokimyasal özelliklerini gösterir. Transformasyon Zonu (Transformation Zone, TZ) Transformasyon zonu, ektoservikste bulunan ve zaman zaman yer değiştirebilen bir bölge olup orijinal skuamokolumnar bileşke ve onda var olan skuamokolumnar bileşkeyi tanımlar. Mevcut transformasyon zonu başlangıçta kolumnar epiteli iken, sonraları skuamoz epitele dönüşür (1). Skuamoz metaplazi süreklilik gösterir ve fetal gelişim, menarş ve gebelik esnasında aktif haldedir. Genç kadınlarda normal endoservikal doku, servikal ostiumdan ektoservikse doğru çıkar (servikal eversiyon). Bu durum orijinal skuamokolumnar bileşkeyle uyumludur. Diğer 8

9 yandan postmenopozal kadınlarda bu bileşke sıklıkla servikal kanalın içine doğru ilerler ve bu lokalizasyonda spekulum muayenesi ile görülemez, ancak servikal kanser ve preinvaziv lezyonlar transformasyon zonundan gelişmeye başladıkları için, muayenede zonun değerlendirilmesi gerekmektedir (3). 2-SERVİKS FİZYOLOJİSİ Serviks doğum pasajının pasif bir bölümüdür ve menstruasyon kanamasının akışının sağlandığı bir kanaldır. Primer fizyolojik fonksiyonu mukus sekresyonudur. Servikal mukus, endoservikal bezlerden salgılanan berrak veya opak görünümlü gri beyaz renkli bir sekresyondur. Servikal mukus hormonal uyarıyla değişiklik gösterir ve dolaşımdaki seks steroid hormonlarının siklik değişiminden etkilenir. Postmenstruel fazda öströjenin etkisi ile bol miktarda sulu ve alkalendir. Bu dönemdeki yüksek sodyum klorür ve potasyum konsantrasyonları ferning oluşumundan sorumludur. Oluşan ferning in derecesi, öströjen seviyelerini gösterir. Siklusun sekizinci gününden ovulasyona kadar geçen sürede öströjenin yükselişi ile servikal mukus artar, vizkositesi düşer, böylece spermetazoa geçirgenliği artar (2). Ovulasyondan sonra servikal mukusun akışkanlığı düşük, miktarı az ve asidik PH da olup, bol lökosit içerir. Gebelik esnasında servikal mukus kalın ve güçlüdür. Servikal mukus lökositten zengindir ve bir tıkaç oluşturarak servikal kanalı tıkar. Gebelik esnasında, postpartum dönemde ve progesteron tedavisi görenlerde servikal bezlerde mikroglanduler hiperplazi oluşabilir. Servikal stromada ise gebelikte ve yüksek doz progesteron tedavisi sırasında desidual değişiklikler ortaya çıkabilir. 9

10 III-SERVİKS PATOLOJİLERİ 1-SERVİKSİN SELİM LEZYONLARI A-Servikal Enfeksyionlar: Akut ve kronik servikal enfeksiyonlar erişkin yaştaki kadınların %50 den daha fazlasını etkileyen en yaygın jinekolojik hastalıktır (16). Akut servisit, N.Gonorrhoeae, C.Trachomatis, çeşitli piyojenik organizmalar ve birçok aerob, anaerob organizmalar tarafından oluşturulur. Histolojik olarak stromada yaygın ödem, polimorf nüveli lökosit infiltrasyonu ve sıklıkla odaklar halinde mukoza kayıpları görülür. Kronik servisit genellikle bir histolojik tanı olup, hemen bütün multiparlarda ve bir çok nulliparda görülür. Mikroskopik olarak, dokuda plazmositler ve mononükleer hücrelerin yanı sıra, seyrek polimorfonükleer lökositlerin oluşturduğu yaygın bir subepitelyal iltihabi hücre infiltrasyonu görülür (16). Servikal enfeksiyonlarda muayene sırasında pürülan, kokulu akıntı, kırmızı, ödemli serviks, kontakt kanama, ağrılı servikal hareketler tespit edilebilir. Hastada disparoni yakınması mevcut olabilir. B-Endoservikal Polipler: Endoservikal polipler, serviksin en sık rastlanan bening tümörleridir. Erişkin kadınların %2-5 inde görülmektedir (18). Maligniteye dönüşüm oranları düşüktür (% ). Servikal polipler, endoservikal kriptlerdeki epitelyum ve 10

11 substansiya proprianın fokal hiperplazileri sonucu oluşur (19) lı yaşlarda sık görülürler. Asemptomatik olabilir veya yoğun lökore, düzensiz vajinal kanama, postmenopozal kanama ve postkoital kanama gibi belirti verebilirler. C-Mikroglandüler Hiperplazi: Endoservikal mikroglandüler hiperplazi, endoservikal bezlerin bening proliferasyonudur. Sıklıkla rastlantısal bir bulgu olarak saptanırken, servikal polipi taklit ederek postkoital kanama veya lekelenme yapabilir (84). D-Skuamoz Papilloma: Skuamoz papilloma, ektoservikste lokalizedir ve sıklıkla inflamasyon veya travmaya bağlı olarak oluşur. Gross olarak 2-5 mm çapındadır. Tedavisi eksizyondur. Skuamoz papilloma, kondiloma aküminatumu taklit eder ancak mikroskopik olarak koilosit görülmeyişi ile ayırım yapılır. E-Plasental Site Trofoblastik Nodül: Plasental Site Trofoblastik nodüller, endoserviks yerleşimli olabilirler. Histolojik olarak köken aldıkları intermediate trofoblast hücrelerde dejenerasyon vardır ve sıklıkla sitoplazmik vakuolizasyon gösterirler (3). F-Düz Kas Tümörleri (Leiyomyoma): Serviksten köken alan leiomyomlar, tüm uterus düz kas tümörlerinin yaklaşık %8 ini oluştururlar. Büyüklükleri 5-10 mm arasında değişir (2). G-Naboth Kistleri: Servikal kistler içinde en sık görülen Naboth kistleridir. Transformasyon zonunda bulunan endoservikal gland ağızlarının tıkanması sonucu oluşurlar. Makroskopik olarak sarı, beyaz renkli, çok sayıda kistlerdir. En büyükleri 1-2 cm çaplıdır. 11

12 H-İnklüzyon Kisti: Travmatik inklüzyon kistleri nadir görülürler. Makroskopik olarak üniloküler, 1-2 cm büyüklüğünde olup, porsiyo epitelinin altına lokalizedirler. I-Mezonefrik Kanal Kalıntıları: Mezonefrik artıklar tipik olarak saat 3 ve 9 pozisyonunda olup, derin servikal yerleşimlidirler. Çoğunlukla seri serviks kesitlerinde tesadüfen saptanırlar.%15-20 sıklıkta görülürler (2). 2-SERVİKSİN PREMALİGN LEZYONLARI A-SERVİKAL İNTRAEPİTELYAL NEOPLAZİ (CIN) Terminoloji ve Tanımlar Prekürsör lezyonların patobiyolojisi anlaşıldıkça serviksin preinvaziv lezyonlarını tanımlamak için kullanılan terminoloji değişmiştir. Serviksin preinvaziv lezyonları eskiden iki kategori altında inceleniyordu: 1- Displazi 2- Karsinoma in situ (CIS) Daha sonra her türlü servikal displazinin tek bir hastalığın devamlılığını temsil ettiği hipotezi ortaya atıldı ve 1967 yılında servikal intraepitelyal neoplazi (CIN) terimi literatüre girdi. 12

13 CIN serviksin tüm epitelyal anormallikleri için kullanılan bir terimdir. CIN in mikroskobik özellikleri skuamoz epiteldeki normal farklılaşma ve maturasyon kaybına yol açan bir enfeksiyona işaret eder; bu da bazal ve parabazal tabakalarda proliferasyon anormallikleri ile karakterizedir (1). CIN tanısı için aşağıda sıralanan histopatolojik kriterler gereklidir: 1- Nükleer anöploidi 2- Anormal mitotik değişiklikler 3- Epitelde normal maturasyon kaybı Serviksin çok katlı yassı epiteli, kat hücreden oluşan beş ayrı tabakadan meydana gelmiştir. Tabakalar düzgün sıralar halinde bulunurlar. Tabakalanma düzeninde anormalliklerle birlikte hücresel düzeyde patolojik değişiklikler olursa CIN dan bahsedilir. Histolojik grade, indifferansiye bazal tipteki hücrelerin istila ettiği epitel oranına göre verilir. 1- CIN 1: Epitelin 1/3 alt kısmında hücre dizilişi ve yapı bozukluğu mevcuttur (hafif displazi). 2- CIN 2: Epitelin 2/3 kısmında hücre dizilişi ve yapı bozukluğu vardır (orta derecede displazi). 3- CIN 3: Epitelin tam katında hücre dizilişi ve yapı bozukluğu mevcuttur (şiddetli displazi ve karsinoma in situ). 13

14 Şekil 1: Hücre dizilişi ve yapı bozukluğunun CIN lerin derecesiyle ilişkisi (86). Epitelin tüm tabakalarında yoğun olarak atipik hücrelerin saptandığı ve hücre polaritesinin tamamen kaybolduğu durumlarda in situ kanser veya intraepitelyal kanser deyimi kullanılır. Bunlarda bazal membran sağlamdır. CIN gelişimini daha iyi anlayabilmek için serviksteki önemli anatomik oluşumları gözden geçirmek gerekir. Serviks iki kısımdan oluşur: 1- Ektoserviks: Spekulum muayenesi ile izlenebilen ve serviksin vajen ile devamlılık gösteren parçasıdır. Skuamoz epitel ile örtülüdür. 14

15 2- Endoserviks: Eksternal servikal os a komşu ve endoservikal kanala doğru uzanan parçadır. Buradaki epitel musin salgılayan kolumnar epiteldir (glandüler epitel). ORJİNAL SKUAMOKOLUMNAR BİLEŞKE (OSCJ): Fetusta, endoserviksin musin salgılayan kolumnar epiteli ile vajenin glikojenize skuamoz epiteli arasındaki histolojik sınırdır. Fetustaki yerleşimi değişkendir. 1- %66 olguda ektoservikste 2- %30 olguda servikal kanal içinde 3- %4 olguda vaginal fornikslerde yer alır YENİ SKUAMOKOLUMNAR BİLEŞKE (NSCJ) : Bir kadının hayatı boyunca OSCJ metaplazi isimli bir proçesle endoservikal kanala doğru yaklaşır (2). NSCJ matür ve immatür skuamoz metaplazi arasındaki sınırı temsil eder. Daha önce tedavi görmemiş kadınlarda bu bileşke, histolojik olarak tanımlanabilen herhangi bir displazinin üst sınırına karşılık gelir. NSCJ skuamoz intraepitelyal neoplazinin üst sınırıdır, adenokarsinoma in situ nun ise alt sınırını oluşturur. NSCJ skuamoz metaplazinin üst sınırını temsil etmez. Skuamoz metaplazinin üst sınırı NSCJ nın üstünde, endoservikal kanalda bulunur. Bu nokta genellikle eksternal os un mm. üstünde, endoservikal kanal içindedir (59). 15

16 HİSTOLOJİK İNTERNAL OS Endoservikal kanalın musin salgılayan kolumnar epiteli ile endometriumun kuboidal hücreleri arasındaki sınırdır. METAPLAZİ : Tam olarak differansiye olmuş bir hüre tipinin tam olarak farklılaşmış başka bir hücre tipine dönüşmesi ile karakterize geri dönüşebilen bir değişikliktir. Metaplazi bir malignite değildir (3). Metaplastik Proçesteki Kritik Olaylar Endoservikal kanal musin salgılayan kolumnar epitel ile örtülüdür. Endoserviks ve endoservikal kanalın ph ı servikal mukus nedeniyle alkalidir. Ektoserviks skuamöz epitel ile örtülüdür ve anatomik olarak vajen ile devamlılık gösterir. Vajenin ph sı asidiktir (3). Musin üreten tek tabakalı kolumnar hücrelerin yer aldığı epitelin asidik bir çevreye maruz kalması, kolumnar epitelin kimyasal denaturasyonuna yol açar. Meydana gelen bu kimyasal denaturasyon sonuçta matür skuamoz epitelin gelişeceği bir onarım sürecinin başlamasına neden olur (16). 16

17 Skuamoz metaplazi aktive olmuş rezerv hücrelerin proliferasyonu ile başlar ve matür skuamoz epitelin gelişmesi ile sonuçlanır. Skuamoz metaplazi, kabaca endoserviksi döşeyen kolumnar epitelin ektoserviksi döşeyen skuamoz epitele dönüşmesi olayıdır. Bu süreç iki olayla basite indirgenebilir: 1-Orjinal kolumnar hücrelerin aktive olmuş rezerv skuamoz hücrelerin proliferasyonu ile obliterasyonu. 2-İmmatür metaplastik epitelin, matür skuamoz epitele dönüşümü ile maturasyonu. Skuamoz metaplazi asidite tarafından uyarılır ve alkalen servikal mukusun etkisiyle geriler. Kolumnar epitelin skuamoz epitele dönüşümü genellikle kalıcıdır ve öncelikle kolumnar epitelin immatür metaplaziye dönüşüm eğilimiyle başlar. Daha sonra glikojenize epitelin oluşumu ile matür skuamoz metaplazi meydana gelir. Skuamoz metaplazi süreci bir kadının yaşamı boyunca devamlılık göstermez (2). Skuamoz metaplazi en yoğun olarak; 1- Fetal hayat 2- Adölesan dönem 3- İlk gebelikte izlenir. 17

18 Transformasyon Zonu nun Klinik Önemi Ektoserviksin skuamöz epiteli ile endoserviksin musin salgılayan tek katlı kolumnar epiteli arasınadaki sınır skuamoz metaplazi alanı olarak tanımlanır.yeni ve eski skuamokolumnar bileşke arasında yer alan 1-3 cm lik skuamoz metaplazi alanına Transformasyon Zonu (TZ) denir. TZ hem invaziv hem de preinvaziv servikal neoplastik hastalığın gelişimi için en duyarlı yerleşim bölgesidir. TZ unda meydana gelen metaplastik proçes bu alanda malign transformasyon oluşmasına predispozisyon yaratır. Serviksin preinvaziv ve invaziv yassı epitel lezyonlarının %80-85 i TZ undan kaynaklanır (14). Metaplazi sürecinde en çok viral enfeksiyonlar suçlanmaktadır. Viral DNA nın konağın DNA sına integrasyonu ile hücresel farklılaşmanın kontrolden çıktığı öne sürülmektedir (1). Metaplazide evreler aşağıdaki gibidir: Evre I: Silindirik hücreler müköz kılıflarını kaybeder, yükseklikleri azalır, genişlikleri artar. Subepitelyal bölgede yer alan stromal hücrelerde ise artmış bir aktivite vardır. Evre II: Subsilindirik hücreler prolifere olur ve silindirik epitel altında çok sıralı bir primitif hücre tabakası oluştururlar. Bunlar iri çekirdekli uniform, yuvarlak, oval veya böbrek şeklinde kromatin yapısı ince granüllü, sitoplazması az bazen ince vakuollü, sınırları belirgin olmayan hücrelerdir. 18

19 Evre III: Tek sıralı bazal hücre tabakası belirginleşir; bunun üstünde çok sıralı, uniform, sitoplazmaları daha eozinofil, hücre sınırları daha belirgin immatür yassı epitel hücreleri ortaya çıkar. Orijinal yassı epitelin tipik katmanları henüz seçilemez; bütün epitel sıralarında hücre tipi aynı olup parabazal hücrelere benzer. Yüzeyde endoservikal epitel kalıntıları bazen korunmuş olarak görülebilir. Silindirik ve metaplastik elemanların bir karışımı şeklinde gözüken bu evre immatür skuamoz metaplazi evresi olarak adlandırılır. Evre IV: Farklılaşma ve matürasyon olayı ilerledikçe, orijinal yerli yassı epitele daha çok benzeyen bir yassı epitel ortaya çıkar: Matür Skuamoz Metaplazi. Displazi Artmış mitotik aktivite ve atipik hücresel değişiklikler (büyüklük, şekil, organizasyon) ile karakterizedir. Potansiyel olarak geri dönüşebililir bir süreçtir. Displastik değişiklikler kanser odağına komşuluk gösterebileceği gibi displazi de kansere dönüşebilir. Displazinin Mikroskobik Özellikleri: 1- Bozulmuş maturasyon 2- Nükleer hiperkromatizm 3- Artmış nükleus/stoplazma oranı 4- Pleomorfizm 5- Artmış mitotik aktivite 6- Diskeratozis 19

20 HUMAN PAPİLOMA VİRUS (HPV) HPV, parvovirus ailesinden bir virüsdür. DNA ları 8000 baz çiftinden oluşur ve çift sarmallıdır. HPV nin bilinen 80 den fazla tipi vardır. Malignite yönünden yüksek riskli HPV tipleri 16,18, 31, 33, 35, 45, 52 ve 58 yassı hücreli serviks kanserlerinin %95 i ile ilişkilidir (38). HPV 16 yassı hücreli kanserlerde, HPV 18 adenokarsinomlarda en sız izlenen tiplerdir. Çoğu HPV enfeksiyonu geçici olup, serviks epitelinde hiçbir değişikliğe neden olmaz veya sıklıkla spontan olarak düzelen düşük grade li intraepitelyal lezyonlara yol açar. Yüksek grade li lezyondan invaziv kansere ilerleme 8-12 yıl alır (15). Şekil 2: Serviks karsinomunda Human Papilloma Virüsünün Rolü (88). 20

21 Günümüzde, viral enfeksiyonların jinekolojik malignansilerdeki rolleri hakkındaki çalışmalar, HPV üzerinde odaklanmıştır. Viral DNA nın 7 erken (Early; E1-E7) ve iki geç (Late; L1-L2) açık okuma kısımları vardır. İnsan keratinosit hücre kültürleri ve tümör hücre serileri, HPV E6 ve E7 proteinlerinin ölümsüzleştirme ve transformasyon işlemlerinde rol aldığını göstermiştir (20). Çok basamaklı servikal ve vulvar karsinogenez proçesinde, HPV nin rolü hastalığın seyri esnasında ortaya çıkıyor gibi görünmektedir (3). E6 VE E7 onkoproteinlerinin önemli bir özelliği, tümör supresör gen ürünleriyle biyokimyasal etkileşime girmeleridir. HPV 16 ve 18 in E6 proteini bu etkiyle, bir tümör supressor protein olan p53 ü in vitro olarak bağlayabilir. Onkoproteinlerin p53 ve prb ye bağlanması veya mutasyonlarına sekonder olarak p53 ve prb nin inaktivasyonu, hücresel proliferasyonun kontrolünü bozar (33). HPV 18 ile ilgili kanserlerin hepsinde, HPV 16 ilişkili karsinomların %75 inde, HPV genomu konakçı kromozumuna fiziksel olarak entegre olur. Böylece E6 ve E7 ekspresyonu ile beraber hücreler kontrolsüz proliferasyona başlar. HPV AŞILARI Tüm dünyada 'den fazla kadın üzerinde yapılan çalışmaların sonucunda HPV aşısı 2006 yılında Amerikan Gıda ve İlaç Dairesinin (FDA) onayı ile Amerika da kullanıma sunuldu. Bunu daha sonra Avrupa'nın bazı ülkeleri ile Avusturalya takip etti. Ülkemizde ise Nisan 2007 yılından itibaren kullanımda bulunmaktadır. Halihazırda iki ayrı firma tarafından üretilen iki değişik aşı kullanılmaktadır. 21

22 HPV aşıları iki grupta çalışılmaktadır. Birinci grup "profilaktik aşıları" içerir ve HPV kapılmadan veya kapıldıktan hemen sonra, kişilerin immün sistemlerinin harekete geçirilerek kanser oluşturmasını önlemeyi hedefleyen aşılardır. İkinci grup ise kanser veya kansere meyilli bir durum ortaya çıktığında kişiyi tedavi etmek için verilen "terapotik aşılar"dır. Proflaktik aşılardaki ilerlemeler terapotik aşılara göre kıyaslanamayacak ölçüde ileridedir. İlk aşı için hedef yaş arasıdır. Seksüel aktif kadınlara da yapılabilir.aşı öncesi HPV DNA testleri ve serolojik testler önerilmemektedir. HPV aşısı seksüel aktif kadına uygulanabilir. HPV aşısı anormal Pap smear testi, genital kondilom veya HPV enfeksyionu olan kişiye yapılabilir. Ancak hasta yapılacak olan aşının etkisinin, aşıdan önce HPV ile karşılaşmamış olan kadınlara göre daha az olabileceği yönünden aydınlatılmalıdır. HPV enfeksiyonu olan kişilerin aşılanması, aşının içerdiği ve kişinin enfekte olmadığı tiplere karşı koruma sağlar. Aşılanan her kişi, aşının varolan HPV enfeksiyonu üzerine tedavi edici etkisi olmadığını bilmelidir. Yıllık servikal sitoloji taramasına devam etmesi gerektiği önemle vurgulanmalıdır (76). Aşı immun süprese kadınlara önerilebilir. Ancak bu grupta etkinlik net olarak kanıtlanmamıştır. Gebelik sırasında mümkünse aşı yapılmamalıdır. Lohusalık ve emzirme sırasında aşı uygulanabilir. Akut hastalık sırasında aşı yapılması hastalık geçene kadar ertelenmelidir. Aşılara karşı hipersensitivite veya alerji öyküsü olan kadınlarda aşının potansiyel kar-zarar hesabı yapılmalıdır. 22

23 Lezyon Tipi Human Papilloma HPV Tipleri Kondiloma Aküminata 6,11,42,44,51,53,83 CIN Servikal İntraepitelyal Neoplazi 6,11,16,18,26,30,31,33,34,35,39,40,42,43, 45,51,52,53,54,55,56,57,58,59,61,62,64,66, 67,68,69,70,71,73,74,79,81,82,83,84 Serviks ve anogenital kanserler 16,18,31,33,35,39,45,51,52,54,56,58,59,66, 68,69 Şekil 3: HPV tipleri ve genital lezyonlarla ilişkileri (76). CIN lerin Yerleşimi Serviksin premalign ve malign yassı epitel lezyonlarının %80-85 i transformasyon bölgesi (T-Zone) (TZ) denilen bölgeden kaynaklanır. TZ silindirik (kolumnar,glandüler) epitelden yassı epitele geçişin olduğu yerdir ve metaplastik epitelin varlığı ile karakterizedir (1). Kolumnar epitelden yassı epitele geçiş olayına skuamoz metaplazi denir ve genellikle kolumnar epitel vagenin asidik asidik ortamına maruz kaldığında ortaya çıkar (intrauterin hayatın son dönemleri, puberte, ilk gebelik). 23

24 Ektoserviks üzerinde glandüler epitelin bulunmasına ektropion ya da eversiyon denir. Çevredeki çok katlı yassı epitel ile karşılaştığında tek katlı kolumnar epitel mukozadaki kan damarlarını saklayamaz ve eversiyon belirgin olarak kırmızı görülür. Skuamokolumnar bileşke yassı epitel ile kolumnar epitelin buluştuğu çizgiye verilen addır. Orjinal skuamokolumnar bileşke ile yeni skuamokolumnar bileşkeyi birbirinden ayırt etmek önemlidir. CIN in Serviks Kanserine Progresyon Riski Bu risk lezyonun grade i arttıkça artar ancak yine de bir CIN olgusunda progresyon olup olmayacağı önceden tahmin edilemez. Düşük gradeli CIN ler genellikle gerileme eğilimindedirler (34). Bununla birlikte yüksek riskli HPV subtiplerinin düşük gradeli lezyonlarda sıklıkla bulunduğu ve bunların da invaziv kansere progrese oldukları gösterilmiştir. Düşük gradeli bir lezyonda HPV saptanmıyorsa ya da yüksek riskli HPV yoksa bu lezyonun invaziv kansere dönüşme ihtimali düşüktür (59). Orta ve yüksek riskli HPV subtiplerince indüklenen düşük gradeli lezyonların yüksek gradeli lezyonlara progresyonu olguların yaklaşık %9 unda meydana gelir. 24

25 Regresyon Persistans CIN 3 e Progresyon İnvaziv Kanser CIN 1 %60 %40 %10 %1 CIN 2 %40 %40 %20 %5 CIN 3 %33 >%12 Şekil 4: CIN lerin seyri (34). SİTOLOJİK SINIFLAMA SİSTEMLERİ 1- Papanicolau Sistemi 2- Displazi / CIN Sistemi 3- Bethesda Sistemi 25

26 Bethesda Sistemi Displazi / CIN sistemi Papanicolau sistemi Normal sınırlarda Normal I İnfeksiyon (organizma tanımlanmalı) Reaktif ve reperatif değişiklikler Skuamöz hücre anormallikleri Önemi belirsiz atipik skuamöz epitel hücreleri (ASCUS) Düşük grade skuamöz intraepitelyal lezyonlar (LGSIL) İnflamatuar atipi (organizma) Skuamöz atipi HPV atipi Hafif displazi CIN 1 II IIR IIR III Yüksek grade skuamöz intraepitelyal lezyonlar (HGSIL) Orta derecede displazi Şiddetli displazi Karsinoma in situ CIN 2 CIN 3 III III IV Skuamöz hücreli karsinom Skuamöz hücreli karsinom V Şekil 5: Sitolojik Sınıflama Sistemlerinin Karşılaştırılması 26

27 Papanicolaou Sistemi Class I: Normal Class II: İnflamatuar atipi Class III: Displazi Class IV: Karsinoma in situ Class V: İnvaziv karsinom CIN Sistemi CIN 1: Hafif derecede displazi CIN 2: Orta derecede displazi CIN 3: Şiddetli displazi BETHESDA SİSTEMİ 2001 Raporda ilk olarak spesimenin türü belirtilir (bilinen pap test veya yeni sıvı bazlı sistemler gibi). Daha sonra alınan örneğin yeterliliği bildirilir. Kan veya enfeksiyon bulunması değerlendirmenin yeterliliğini etkileyebilir veya çok az hücre toplanmış ise örnek yetersiz olarak kabul edilir (26). 27

28 Spesimen yeterliliğinin belirtilmesi 1- Değerlendirme için yeterli: Yeterli olması için uygun miktarda skuamoz hücre bulunması gereklidir. Klasik örneklerde yaklaşık hücre gerekli iken sıvı tabanlı sistemlerde 5000 civarında skuamoz hücre bulunması yeterlidir. Yeni sistemde endoservikal hücre varlığı bu grupta belirtilir. En az 10 iyi korunmuş endoservikal veya skuamoz metaplastik hücre bulunmalıdır (13). 2- Değerlendirme için sınırlı derecede yeterli: Bu örneklerde endoservikal hücreler ve skuamöz metaplastik hücreler bulunmaz. Bu hücrelerin varlığı transformasyon zonunun örneklendiğini gösterir. Bu örneklerde tanımlanandan başka bir anormallik yoktur.1991 Bethesda sisteminde kullanılan bu grup 2001 Bethesda sisteminde kaldırılmıştır. 3- Değerlendirme için yetersiz: Epitelyal hücrelerin %75 veya daha fazlası değerlendirilemiyorsa örnek yetersiz kabul edilir. Bunun sebebi inflamasyon veya kan bulunması olabilir (17). Daha sonra raporda genel kategorilerin hangisinde olduğu belirtilir. Bu kategoriler: İntraepitelyal lezyon veya malignite açısından negatif Epitelyal hücre anormalliği Diğer 28

29 Bundan sonra eğer otomatik bir makine kullanılmışsa türü ve yapılan testin yöntemi belirtilir. Raporda bunlardan sonra sonuç yer alır (13). Ayrıca Bethesda sisteminde dördüncü bir bölüm daha vardır. Bu da vajinal hücre değişikliklerinin değerlendirilmesidir. Buna göre değişiklikler hastanın yaşına ve hikayesine uygundur, uygun değildir veya değerlendirme yapılamadı şeklinde rapor edilir. Epitelyal Hücre Anomalileri Skuamoz Hücre Atipik skuamoz hücreler (ASC) ASC-US ASC-H (HGSIL dışlanamıyor) Low-grade skuamoz intraepitelyal lezyon (LGSIL) HPV/hafif displazi/cin-1 High-grade skuamoz intraepitelyal lezyon (HGSIL) CIN-2 CIN-3 CIS Invazyon şüphesi uyandıran özellikler Skuamoz hücreli karsinoma Glandüler Hücre Atipik glandüler hücreler (AGC) Endoservikal hücreler (NOS veya açıklayıcı bilgi) 29