Dr. Kaan Kavakl. Anahtar Sözcükler Hemofili, inhibitör, rfviia, apcc

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE HematoLog 2012: 2 2 Dr. Kaan Kavakl Ege Üniversitesi, Çocuk Hastanesi, Hematoloji Bilim Dalı Öğretim üyesi; Ege Hemofili Konseyi Koordinatörü; Ege Hemofili Derneği Başkanı; Hemofili Federasyonu Genel Başkanı e-posta: kaan.kavakli@ege.edu.tr Anahtar Sözcükler Hemofili, inhibitör, rfviia, apcc HEMOF L HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX NH B TÖRLER NH B TÖR TANIMI VE HEMOF L TAK B NDEK ÖNEM Doğumsal Faktör VIII ve IX eksikliği hastalarında (Hemofili-A ve Hemofili-B) tedavide uygulanan FVIII veya FIX proteinine karşı antikorlar gelişebilir. Ancak bu antikorlar tedavide kullanılan faktör proteininin aktivitesini inhibe ediyorsa olay inhibitör olarak tanımlanır. İnhibitör gelişimi, hemofili-a hastalarındaki en sık rastlanan (% 10-30) ve en önemli tedavi komplikasyonudur (1-3). Ülkemizde, THD tarafından 3 yıl süren ve 2010 yılında tamamlanan ulusal inhibitör tarama projesinde, tüm hemofili-a grubunda % 10, ağır hemofili-a hastalarında ise % 13 inhibitör gelişme oranı saptanmıştır (4). Hemofili-B hastalarındaki risk ise oldukça düşüktür (%3). İnhibitör geliştiren hastaların, bu konuda bilgi birikimi ve laboratuvar imkanları olan deneyimli merkezlerde izlenmesi ve tedavi edilmesi büyük önem arz eder. Hemofili-B grubunda ise, anaflaksi riski nedeniyle bu hastaların tedavilerinin en azından ilk aylarda hastane koşullarında yapılması önerilir (2-3). Literatürde, inhibitörlü hastalarda tedavi maliyetinin beş kat arttığı bildirilmektedir. İnhibitörlü hastalarda, kanamalar sırasında hemostazın sağlanması kolay ve yeterli olmadığından bu hastalardaki kanamalar önemli ve hayati bir tehlike içerebilir. Ayrıca bu hasta grubunda eklem morbiditesi ve sakatlık gelişme oranı belirgin derecede yüksektir. Hastalarda inhibitör gelişmesinden sonra, kanama sıklığının artmamasına karşın yeterli tedavi imkanı uygulanamaması nedeniyle hedef eklem gelişme riski yüksektir (5-6). 44

2 HEMOF L HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX NH B TÖRLER 45 İnhibitör gelişmesi açısından en riskli dönem hayatın ilk 5 yaşı olup, ilk faktör uygulama gün sayısı en riskli süreç olarak tanımlanır. Buna karşın, ileri yaşlarda da inhibitör gelişme riskinin sürdüğü unutulmamalıdır. NH B TÖR TANISI Ç N NH B TÖR TESTLER Hastanın % 100 olan FVIII aktivitesini yarı yarıya azaltan yani var olan FVIII aktivitesini % 50 inaktive eden inhibitör aktivitesi 1 Bethesda Ünitesi/ml olarak tanımlanır. İnhibitör tanısı, ancak inhibitör tarama testi yapılarak konabilir. İnhibitörün düzeyi ise Bethesda Testi ile saptanır (7). Söz konusu testin bu konuda deneyimi olan merkezlerce yapılması önerilmektedir. Bethesda testi ile elde edilen değerin normal kabul edilen üst sınırı ( cut-off değeri) 0.6 BU/ml dir. Bu düzeyin üzerindeki ölçümler inhibitör yönünden pozitif olarak kabul edilir. İzlem sürecinde inhibitör düzeyi 5 BÜ/ml yi aşmıyorsa dü ük titrajl inhibitör adı verilir. FVIII tedavisine karşın titraj bu düzeyi aşmıyorsa, LR tipte inhibitör (dü ük yan tl inhibitör) olarak tanımlanır. Düşük inhibitör titrajlı hastaların yaklaşık % 50 sinde izlem sürecinde inhibitör kaybolabilir (geçici inhibitör). FVIII uygulaması ile inhibitör titrajı >5 BÜ/ml oluyorsa HR (yüksek yan tl inhibitör) adını alır. En çok klinik sorun yaratan hasta grubu HR grubundaki hastalardır. Bu hastalarda, geçici inhibitör olma olasılığı çok enderdir. HR grubundaki hastalar tüm inhibitörlü hastaların yaklaşık %50 sini oluşturular (1-3). Son yıllarda kullanılan Nijmegen-Bethesda Testi ile, Bethesda testinde BÜ/ ml düzeyinde saptanan yalancı pozitif sonuçlar da önlenebilmektedir (8). Faktör VIII veya Faktör IX tedavisi kullanan tüm hemofili hastalarında yılda en az bir kez inhibitör tarama testi yapılması gerekir. Ağır hemofili-a hastalarında bebeklik döneminde risk daha yüksek olduğundan her beş FVIII kullanım günü sonrası inhibitör tarama testi yapılması uygun olur. İlk 20 kullanım günü tamamlandıktan sonra 10 kullanım günü sonrası inhibitör taraması önerilmektedir. İlk 50 kullanım günü tamamlandıktan sonra bu risk azalmaktadır ve bunu izleyen dönemlerde inhibitör düzeyine her 6 ayda bir bakılması yeterli olmaktadır. İlk 150 kullanım gününden sonra ise inhibitör gelişmesi oldukça enderdir. Uzun süredir sorunsuz profilaksi alan hastalarda ise yılda 1 kez yapılacak inhibitör kontrolü yeterlidir. Ancak, ağır kananamalar veya operasyonlar sonrası yoğun veya uzun süreli FVIII verilmesinden 7-10 gün sonra inhibitör testi yapılması önerilmektedir. Ayrıca günlük uygulamalarda; normal dozlarda FVIII tedavisine klinik yanıt alınamayan olgularda da inhibitör testi yapılması endikasyonu vardır. Genel prensip olarak tüm cerrahi girişimlerden (diş çekimi ve sünneti kapsayan) önce inhibitör tarama testi yapılması zorunludur (1-3). Ayrıca, bazı laboratuvar bulguları inhibitörden kuşkulanmak için yararlı olabilir. Bunları aşağıda görüldüğü gibi kısaca özetlemek mümkündür; 1- Uygulanan yeterli FVIII tedavisine karşın, aptz testinde düzelme olmaması

3 : 2 2 HematoLog 2- Tedavi sonu FVIII aktivitesi nin hedeflenen düzeye ulaşamaması veya %1 den daha az olması 3- Sınırda inhibitörü olan hastalarda toparlanma veya düzelme testi yapılması yararlı olabilir. İnhibitörü olmayan hemofilili hastalarda, 50 IU/kg FVIII infüzyonundan sonra FVIII, normal düzeylere ulaşır ancak inhibitörlü hastalarda FVIII in normal düzeylere ulaşması olası değildir. NH B TÖRLÜ HASTALARDAK KANAMA DURUMLARINDA KANAMANIN DURDURULMASI İnhibitörlü hastalarda, tedaviye olan direnç nedeniyle her zaman yüksek doz faktör tedavisi uygulamak bazı özel nedenler dışında pek önerilmez. İnhibitörlü hastalarda kanamayı durduran yani hemostazı sağlayabilecek temel tedavi yaklaşımı, koagülasyon kaskad nda a ma özelli i gösteren ajanlar (by-pass) kullanmaktır. Bu ilaçlar, FVIII veya FIX dan bağımsız olarak FXa aktivitesi oluşturduklarından, koagülasyon kaskadının ana yolunu aktive ederek fibrin pıhtısının oluşmasına ve böylelikle de inhibitörlü hastalardaki kanamaların durdurulmasında etkin olmaktadırlar (9-12) (Tablo 1). Eğer inhibitörlü hastanın inhibitör titrajı bilinmiyorsa; By-pass yapıcı ajanlardan (rfviia veya apcc) birinin tercih edilmesi önerilmektedir. Düşük yanıtlı inhibitörü olan hastalarda; Tedavide FVIII seçilebilir. Ancak inhibitörsüz dönemde kullanılan FVIII dozunun en az 2 kat daha yüksek kullanılması gerekebilir. Bu hastalarda kanamanın durması için, genelde IU/kg FVIII in her 8-12 saatte bir uygulanması gerekebilir. Tedavi sonrasında anamnestik reaksiyon gelişmesi (inhibitör titrajının kamçılanarak >5 BÜ/ml fazla olması) riski % 30 civarındadır. Bu durum oluştuğunda, FVIII tedavisinin bırakılması gerekir. FVIII tedavisiyle kanamalar durdurulabiliyorsa ve inhibitör titrajı <5 BÜ/ml nin altına indirilebiliyorsa, FVIII kullanılmaya devam edilebilir. Tedavi sürecinde FVIII ölçümleriyle hastanın izlelenmesi, bu tedavinin en önemli bir avantajıdır. Ancak uygulanan FVIII tedavisinin yüksek dozlarda olması tedavinin maliyetini de arttırmaktadır. Yüksek yanıtlı inhibitörü olan hastalarda; Kesinlikle by-pass yapıcı ajanlarından biri (rfviia veya apcc) tercih edilmelidir. NH B TÖRLÜ HASTALARDA PROF LAKT K YAKLA IM Literatürde her iki by-pass ajanı ile de başarılı profilaksi uygulamaları tanımlanmıştır. Sıkça kanayan olgularda, kanama sayısının azaltılması ve hasta ile ailesinin yaşam kalitesinin yükseltilmesi yönünden yararlı olabilir (13-14). Ancak ülkemizdeki geri ödeme sistemi profilaksi açısından sadece aktive protrombin kompleks konsantresi (apcc) için kullanıma izin vermektedir. Haftada İÜ lik dozun aşılmaması ön koşulu ile hasta-

4 HEMOF L HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX NH B TÖRLER 47 larda haftada 2 veya 3 kez IU/kg dozlarda kullanılabilir. Hastada yeni bir kanama olmasını beklemeksizin en az 6 ay süreyle kullanılması önerilmektedir (13). Ülkemizde henüz profilaksi için endikasyonu ve geri ödemesi olmayan rfviia nın Avrupa ülkelerinde önerilen dozu mcg/kg/gün dür. Literatürde bu konuda randomize klinik çalışma mevcuttur (14). Tablo 1 By-pass Yapıcı Ajanların Özelliklerinin Karşılaştırılması (9-12) By-pass yap c ajanlar Piyasa ismi ve kökeni Ülkemizdeki geri ödeme özellikleri ve sınırlamalar Rekombinant FVIIa NOVOSEVEN (Novo Nordisk) (1 mg ve 2 mg. Flakonlarda) Hastane şartlarında/ günübirlik kullanım mümkündür. (ev tedavisi için ödenmez) Profilakside kullanılamaz. Aktive PCC FEIBA (Baxter) (500 IU flakonlarda) Ayaktan ve hastanede rahatlıkla kullanılabilir. Profilakside kullanılabilir. Kaynağı Rekombinant Plazma kaynaklı Etki mekanizması Hazırlanması Uygulama süresi Doz ve günlük limit dozlar Hayati tehlike içeren kanamalarda rfviia ile TF veya aktive PLT de doğrudan Xa oluşturur. 1 mg =1 ml 2 mg = 2 ml 2-3 dakikada bolus mümkündür. 90 mcg/kg 2-3 saat aralarla 2 veya 3 kez veya 1 X 270 mcg/kg (tek doz) Her 2 saatte bir 90 mcg/kg hemostaz sağlanana kadar FXa ve Protrombin en önemli katkıyı sağlar. 500 IU=20 ml dakika yavaş infüzyon önerilir IU/kg 6-12 saat aralarla (maksimum tek doz 100 IU/kg, günlük 200 IU/kg) 6-8 saatlik aralarla 100 IU/ kg kanama durana kadar Tromboz riski Çok nadirde olsa mümkün Çok nadir de olsa mümkün (limit dozlar aşılırsa risk yüksek) Başarı şansı % % Anamnestik yanıt Laboratuvar monitorizasyonu Traneksamik asit Yoktur TEG ve Trombin ölçümü ile deneyimli merkezlerde Birlikte kullanılması önerilir. % 30 risk vardır. İnhibitör titrajı artar. TEG ve Trombin ölçümü ile deneyimli merkezlerde Kullanılması önerilmez.

5 : 2 2 HematoLog NH B TÖRLÜ HASTADA CERRAH G R MLERDE HEMOSTAZIN DESTE Yüksek yanıtlı inhibitörü olan hastaların acil veya elektif operasyonlarında her iki by-pass ajanından biri (rfviia veya apcc) kullanılabilir. Ancak elektif operasyonların deneyimli bazı merkezlerde yapılması gerekir. Bunun da nedeni, bu hastalarda kanamanın durdurulamama olasılığıdır. NH B TÖRÜ YOK ETME: MMUN TOLERANS TEDAV S Yüksek yanıtlı inhibitörü olan hastalarda immun tolerans tedavinin (İTT) denenmesi öncelikle önerilmektedir. İTT nin temel mantığı, belirli aralarla ve düzenli olarak FVIII uygulayarak hastanın immün açıdan uyum sağlar veya tolere hale getirilme çabasıdır. Normalde FVIII ile inhibitör geliştirmeyen hastalarda (% 70 olguda) doğal bir uyum sağlandığı düşünülebilir (15-16). Literatürde tanımlanan iki farklı İTT yaklaşımı vardır. Bu her iki yaklaşım arasındaki temel fark uygulama zamanlaması ve dozudur. a) Yüksek doz TT yakla m (Bonn protokolü) (17): Bu yöntemde, 100 İÜ/ kg FVIII dozu 12 saat aralarla kullanılmaktadır. Gelişen inhibitörün, 1-6 ay sürede kaybolması beklenir. Ancak uygulanan dozların mega dozlarda olması nedeniyle çok masraflı bir tedavi protokoludur (5 yaşındaki bir hastanın maliyeti 1 milyon Euro). Geri ödeme sistemimiz kanama olmaksızın en fazla IU FVIII kullanımına izin verdiğinden ülkemizde uygulanması mümkün olamamaktadır. b) Dü ük doz TT yakla m (18): Bu yöntemde ise, İÜ/kg dozlarda haftada 2-3 gün FVIII kullanılır. Literatürde % oranında başarılı sonuçlar bildirilmiştir. Ülkemizde yapılan retrospektif bir çalışmada % 24 oranında eradikasyon oranı saptanmıştır. Ancak yapılan yeni bir retrospektif klinik çalışmada, yüksek ve düşük dozda İTT arasında başarı oranları yönünden fark bulunmamıştır. Bu nedenle ülkemizde, bu İTT protokolünün hastalara uygulanmasında büyük yarar vardır (18). İnhibitör geliştiğinde, hastada kullanılan FVIII preperatının İTT uygulaması sürecinde de kullanılmaya devam edilmesi önerilir. Hastanın İTT tedavisine hemen başlanmamalı ancak rastgele veya düzensiz FVIII uygulanmasından da kaçınılmalıdır. Ortalama 6 aylık bir süre içinde inhibitör titrajının <10 BÜ/ml düzeyine düşmesi beklenir (15-16). Bu dönemde kanama ataklarının tedavisi by-pass yapıcı ajanlarla yapılmalıdır. Başarı sağlanamayan olgularda, vwf içeriği yüksek olan plazma kaynaklı FVIII uygulanması önerilir veya ilk basamakta bu tür ürünler İTT için tercih edilebilir. Dü ük yan tl inhibitörü olan olgularda ITT yakla m : 6 aylık izlem süresi dikkatle değerlendirilmelidir. Düşük yanıtlı tipte, inhibitörlerin spontan olarak veya FVIII tedavisine devam edilmesine karşın kaybolması mümkündür. Ancak uygulanan FVIII tedavisiyle hemostaz sağlanamıyorsa ve 6 aylık izlem sürecinde inhibitör kaybolmamışsa, İTT uygulanması önerilir (15-16).

6 HEMOF L HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX NH B TÖRLER 49 NH B TÖRDEN KORUNMA YOLLARI İnhibitör gelişmesi günümüzde en sık rastlanan ve en sorunlu tedavi komplikasyonu olduğundan, tüm dünyada inhibitör gelişiminin daha başlamadan engellenmesindeki duyarlılık giderek artmaktadır. İnhibitörlü hastalarda tedavi masraflarının yaklaşık 5 kez artması nedeniyle, öncelikle hastalarda inhibitör gelişmesini engellemek için elden gelen tüm imkanların kullanılması gerekmektedir (19-20). Bunları kısaca aşağıdaki gibi özetleyebiliriz. 1. Öncelikle erken bebeklik döneminde (<2 yaş) gereksiz FVIII tedavisinden kaçınılmalıdır. Rutin bebeklik aşılamaları veya akut enfeksiyonlar sürecinde rutin olarak FVIII kullanılması önerilmez. Bebeklerde aşılarının, subkütan olarak yapılması gerekir. Aşıların intramusküler uygulanması zorunlu ise uygun ince iğneler kullanılmalı ve aşılama sonrası iğne yeri hafifçe tampone edilmelidir. 2. Eğer şiddetli kanama nedeniyle FVIII kullanılmı zorunluysa, tedavi sonrası hastanın yeni bir eklem kanaması geliştirmesini beklemeden birincil koruma (primer profilaksi) programına öncelikle başlanmalıdır. Erken bebeklik dönemindeki özel konum nedeniyle haftada bir profilaksi uygulanması önerilir. Dozun İÜ gibi düşük tutulması önerilmektedir. 3. Erken başlanan koruma tedavisinde, ilk aylarda çok düşük dozlarda FVIII kullanarak (ör.250 İÜ gibi) öncelikle immün toleransın sağlanması Tablo 2 İnhibitör Gelişmesinde Rol Oynayan Faktörler ve İnhibitörden Korunma Yolları GENET K R SK FAKTÖRLER ÇEVRESEL FAKTÖRLER Faktör VIII geni mutasyonu (İntron-22 mutasyonunda risk yüksektir) Bebeklik döneminde FVIII ile erken dönemde tanışma riski arttırır. Gereksiz epizodik uygulamalardan kaçınmalıdır. İmmün yanıt ve inflamasyon genlerinde polimorfizmler (IL-10, TNF-alfa genlerinde) Henüz saptanamayan genetik riskler (aynı ailede kardeşte inhibitör varsa diğer kardeşte risk yüksektir). İmmun modülatör genlerde (CTLA-4) polimorfizm riski azaltır. Bazı HLA (sınıf II) tiplerinde risk yüksektir. Kısa süreli yoğun FVIII kullanımı riski arttırır. Yakın dönemde aşılama veya akut enfeksiyon riski arttırır. Kanadıkça tedavi kullananlarda inhibitör riski daha yüksektir. Düzenli koruma tedavisi riski azaltır. Rekombinant FVIII kullanımı ile plazma kaynaklı FVIII kullanımı arasındaki risk farklılığı tartışmalıdır.

7 : 2 2 HematoLog ve daha sonraki aylarda gerçek koruma tedavisine geçilmesi önerilmektedir (19). 4. Yeni tanı alan bebeklerde kullanılacak FVIII tedavisinde, plazma kaynaklı veya rekombinant seçeneklerin tercih edilmesinin inhibitör riskini farklı olarak etkilediği yönünde literatürde halen tartışmalı veriler mevcuttur. Bu konuda düzenlenen ilk retrospektif klinik çalışma olan (SIPPET) çalışması halen devam etmektedir. Kaynaklar 1. Aledort LA. Inhibitors in hemophilia patients: current strategies and management. Am J Hematol 1994; 47: Astermark J, Lacreux-Desmasez, Reding MT. Inhibitor development. Haemophilia 2008: 14 (Suppl 2): Astermark J, Santagostino E, Hoots K. Clinical isssues in inhibitors. Haemophilia 2010; 16: Kavakli K, Başlar Z, ve ark. Türk Hematoloji Derneği Hemofili Alt Komitesi İnhibitor tarama projesi sözel sunumu (THD-2010 kongresi), Kavakli K, Yesilipek A, Antmen B, et al. The value of early treatment in patient with hemophilia with inhibitors. Haemophilia 2010; 16: Gringeri A, Mantovani LG, Scalone L, et al. Cost of care and quality of life for patients with hemophilia complicated by inhibitors. Blood 2003; 102: Kasper CK, Aledort LA, Counts RB, et al. A more uniform measurement of FVIII inhibitors. Thromb Diathes Haemorrh 1975; 34: Verbruggen B. Nijmegen modification of Bethesda test. Thromb Haemost 1995; 73: Negrier C, Goudemand J, Sultan Y, et al. Multicenter retrospective study on the utilization of FEIBA in french patients with inhibitors to FVIII and FIX. Thromb Haemost 1997; 77: Key NS, Aledort LA, Beardsley D, et al. Home treatment of mild to moderate bleeding episodes using rfviia in hemophilia with inhibitors. Thromb Haemost 1998; 80: Kavakli K, Makris M, Zulfikar B, et al. Home treatment of hemartroses using a single dose regimen of rfviia in patients with inhibitors: a multi-centered, randomised, double-blind, cross-overed study. Thromb Haemost 2006; 95: Astermark J, Donfield S, Di Michele D, et al. A randomised comparison of by-passing agents in hemophilia complicating inhibitors. The FENOC study. Blood 2007; 109: Valentino LA. The benefits of prophylaxis treatment with APCC in patients with hemophilia with HR inhibitors: a retrospective case series. Haemophilia 2009; 15: Konkle BA, Ebbesen LS, Erharthsen E, et al. Randomised, prospective clinical trial with rfviia for secondary prophylaxis in hemophilia patients with inhibitors. J Thromb Haemost 2007; 5:

8 HEMOF L HASTALARINDA FAKTÖR VIII VE IX NH B TÖRLER Michele D. Immune tolerance treatment for FVIII inhibitors: moving from empirisms- to an evidence. J Throm Haemost 2007; 5: Suppl1: Ho AY, Weight SE. Immune tolerance therapy for hemophilia. Drugs 2000; 60: Brackmann HH, Schwaab R, Effenberger W, et al. Antibodies to FVIII in hemophilia A patients. Vox Sang 2000; 78: Suppl l2: Unuvar A, Kavakli K, Baytan B, et al. Low-dose immune tolerance induction for pediatric hemophilia patients with FVIII inhibitors. Haemophilia 2010; 16: Kurnik K, Bidlingmaier C, Engl W, et al. New early prophylaxis regimen that avoids immunological danger signals can reduce FVIII inhibitor development. Haemophilia 2010; 16: Chambost H. Assesing risk factors: prevention of inhibitors in hemophilia. Haemophilia 2010;16: Suppl