Hemofili Tedavisinde Profilaksi ve Güvenlik

Transkript

1 Hemofili Tedavisinde Profilaksi ve Güvenlik Prof. Dr. Saadet Akarsu Fırat Üniversitesi Tıp Fakültesi Pediatrik Hematoloji BD ELAZIĞ 1

2 HEMOFİLİ TARİHİ Kraliyet Hast.: 19. yüzyıl, İngiltere Kraliçesi Victoria nın oğlu Leopold, 30 yaş, hafif düşmeden eksitus de ölüm 7.8 yaş 1840 da ilk ameliyat sonrası kanama ted. (Londra, St. George s School) 1950 lerde TTP, 1964 de kriyopresipitat kullanımı 1960 da ort. yaşam beklentisi <20 yaş 1970 de (Altın Çağ) liyofilize, orta saflıkta faktör Geç 1970 ler-erken 1980 ler hepatit C ile inf. Geç 1990 da hepatit C komp.nın gelişmesi de yaşam 68 yıl 1980 (Gölge Dönemi) 1982 de ilk AIDS, da yaşam 39.8 yıl 120. Haemophilia 2009;15:2-7., 121.Ther Clin Risk Manag 2009;5:

3 1995 de HIV ile infekte olanların yarıdan fazlası eksitus 1985 de ağır hemofili A ın %75 i HIV (USA) 1989 da rfviii konsantre geliştirilmesi 1984 de gen belirlenmesi, 1987 de ilk rfviii infüzyonu 1990 (Yeni Altın Çağ) İmmun tolerans >1990 pd FVIII ile HIV, hepatit C, diğer virüs geçişi yok 1994 de rfviii klinik denemeleri tamamlandı 1994 den beri ağır hemofilide ilk seçenek (WFH, WHO) 2000 (Şimdiki Hemofili Tedavisi) Geriatrik yaşa gelme Uzun etkili FVIII: Peg. lipozomal FVIII (Hf.da 1 kez) Füzyon koagülasyon faktörleri Gen ted.: Genetik modifikasyonla yarılanma ömrü Gen transferi ile hemofili kür tedavisi 120. Haemophilia 2009;15:2-7., 121.Ther Clin Risk Manag 2009;5:

4 3.500 hemofili A&B, A 0.6/ Türkiye: 72 milyon nüfusn Koagülasyon Faktör Eksikliği (4.300 olgu) FVIII: FIX: 554 vwf: 556 FVII: 182 FX: 63 FI: 44 FXI: 13 Protrombin kompleks: 11 FV: 11 FXIII: 8 FII: 4 FXII: 1 Türkiye, Aralık 2009, T.C. Sağlık Bakanlığı

5 HEMOFİLİ İÇİN N GENEL BİLGB LGİLERLER %44 ilk yıl kanama atağı, ilk hemartroz ort. 1.9 yaş 4.4 yaşta (%90) en az 1 hemartroz geçirilir. <%1 FVIII/FIX, 20-30/yıl hemartroz 2 İlk kanama sonrası 6 yıl hast.ın >1/2 ilerleyici eklem dej. 123 Ağır hemofili A da %10-15 nadiren kanama görülmesi 124 6/7 hemartroz Pettersson skorunu 1 puan etkiler 1 >YD ICH riski gereksinim anı ted.de /10 5 hasta/yıl Hemofili olmayanda ICH sıklığı /10 5 hasta/yıl ICH riski profilaksi almayanda kez (hemofili olmayana göre) ICH insidansı <4 yaş (1/200 her yıl) 122 Gereksinim anı ted.de >3.4 kez/6 ay hemartroz 71 Tedavide 2 amaç: Etkin, kısa ve uzun vadede güvenli 122 Spontan kanamayı önlemek (PROFİLAKSİ) Travma sonrası pıhtılaşma sağlamak (GEREKSİNİM ANI TEDAVİ) 1.Haemophilia 2004;10, , 2.Blood Reviews 2009;23: , 124.Haemophilia 2009;15:8 14., 122.Ther Clin Risk Manag 2009;5: , 123.Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68., 71. Haemophilia 2003;9:111 6.

6 Şekil 1. Ağır r hemofilide sakatlık k derecesi 125.Haemophilia 2004;10:

7 Titikaka Gölü: Deniz seviyesinden metre yüksek. Yüzen adacıklar (Uros)

8 Khantaw Köyü: Savaşçı İnkalardan korunmak. Totora bitkisi kargıları çapraz yerleştirilir Quechua yaşar.

9 Örgü Ören Erkekler Adası

10 PROFİLAKS LAKSİ (PROPHULAKTİKOS) KOS) Ağır hemofilide, kanama olmasını beklemeden; Hf. nın 3 günü, düşük dozda faktör infüzyonu ile kanamaların önlenmesi veya sıklığının azaltılması 5 dekat tecrübe birikimi 1994 den beri önerim (WHO, WFH) EHTSB bütün çocuklara önerir 126 ESPRIT (Avrupa), JOS (USA) ile gerekliliği 123 Primer ve sekonder profilaksi tanımı tartışmalı Gelişmiş ülkelerde ağır hemofililerin %20 si yeterli ted.e ulaşır. 3,4 3.Haemophilia 2003;9:1 4.,4.Haemophilia 2006;12:124 7.,127.Haemophilia 2010;16:181 8., 126.Haemophilia 2010;1 20., 123. Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68.

11 Tablo 1. Hemofili tedavi rejimleri Rejim Primer profilaksi Tanımlama A: İlk kanama Uzun dönem devamlı* tedavi başlanması: İlk eklem kanamasından sonra ve 2 yaştan önce (Yaş bağımsız eklem hasarı başlamadan önce) B: Yaş 2 yaştan önce, eklem kanamalarının klinik belirtilerinin yokluğunda Sekonder profilaksi Gereksinim anı tedavi A: Uzun dönem profilaksi B: Kısa dönem profilaksi Primer profilaksi kriterlerini doldurmayan devamlı* tedavi (>2 eklem kanamaları ya da 2 yaş sonrası başlanan) Aralıklı düzenli tedavi, genellikle sık kanamalar nedeniyle başlanan Kanama meydana geldiğinde verilen tedavi *Erişkine kadar 52 Hf/Yıl tedavi etmek amacı ile en az 46 Hf/Yıl 4. Haemophilia 2006;12:124 7.

12 128. Blood Transfus 2008;6:4-11.

13 TPHD Hemofilide Profilaksi Çalıştayı Uzlaşı Raporu (29 Mayıs s 2010) Primer Profilaksi: Ağır hemofili tanısı sonrası erken yaşlarda (en geç 2 yaşında) ve en fazla 1 eklem kanamasından sonra (hedef eklem gelişmeden) başlanarak en az 1 yıldır devam eden ve senelerce sürdürülmesi planlanan profilaksi uygulamasıdır. Sekonder Profilaksi: Hastanın yaşı ne olursa olsun hedef eklem gelişmesinden sonra veya vital bir kanama gerçekleştikten sonra başlanan ve uzun yıllar devamı öngörülen profilaksi uygulamasıdır.

14 PROFİLAKS LAKSİ AMAÇLARI Profilaksi ilk seçenek 8,10 Primer profilaksi amacı: Eklem anomalisinden sakınmak (en iyi yaşam kalitesi) 9 Eklem hasarı başlamadan önce yapılır. 11 Sekonder profilaksi amacı: Hemartrozu durdurup/azaltarak artropati ilerlemesinden sakınmak (ertelemek) 9 Eklem hasarı mey. geldikten sonra yapılır Blood Transfus 2008;6:17 20., 9. Thromb Haemost 2009;101: , 10. National Hemophilia Foundation. 12 March 2008., 11. Haemophilia 2010;16:181 8.

15 Anormal eklemlerin >%60 minimal kanama sorumlu 88 İlk 1950 ler sonları Nillsson JM ve ark. tarafından... Kronik artropati ve sakatlıkların önlenmesi Yaşamı tehdit eden kanamaları önlemek Olası kanama sayısını azaltmak Hasta ve ailesinin hayat kalitesinde artış Normal yaşama uyum, psikososyal entegrasyon Morbidite/hospitalizasyon, okul/işe gitmemeyi Normal fizik/mental gelişim, sosyal yaşama tam uyum Tam verimlilik Bireysel çalışma potansiyellerini uygun kullanabilme (Uzun süreli toplumsal maliyetlerde azalma) 88.Haemophilia 2008;14:4-10., 1.Haemophilia 2004;10: , 2.Blood Reviews 2009;23: , 123.Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68.

16 DÜNYADA PROFİLAKS LAKSİ Ağır olguların; <1/2 profilaksi uygulanmaktadır (US) %33 ü pr. ya da sek. profilaksi almaktadır. %62.6 sı gereksinim anı ted. almaktadır. <2 yaş primer profilaksi 129 Japonya: %22 İsveç: %73 UK: %28 Kanada: %27 Profilaksi oranı:<5 yaş %25, <6 yaş %51.5, Tüm hast.ın %13-17 si pr. profilaksi (USA) 123 Kuzey Amerika: %47, Kanada: %77 Profilaksi 3 hemartroz ya da aynı ekleme 2 ardışık hemartroza kadar bekletilir (UK). 1,2 1. Haemophilia 2004;10: , 2. Blood Reviews 2009;23: Vasc Health Risk Manag 2010;6: Haemophilia 2009;15:78 82., 130. N Engl J Med 2007;9:

17 Tablo 2. Joint Outcome Study (JOS) sonuçlar ları 128. Blood Transfus 2008;6:4-11., 130. N Engl J Med 2007;9:

18 75. Semin Thromb Hemost 2012;38:79 94.

19 ÇOCUKLARDA PROFİLAKS LAKSİ POLİTİKASI a) Ağır hemofili çocuk/gençlere profilaksi gerekli midir? NHF,WFH, WHO, MASAC, çoğu ulusal organizasyon önerir. 1,5,7,8,10,23-27 b) Primer profilaksi mi? Ağır hemofili A hast.ı primer profilaksi almalıdır c) Sekonder profilaksi mi? Başlamak için hiçbir zaman geç değildir. Sık hemartrozlu orta düzey hemofili A da düşünülmelidir. 21 d) Adult hastada profilaktik rejimler ve doz ayarlaması Ağır hemofilili adolesan ve adult fizik maturiteye kadar devamlı profilaksi için cesaretlendirilmelidir Haemophilia 2007;13:473-9.;8. Haemophilia 2008;14: ;24. Bull World Health Organ 1995;73: ; 26. Haemophilia 13;1-16,2007.;27. Blood Coagul Fibrinolysis 2008;19: ;31. Haemophilia 2003;9 Suppl 1:1-4.; 32. Haemophilia 1999;5: ;33. Haemophilia 2007;13:12-20.;34. Br J Haematol 2010.

20 e) Erişkin hemofili hast.da profilaksinin yeri nedir? Kanama tekrarı iş/hareketi engelliyorsa, kısa/uzun dönem sek. profilaksi artropatili hast.da düşünülmeli 34 f) Profilaksi kesilmeli mi? Yaşam boyu profilaksi önerilir-nhf,wfh,who yaş ağır hemofili hast.da azaltılabilir/kesilebilir. 1 En azından tedaviyi uyarlamak gerekebilir. 21,35,36 g) Düzenli profilaksi alan hast. arada m. gelen kanamalar Kanama yer/ciddiyetine göre rezolüsyon ted. Profilaksi rejimi gerektiğinde güncellenmelidir Haemophilia 13;1-16, 2007.;24. Bull World Health Organ 1995;73: ;34. Br J Haematol 2010.; 35. Haemophilia 2005;11:92-9.;36. Haemophilia 2006;12:75-81.

21 HANGİ PROTOKOL UYGULANMALIDIR? Doz miktarı, verilme sıklığı, başlama zamanı yaş ve eklem kanaması: 3 temel profilaksi rejimi (Tablo 3) İzmir Protokolü IU/kg doz, 2 kez/hf, orta veya yüksek saflık, pd faktör 1. Erken Sekonder Profilaksi 2. Geç Sekonder Profilaksi 3. Adultde Sekonder Profilaksi: Erken fazda kanama durumu direngen olabilir. Daha düşük doz ile seviyeyi devam ettirirler FVIII yarılanma ömrü daha uzun Erişkinde pıhtılaşma faktör tüketim stabilizasyonu >18 yaş, %53 Hemofili A, %20 Hemofili B, En az 1 kez/hf,>45 Hf, profilaksi (Kanada,2006) Kaan Kavaklı (editör). Hemofili Rehberi, Meta Basım, İzmir, 2001 (366 sayfa).; 21.Haemophilia 13;1-16, 2007.; 31.Haemophilia 2003;9 Suppl 1:1-4.; 34.Br J Haematol 2010.; 43.J Intern Med 1992;232:25-32.; 12. Eur J Clin Pharmacol 2009;65: ; 13. J Thromb Haemost 2010;8: , 131.Haemophilia 2008;14:

22 Tablo 3. Hemofilide profilaksi rejimleri 6 Yüksek doz rejimleri (Malmö Protokolü) (İsveç,Almanya,UK,İtalya,K.Amerika) Profilaksiye başlamadaki durum: yaş (1-2 yaş), kanamadan bağımsız Profilaksi yaşam boyu önerilir. 3,8,19 Hemofili A: IU/Kg 3 kez/hf ya da günaşırı Hemofili B: IU/Kg 2 kez/hf Ara doz rejimleri (Hollanda) 9, 20 Profilaksiye başlamadaki durum: Kanama (genellikle ilk eklem kanamasından sonra) Profilaksi ergenlik boyu önerilir. Hemofili A: IU/Kg 2-3 kez/hf Hemofili B: IU/Kg 1-2 kez/hf Doz artırma profilaksi protokolü (Kanada) Profilaksiye başlamadaki durum: yaş Ardışık 3 ayda 1 ekleme >3 kanama, ardışık 3 ayda >4 yumuşak doku/eklem kanaması, tedavinin aynı basamağında 1 ekleme >5 kanama 50 IU/Kg, 1 kez/hf 30 IU/Kg, 2 kez/hf 25 IU/Kg, günaşırı; kanama devam ederse 5 IU/kg artırma 3.J Intern Med 1992;232:25 32., 6.Thromb Haemost 2009;101: , 8.Haemophilia 1998;4:413 7., 9.Br J Haematol 2001;112:561 5., 19.Br J Haematol 1999;105: , 20.Blood 2002;99:

23 Tablo 4. Yüksek ve ara doz profilaksi karşı şılaştırılması 46 Ara doz (Hollanda rejimi) Yüksek doz (İsveç rejimi) p Olgu sayısı Profilaksi başlama yaşı (Yıl) 4.6 ( ) 1.2 ( ) <0.001 Her yıl eklem kanama sayısı 3.7 (1.7-5) 0.2 (0-0.3) <0.001 Pettersson skoru 0 (0-5) 0 <0.001 Yıllık pıhtılaşma faktör kullanımı (IU/Kg/Yıl) 2126 ( ) 4616 ( ) < Haemophilia 2002;8:

24 J Int Med 1992;232:25-32.

25 İlk eklem kanamasından itibaren profilaksi yapılmadan ertelenen her yıl için PS ort. %8 daha yüksektir. <3 kanama profilakside PS (%70, skor 0) en iyi >3 (%31, skor 0) Tablo 5. Profilaksiye erken başlamanın ortopedik/radyolojik skora etkisi ve farklı profilaksi etkisi 6.Thromb Haemost 2009;101: ,9.Thromb Haemost 2009;101: ,22.Blood 2002;99: , 27.J Intern Med 1992;232:25 32.,Kreuz et al.haemophilia 1998., Fischer et al.haemophilia, 2002.

26 Şekil 2.>0 ortopedik eklem skorunda profilaksi başlama yaşı

27 Tablo 6. Genç erişkinde gereksinim anı ted. ile profilaksi karşı şılaştırması Haemophilia 2007;13:10-5.

28 Şekil 3. Yeni profilaksi alacak için i in tedavi şeması 132.Haemophilia 2010; 16:

29 Şekil 4. İnhibitör r insidansı 132. Haemophilia 2010; 16:

30 PROFİLAKS LAKSİ SÜRESİ Optimal süre belirsizdir. Kas-iskelet gelişimi tamamlanana kadar devam edilmeli Erişkin dönem devam tartışmalı Matür eklem kana daha az hassas Adultde daha az aktivite var Travmatik kanama riski azalmış Profilaksiyi kesmek için bağımsız göstergeler 40 Başlama yaşı Eklem kanama sıklığı Vücut ağ.ı başına hf. lık doz Doz artırma tedavisi basamağı (Kanada): ort. >4.6 yıl ( yıl) 1 kez/hf (%37) 2 kez/hf (%34) 3 kez/hf (%29) Hafif kanamalılar erişkinde gereksinim anı ted.ye dönebilir Haemophilia 2003;9:38 43., 44.Haemophilia 2001;7: , 45.Haemophilia 2002;8: , 46.Haemophilia 2002;8: ,47.Haemophilia 2010;16,181 8., 48.Blood 2002;99:

31 Pr. ya da sek. profilaksi başlanm lanmış ise: Epifizler kapandığında eklem kanamaları daha az olur. Adolesanda gereksinim anı ted.e kayma kanama eklem hasarı ile sonuçlanabilir. Faktör tüketimi ve fiyat %30 % Çalışma. Ort. 19 yıl takip, %35 i ort yaşta profilaksiyi kesmiş Sonra 3 eklem kanaması/yıl Ort. klinik ve Pettersson skoru >4 yıl eşit kalmış 2. Çalışma. Profilaksiyi kesenlerin %28 i yeniden başlamış Profilaksi yoğunluğunu %20 si daha yoğun ted. almak zorunda kalmış 52. Haemophilia 2008;14: , 2. Blood Reviews 2009;23: ,6. Thromb Haemost 2009;101: , 8. Blood Transfus 2008;6:17 20., 11. Haemophilia 2010;16,181 8., 60. Haemophilia 2008;14: , 123. Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68.

32 Adult hastada profilaktik rejimler ve doz ayarlaması Ağır hemofilili adolesan/adult fizik maturiteye erişinceye kadar devamlı düzenli profilaksi için cesaretlendirilmelidir. 19 Erişkin hemofili hast.da profilaksinin yeri Tekrarlayan kanama iş ya da hareketi önemli ölçüde engelliyorsa kısa ya da uzun dönem sek. profilaksi ilerlemiş artropatili hast.da düşünülmelidir. 19 İmmatür eklem kıkırdağı daha hassas yaş ağır hemofili hast.da profilaksi azaltılabilir/kesilebilir (uyarlamak). 16,20, Haemophilia 2009;1-10., 16. Haemophilia 2007;13:1-16., 3. Haemophilia 2003;9:1-4., 17. Haemophilia 1999;5: , 18. Haemophilia 2007;13:12-20., 19. Br J Haematol 2010., 20. Haemophilia 2005;11:92-9., 21. Haemophilia 2006;12:75-81.

33 Şekil 5. Gereksinim anı ted. ve profilakside ort. hemartroz 133. J Thromb Haemost 9:

34 Şekil 6. Gereksinim anı ted. ve profilakside hemartroz 133. J Thromb Haemost 9:

35 Şekil 7. Gereksinim anı ted. ve profilakside QoL 133. J Thromb Haemost 9:

36 PROFİLAKS LAKSİDE ANAHTAR SORULAR Profilaksi için optimal rejim/doz nedir?: İsveç protokolü Doz aralıkları Süre Profilaksi başlangıcı için optimal yaş?: <3 yaş Haemophilia (2010), 16 (Suppl. 5), Uygun klinik ve laboratuvar takibi? Hangi eklem değişiklikleri geriye dönüşümlü? Hangileri geri dönüşümsüz? Adolesan/genç erişkin hemofilide profilaksi etkisi? Uyum problemleri Fiyat-fayda oranları 127.Haemophilia 2010;16:181 8., K.Haemophilia 2009;15:8 14., 2.Blood Reviews 2009;23: , 6.Thromb Haemost 2009;101: ,8.Blood Transfus 2008;6:17 20., 11.Haemophilia 2010;16,181 8., 134.Haemophilia 2004;10:

37 PROFİLAKS LAKSİDE ENGELLER Çok yüksek fiyat Ağır yük (Hasta ve ailesine) Uzun-süreli uyum: Hasta/aile kararlılığı, hekim kararlılığı Yarılanma ömrü kısa faktörler, sık infüzyon gereksinimi Uzun aktiviteye sahip preparatların olmayışı Venöz girişim zorluğu Santral venöz cihaz (CVAD) (mekanik problemler,inf.,tromboz): %31.8 venöz girişim zorluğu, %29.1 profilaksi amacı ile Kuzey Amerika: %82 kullanım (<5 yaş) İnfeksiyon riski: /1000 CVAD günü, %6-29 S. viridans, S. aureus, S. epidermidis, Enterokok, Klebsiella sp. Tromboz riski: % yıl içinde CVAD çıkarılmaya çalışılması trombozu önleyebilir CVAD %31.3 çıkarılır (sebep %69.9 inf.) Tekrarlanan infüzyonlarla yeni patojenlerin geçişi Yabancı proteinin immunomodulasyon etkisi İnhibitör gelişim riski? 8.Haemophilia 2003;9: ,9a.Haemophilia 2009;1-9.,1.Haemophilia 2004;10, , 42.Haemophilia 2003;9:38 43.,124.Haemophilia 2009;15:8 14., 126.Haemophilia 2010; Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68., 135.Haemophilia 2002;8:76-82., 134.Haemophilia 2004;10:

38 Şekil 8. Yaşa a göre g profilaksiye uyumsuzluk sebepleri 15. Blood Transfus DOI /

39 YAŞAM AM UZAMASI VE GERİATR ATRİK K YAŞLAR Hipertansiyon ve ateroskleroz ile ICH riski? Ateroskleroz/miyokardiyal infarkt riski? Kardiyovasküler hast. riski az bulunmuş Tedavi sırasında pik FVIII 100 ise risk? Yüksek vwf düzeyi kardiyovasküler ve trombotik hast.da bağımsız risk faktörü Kardiyovasküler hastalıklı erişkinde vwf içeren pd FVIII kullanımı riskli midir? 121.Ther Clin Risk Manag 2009;5:

40 HANGİ TÜR R FAKTÖR R KULLANILMALIDIR? Yeni tanı alan çocuklarda r faktörlerle tedaviye başlanması önerilir (TPHD) ,35-38 r ve pd faktörler kanama kontrolü ve profilakside eşit klinik etkinliktedir. 123 r ve pd ürün inhibitör riski benzer (pd>%3.6-20) 18,37,38 Kanama şekli temelinde bireysel profilaksi uygulanmalı İlk faktör infüzyonları hastanede yapılmalı, aile deneyim kazandığında yakın bir sağlık kuruluşunda veya evde ted. verilmeli Öncelikle periferik venöz yol tercih edilmeli Başarılı olunamazsa deneyimli merkezlerde santral venöz kateter (port) ya da arteriovenöz fistül (AVF) seçeneği düşünülür. 14.MASAC Recommendation 182(2008).; 17.CMAJ 1995; 153:19-25.; 39.MASAC Recommendation#190-(March 2009).; 15.Guidelines for management of hemophilia in India.; 16.Treatment guidelines for hemophilia in South Africa.; 35.Haemophilia 2005; 11:92-9.; 36.Haemophilia 2006; 12:75-81.; 37.Br J Haematol 2006; 133: ; 38.Br J Haematol 2000; 111:78-90.

41 pd FVIII 1970 ve 1980 lerde hazırlandı de katastrofik viral bulaş ile r gelişimi Prion ya da henüz tanımlanmamış virüs TNV korkusu ile yalnızca rfviii mi vermeliyiz? pd ile prion hast.ı geçişi bildirilmemiş (2 dekat) Pediatrik yaşta düzenli r ted. en etkili ted. İnhibitör korkusu ile pd vwf içeren FVIII mi vermeliyiz? Yüksek saflıkta vwf içermeyen FVIII ve rfviii ile inhibitör riski artar mı? rfviii e ilave r vwf geliştirilmesi??? 123. Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68., 121.Ther Clin Risk Manag 2009;5:

42 1) rfviii Konsantreleri: Genetik olarak hamster over ve böbrek hüc.den, mouse monoklonal antikorla saflaştırılma Teorik olarak hayvan patojen riski!!! 1. kuşak (Recombinate) kültür vasatı insan ve/veya hayvan kaynaklı protein içerir. Stabilizer olarak insan albumin kullanılır. 2. kuşak (Kogenate FS, ReFacto) vasat insan veya hayvan proteini içerir. Son formülde protein olmayan stabilizer kullanılır. 3. kuşak (ReFacto AF, Benefix) vasat ve son formül insan/hayvan proteini içermez. 7,8, kuşak (B-domain yok) Yarı ömür, hemostatik etki B-domain proteinin santral bölümü (FVIII molekül ağ. 1/3 ü), B-domain fizyolojik fonk.? 121 %88 i Kuzey Amerika ve Avrupa ya satılır. 7.Haemophilia 2003;9:1-23.; 8.Haemophilia 2008;14: ; 16.CMAJ 1995;153:19-25.; 123.Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68., 121.Ther Clin Risk Manag 2009;5: , 130. N Engl J Med 2007;9:

43 rfviii ÜRÜNLERİ

44 Şekil 9. İnhibitör r gelişimi imi için i in risk faktörlerinin oranları 126.Haemophilia 2010;1 20.

45 2) pdfviii Konsantreleri HIV-1/2, HBV, HCV, lipit zarfsız virus (parvovirus B19, HAV) bulaşabilir. Ultrafiltrasyon (nanofiltrasyon) zarfsız virusları uzaklaştırır. Klasik CJD geçişi teorik düzeyde 7,8 PK profil daha değişken İnfüzyon sonrası FVIII 12,13 (>%5, 48 saat; %2, 72 saat) Saflık: 5 (orta)-2000 (yüksek) Yüksek saflık allerjik reak. 7,8 7.Haemophilia 2003;9:1-23.;8.Haemophilia 2008;14: ,121.Ther Clin Risk Manag 2009;5: , 12.Eur J Clin Pharmacol 2009;65: , 13.J Thromb Haemost 2010;8:

46 anti-fviii antikorları (inhibitör) Hemofili ted.nin en ciddi iatrojenik komp. %30 hast.da ilk ED de gelişme >30-40 ED gelişimi az Ağır hemofilide ort. %30 (%2.7-52) İlk maruziyet yaşı ile ters orantılı (ilk ay %41, >18 ay %18) <3 yaş profilaksi başlanmasında risk %70 İlk FVIII ED de cerrahi ve yoğun ted. riski pd üründen r ürüne geçenlerde artmamış 126.Haemophilia 2010; Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68., 124.Haemophilia 2009;15:8 14.

47 Şekil 10. İnhibitör r gelişim im insidansı (PUP, CANAL Study) 124.Haemophilia 2009;15:8 14.

48 PROFİLAKS LAKSİNİN N KORUYUCU ROLÜ İnhibitör riski %60-70 düşük 1,135,68,69,109 Erken profilaksi ve yoğun ted. periyotlarından sakınma inhibitör gelişimini engelleyebilir. pd ya da r olması inhibitör üzerine etkili bulunmamıştır. 110 Düşük titre ve geçici inhibitörler nedeniyle, eski pd çalışmalarda; inhibitör insidansı saptanmıştır. 111 Profilaksi almayan hast. azalmış BMD riskine sahiptir. HCV düşük BMD ile birlikte Erken başlayan profilaksi normal BMD ni korur Dej. kemik hast., patolojik kırık riski ve finansal yük 109.Blood 2007;109: ,110.J Thromb Haemost 2007;5: ,111.Blood 2006;107:46-51., 1.Giangrande PLF Haemophilia 2003;9:50-6., 135.Haemophilia 2009;15:8-14., 68.Br J Haematol 2005;130:422 7., 69.Blood 2007;109: , 123.Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68., 136.Haemophilia 2009;15:261 6.

49 İNHİBİTÖR R GELİŞİ İŞİMİ Genetik Faktörler FVIII gen mutasyonları 1. Pıhtılaşma faktör yokluğu Null mutasyonlar Büyük delesyonlar Nonsense mutasyon FVIII intron 22 inversiyonları IL10 ve TNF gen promotor bölge polimorf. riski CTLA-4 geni promotor bölge polimorf. riski Aynı mutasyonla inh. ikiz kardeşlerde %40 dır Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68., 124.Haemophilia 2009;15:8 14.

50 Genetik Olmayan Çevresel Risk Faktörleri (İmmün n sisteme tehlike sinyalleri) Faktör (r/pd), yüksek doz, ted. yoğunluğu, devamlı/bolus infüzyon İlk maruziyet yaşı, ilk infüzyon sebebi, profilaksi/gereksinim anı ted. Faktör konsantre şekli: rfviii cerrahi hast.da hullanımı inhibitör açısından güvenlidir. İnhibitöre karşı koruyucu taşıyıcı protein vwf bulunması Aşılama: sc yapılmalı, ardışık faktörden kaçınmalı Eşlik eden immunolojik hast. Hamilelik/doğum ilişkili faktör:amniosentez/villosentez,pr. doğum,cs) Anne sütü alma Ted. ilişkili faktörler (uygulama yolu, kan bileşenlerinin kullanımı) Endojen ve ekzojen sinyaller: Doku hasarı (kanama ciddiyeti, cerrahi, ekstravasküler infüzyon), infeksiyon ve aşılama İnhibitörden kaçınmak için kanamasız dönemde faktör uygulanması!!! Hafif hemofilide yoğun ted. inhibitör oluşumu için risk faktörüdür. 126.Haemophilia 2010;1 20., 124.Haemophilia 2009;15:8 14.

51 Tablo 7. Faktör başlama yaşı şının etkisi 126.Haemophilia 2010;1 20.

52 Tablo 8. Faktör r tipinin etkisi 126.Haemophilia 2010;1 20.

53 126.Haemophilia 2010;1 20.

54 133.J Thromb Haemost 9: FİYAT Gereksinim anı ted.den >2 ( ) kat pahalı kg hasta: $/Yıl Faktör tüketimi gereksinim anı ted. göre 2.5 kat Kaliteli yaşam: $/Yıl Pr. profilakside yaşam kalitesinde : Sterlin/Yıl 137 Profilakside her eklem kanamasından sakınmak ilave $ (doz yükseltme) ve $ (standart) Profilaksi artrodez, protez implantasyonu ve sinovektomi sayısını Profilakside düzenli işe ve okula gitme sağlanır Haemophilia 2009;15:881 7., 123.Vasc Health Risk Manag 2010;6:59-68.,

55 SONUÇ Her hastaya kanama şekli temelinde bireysel profilaksi rejimi uygulanması önerilir. Primer profilaksi mi? Ağır hemofili A tanılı bütün çocuklar primer profilaksi almalıdır. 3,17,18 Sekonder profilaksi mi? Başlamak için hiçbir zaman geç değildir. Sık eklem kanaması yaşayan orta düzeyli hemofili A da da düşünülmelidir Haemophilia 2009;1-10., 16. Haemophilia 2007;13:1-16., 3. Haemophilia 2003;9:1-4., 17. Haemophilia 1999;5: , 18. Haemophilia 2007;13:12-20., 19. Br J Haematol 2010., 20. Haemophilia 2005;11:92-9., 21. Haemophilia 2006;12:75-81.

56 PROFİLAKSİ FAYDALARI Daha az hemartroz Daha az artropati Daha az kas kanaması Daha az serebral kanama Daha az hastaneye yatış Daha az sıklıkla monitorizasyon Daha az işten kayıp Daha az eklem cerrahisi Daha iyi yaşam kalitesi 77. Blood Transfus DOI /

57 AĞIR HEMOFİLİ HASTALARI HER YAŞTA PROFİLAKS LAKSİ ALMALIDIR

58 MACHU PICCHU: m

59 ÖNCEDEN FAKTÖR ALMAYANLARA REKOMBİNAN FAKTÖRLERLE TEDAVİ VERİLMEL LMELİDİR

60 EVEREST: m