Hepatit B virüs enfeksiyonunda atipik serolojik profiller

Transkript

1 Derleme / Review Article TAF Preventive Medicine Bulletin DOI: /pmb Hepatit B virüs enfeksiyonunda atipik serolojik profiller Atypical serological profiles in hepatitis B virus infection Murat Afyon 1, Cumhur Artuk 2 ÖZET Hepatit B virüs (HBV) serolojisinde bazen etken veya konak kaynaklı nedenler ile beklenenin dışında tablolara rastlanabilmektedir. HBV enfeksiyonununda karşılaşılan bu atipik serolojik test sonuçları özellikle tanı ve izlem aşamasında güçlüklere neden olabilir. Bu atipik serolojik profiller arasında başlıca core antijeninine karşı antikorların (anti-hbc) izole pozitifliği, okült HBV enfeksiyonu, anti-hbc negatif kronik HBV enfeksiyonu ve Hepatit B yüzey antijenini (HBsAg) ile HBsAg ye karşı antikorun (anti-hbs) birlikte pozitifliği sayılabilir. ABSTRACT Unexpected circumstances due to the virus or host may emerged in hepatitis B virus (HBV) serology. Atypical serological profiles in HBV infection may cause especially diagnosis and follow-up problems. Isolated positivity of antibodies aganist core antigen (anti-hbc), occult HBV infection, anti-hbc negative chronic HBV infection and concurrent positivity of hepatitis B surface antigen and its antibody can be encountered as an atypical serological profile in the course of HBV infection. 1 GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Birinci Basamak Muayene, Aile Sağlığı Merkezi ve Deniz Harp Okulu Polikliniği Tuzla,İstanbul 2 GATA Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı Etlik, Keçiören, Ankara Yazışma Adresi/Address for correspondence: Murat Afyon, GATA Haydarpaşa Eğitim Hastanesi Birinci Basamak Muayene, Aile Sağlığı Merkezi ve Deniz Harp Okulu Polikliniği Tuzla, İstanbul. muratafyon2002@yahoo.com Anahtar Kelimeler: Hepatit B virüsü, Atipik seroloji, Anti-HBc, Okült. Key Words: Hepatitis B virus, Atypical serology, Anti-HBc, Occult Gönderme Tarihi/Received Date: Kabul Tarihi/Accepted Date: Yayımlanma Tarihi/Published Online: July 27, 2016 HEPATİT B VİRÜS ENFEKSİYONUNDA ATİPİK SEROLOJİK PROFİLLER Hepatit B virüsü (HBV) tüm dünyada önemli bir sağlık sorunu olan akut ve kronik B hepatiti hastalığının etkenidir. HBV enfeksiyonu tanısı virüse ait çeşitli antijenlerin ve bu antijenlere karşı konak tarafından geliştirilen antikorların serolojik testlerle saptanması ile konulmaktadır (1-4). HBV tanısı ve takibinde kullanılan üç önemli antijenden Hepatit B yüzey antijenini (HBsAg) S geni tarafından, Hepatit B e antijeni (HBeAg) ve Hepatit B core antijeni (HBcAg) ise C geni tarafından kodlamaktadır. HBsAg, HBV ile enfeksiyonun en önemli göstergelerinden biri olup altı aydan daha uzun süre serumda tespit edilmesi enfeksiyonun kronikleştiğinin göstermektedir (1-4). HBsAg serumda kaybolduktan sonra oluşmaya başlayan HBsAg ye karşı antikor (anti-hbs) varlığı iyileşme ve immüniteyi gösterir (1,3,4). HBeAg ekstrasellüler ortama (serum) sekrete edilirken HBcAg sekrete edilen bir protein değildir ve asıl olarak karaciğerde bulunur, normalde direkt olarak kanda tespit edilemez (1). HBcAg ye karşı oluşan antikorlar (anti-hbc), HBsAg saptandıktan kısa süre sonra ve anti-hbs ortaya çıkmadan önce görülmektedir. İlk başta anti-hbc immünglobülin (Ig) M pozitifleşmekte ve kısa bir süre sonra IgG sınıfı antikorlar da ortaya çıkmakta ve genellikle hayat boyu saptanabilir düzeylerde kalmaktadırlar. Anti-HBc IgM ile ilgili önemli özelliklerden biri, akut HBV enfeksiyonunun pencere dönemi esnasında (HBsAg ve anti-hbs saptanamadığı dönem) enfeksiyonun tek göstergesi olmasıdır. Anti-HBc koruyucu olmayıp pozitifliği kişinin HBV ile karşılaştığını göstermektedir ama akut, kronik veya eski enfeksiyonu birbirinden ayırt etmemektedir. Anti-HBc HBV enfeksiyonu geçiren TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 3 267

2 Afyon ve Artuk: HBV ve atipik serolojik profiller doğal bağışık (HBsAg negatifliğinde anti-hbs ile birlikte saptanan anti-hbc pozitifliği) sağlıklı bireyler yanında kronik HBV enfeksiyonlu hasta serumlarında da bulunur (1-4). HBsAg nin ortaya çıkmasından kısa bir süre sonra HBeAg ortaya çıkmakta ve HBsAg den önce de ortadan kaybolmaktadır. İyileşmekte olan akut enfeksiyon durumunda HBeAg nin kaybolmasından kısa bir süre sonra HBeAg ne karşı antikor (anti- HBe) ortaya çıkmaktadır. Bazı olgularda çok kısa bir süre için HBeAg ve anti-hbe serumda birlikte pozitif bulunabilmektedir. Serumda HBeAg nin varlığı bulaşıcılık, enfektivite ve aktif viral replikasyon ile ilişkili olup serumdaki varlığının 3-4 aydan uzun sürmesi kronik HBV enfeksiyonuna gidişi ifade etmektedir. Kronik enfeksiyon seyrinde anti-hbe antikorlarının ortaya çıkması viral replikasyonun azaldığını ve hastalığın iyileşmeye doğru gittiğini düşündürmektedir (1,3,4). HBV deoksiribonükleik asitin (DNA) serumda bulunması viral replikasyonun en duyarlı göstergesidir. Nükleikasit amplifikasyon testleri ile serumda HBV DNA varlığının tespiti vireminin düzeyini ortaya koymaktadır (1-4). HBV enfeksiyonunun doğal seyrinde karşılaşılabilecek antijen/antikor profilleri tablo 1. de özetlenmiştir. Ancak bazen etken kaynaklı (yeni bir tip virüs ile enfeksiyon, mutasyon) veya konak kaynaklı (immüntolerans, immün yetmezlik, uzun süreli enfeksiyon öyküsü) nedenler ile beklenen bu durumların dışında tablolara rastlanabilmektedir. HBV enfeksiyonununda karşılaşılan bu alışılmışın dışındaki serolojik test sonuçları özellikle tanı ve izlem aşamasında yorumlama güçlüklerine neden olabilir. Bu atipik serolojik profiller arasında başlıca izole anti- HBc pozitifliği, okült HBV enfeksiyonu (OHB) olarak isimlendirilen HBsAg negatif hastalarda karaciğerde ve/veya serumda HBV DNA pozitifliği, anti-hbc negatif kronik HBV enfeksiyonu ve HBsAg ile anti- HBs nin birlikte pozitifliği sayılabilir (2,5). İZOLE ANTİ-HBC POZİTİFLİĞİ HBV ile karşılaşmayı gösteren en duyarlı serolojik belirteç olan anti-hbc normalde akut hepatit ve kronik taşıyıcılarda HBsAg ile birlikte veya enfeksiyonu doğal yoldan geçirenlerde ise anti-hbs ile birlikte bulunur (1-4). HBsAg ve anti-hbs negatifliğinde anti-hbc pozitifliği durumu izole anti-hbc pozitifliği olarak tanımlanmaktadır (4,5). İzole anti-hbc pozitifliği, enfeksiyonun doğal seyrine bağlı olarak öncelikle akut enfeksiyonun uzamış pencere dönemi, yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyonun konvelasan dönemi başlangıcında ve uzun yıllar süren HBV taşıyıcılığından sonra dolaşımdaki HBsAg nin ölçülebilenden düşük seviyelere inmesi durumunda görülebilir. Uzamış pencere dönemi ve konvelasan dönemin başlangıcında olan enfeksiyon, hastanın yakın takibi ve tekrarlayan HBsAg ve anti- HBs testleri ile desteklenebilir. HBsAg titresinde azalma ise artan duyarlılıkta HBsAg testlerinin kullanımı ile gösterilebilir (5). HBV enfeksiyonundan iyileşme sonrası anti-hbs oluşan bireylerde uzun bir süre sonra anti-hbs nin tespit edilemez hale gelmesi ve anti-hbc nin tek belirteç olarak kalması da izole anti-hbc pozitifliğine neden olabilir (4-6). Tablo 1. HBV enfeksiyonu doğal seyrinde karşılaşılabilecek antijen/antikor profilleri. HBsAg HBeAg IgM Anti-HBc IgG Anti-HBe Anti-HBs HBV DNA Enfeksiyon Durumu Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Duyarlı, HBV temas öyküsü yok Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Pozitif Erken inkubasyon periyodu Pozitif Pozitif veya Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Pozitif Geç inkubasyon periyodu Pozitif Pozitif Pozitif Pozitif Negatif Negatif Pozitif Akut enfeksiyon Negatif Negatif Pozitif Pozitif Negatif Negatif Negatif İmmünolojik pencere dönemi Pozitif Pozitif Negatif Pozitif Negatif Negatif Pozitif Kronik HBV enfeksiyonu Pozitif Negatif Negatif Pozitif Pozitif Negatif Negatif İnaktif HBsAg taşıyıcılığı Negatif Negatif Negatif Pozitif Pozitif Pozitif Negatif Bağışık, yakın zamanda geçirilmiş enfeksiyon Negatif Negatif Negatif Pozitif Negatif Pozitif Negatif Bağışık, eski geçirilmiş enfeksiyon Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Pozitif Negatif Aşı cevabı ile bağışık 268 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 3

3 Afyon ve Artuk: HBV and atypical serological profiles Birçok çalışma da izole anti-hbc pozitifliği olan kan donörlerinde HBV aşısı sonrası anti-hbs immün cevabını tespit ederek bu durum gösterilmiştir (6). Bunun dışında kan transfüzyonu ile veya anneden bebeğe antikorların pasif olarak aktarımı sonucu yaklaşık 3-6 ay süreyle izole anti-hbc pozitifliği karşımıza çıkabilir (1,3,4,6). Ayrıca izole anti-hbc pozitif örneklerde tekrarlanan testler sonucunda değişen oranlarda (%35 e varan) yalancı anti-hbc pozitiflikleri bildirilmiştir (7,8). İzole anti-hbc pozitiflik oranları çalışma yapılan bölgenin HBV prevalansına ve çalışılan gruba bağlı olarak farklılık göstermektedir. Endemik ülkeler ve bazı özel hasta gruplarında daha sık bildirilmektedir. Endemik bölgelerde HBV enfeksiyonu belirteci olan bireylerin %10-%20 kadarında anti-hbc tek HBV belirtecidir (1,9). İzole anti-hbc pozitifliği, özellikle Hepatit C virüsü (HCV) ile enfekte olanlarda daha sık (%49,2 ye varan oranlarda) bildirilmektedir (10,11). Human immunodeficiency virus (HIV) ve Hepatit Delta virüsü koenfeksiyonlarında da izole anti-hbc pozitifliği saptanabilir (2,4,12). Hemodiyaliz hastaları ve organ transplant alıcıları (%16), enflamatuvar kronik hepatopati hastaları (%23), homoseksüeller (%40) ve intravenöz uyuşturucu kullananlar (%31- %46) yüksek oranlarda izole anti-hbc pozitifliği bildirilen diğer özel hasta gruplarıdır (12,13). Ayrıca otoimmün hastalıklara bağlı çapraz reaksiyonların izole anti-hbc pozitifliğine yol açabileceğini ve izole anti-hbc pozitifliği olan hastalarda değişen oranlarda antinüklear antikor (ANA) ve romatoid faktör (RF) pozitifliği bildiren çalışmalar mevcuttur (12,14). Türkiye de anti-hcv pozitif olan hemodiyaliz hastalarında %0,0-%13,6 arasında izole anti-hbc pozitifliği bildirilmiştir (11,12). Anti-HCV pozitif hemodiyaliz hastaları içinde HCV ribonükleik asit (RNA) pozitif grupta %13,6 ve HCV RNA negatif grupta ise %3,5 izole anti-hbc pozitifliği tespit edilmiştir (11). Kan bağışçılarında ise Türkiye de %2- %2,5 oranında, diğer orta endemisite ülkelerinde ise %0.62-%1.93 oranında izole anti-hbc pozitifliği bildirilmiştir (6,15-18). Klinik olarak izole anti-hbc pozitifliği birçok hastada anti-hbs nin kaybolduğu geçirilmiş enfeksiyonlar şeklinde olsa da hastaların bir kısmında HBV enfeksiyonu mevcut olup tek gösterge anti-hbc pozitifliği olabilir. Bu serolojik durum genellikle OHB ile ilgili bir klinik tablo olarak belirtilmektedir (5). İzole anti-hbc pozitifliği OHB ile ilişkili olabilmesi nedeniyle özellikle HBV bulaşı başta olmak üzere HBV reaktivasyonu, karaciğer hastalığı progresyonu ve HCC gelişimi açısından da risk taşımaktadır (19). İzole anti-hbc pozitifliği durumunda bildirilen HBV DNA pozitifliği oranının (kan bağışçılarında %38 e kadar bildirilen rakamlar mevcuttur) yüksek olmasından dolayı enfeksiyöz olduğu düşünülmektedir (20,21). Bu profilde kişilerden, transfüzyon, transplantasyon veya anneden bebeğe HBV bulaşabilmektedir (9). Yalancı anti-hbc pozitiflikleri ile veya anti-hbc prevalansının %10 dan yüksek olduğu ülkelerde artan donör kaybı, pencere dönemi bulaşlarını önlemede yetersizliği ve seronegatif OHB durumu ile bulaşı önleyememesi donör tarama testi olarak anti-hbc nin kullanımında karşımıza çıkan problemler olarak tariflenmekte ancak yüksek duyarlılıkta HBV DNA testi imkânı yok ise immünsüpresif durum varlığında kan, doku veya organ bağışı için izole anti-hbc pozitif (potansiyel seropozitif OHB) bireylerin tespiti amacıyla ideal olmamakla ile birlikte bir ön tarama testi olarak anti- HBc nin kullanılması gerektiği bildirilmektedir (9,22). Avrupa Birliği nde rehberlere göre anti-hbc pozitif bireylerden kan bağışı kabul edilebilmesi için HBV DNA negatif ve anti-hbs titresinin en az 100 IU/ml olması gerekmektedir (23). Japonya da ise anti-hbc pozitif kan donörlerinde anti-hbs titresi 200 IU/ ml nin üzerinde ve HBV DNA negatifse bağışlar kabul edilmektedir (24). OKÜLT HBV ENFEKSİYONU OHB, pencere dönemi dışında güncel duyarlı testler ile HBsAg negatif bireylerin karaciğer dokusunda HBV DNA varlığı (serumda tespit edilebilen veya edilemeyen HBV DNA ile) olarak tanımlanabilir (19,22). OHB durumunda eğer tespit edilebilirse serum HBV DNA düzeyi genellikle 200 IU/ml den düşüktür (9,22). HBV antikor profiline göre OHB, seropozitif (anti-hbc ve/ veya anti-hbs pozitif) veya seronegatif (anti-hbc ve anti-hbs negatif) olarak görülebilir (19,22). HBV S gen bölgesindeki aminoasitler arasındaki a determinantı bütün subtiplerde ortak olup anti-hbs cevabı için dominant B hücre epitopu içerir. Aşılama ile ya da Hepatit B İmmümglobülin (HBIG) kullanımı ile seçilen sg145r ve sd144a mutasyonları başta olmak üzere S gen a determinant bölgesinde ve çevresinde, HBsAg ye düşük bağlanma affinitesine neden olan birçok mutasyon güncel duyarlı ticari testlerin bazıları ile veya bazen hepsi ile HBsAg nin tanınmasını engelleyebilir. Tespit edilemeyen HBsAg üreten bu HBV varyantaları (kaçak mutantlar) ile yanlış (false) OHB gelişebilir (2,19,22). OHB oluşumu asıl olarak multifaktöryel bir durum olarak değerlendirilmekte ve muhtemel mekanizmalar arasında HBV genomunda mutasyonlar ( a determinant bölgesi veya diğer S gen bölümlerinde, tedavi ile ilişkili, RNA splicing mutasyonları, pres TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 3 269

4 Afyon ve Artuk: HBV ve atipik serolojik profiller bölgesi ve X geninde mutasyonlar), koenfeksiyon (HCV, HIV ve Schistosoma mansoni), apolipoprotein B messenger mrna editing enzyme catalytic polypeptide (APOBEC) ile HBV replikasyonunun baskılanması, konak immün cevabının azalması, HBV DNA genomunun asetilasyonu, fosforilasyonu veya metilasyonu ile oluşan epigenetik değişiklikler, HBV DNA nın konak genomuna integrasyonu, immünkompleks oluşumu ile HBsAg nin anti-hbs ile maskelenmesi ve periferal kan mononükleer hücrelerinde HBV enfeksiyonu sayılabilir (25,26). HBV replikasyonunda viral prekürsörlerin sentezi için kalıp görevi gören covalently closed circular DNA nın (cccdna) hepatosit çekirdeğinde uzun süreli varlığının OHB nin moleküler temelini oluşturduğu genel bir görüştür (2,25,26). Nükleoz(d)it analogları ile tedavi sonucu HBV viral yükü belirgin olarak baskılansa da yıllar süren tedavi sonucunda cccdna sadece 1 log 10 civarı azalmaktadır (27). Karaciğer dokusunda cccdna nın uzun süreli varlığı, HBV nin ömür boyunca kalıcılığı veya hastalık iyileşse bile bunun tam bir eradikasyon anlamına gelmemesi, tedavi kesilmesi sonrası reaktivasyon ve ilaç direncinde önemli rol oynamaktadır (2). OHB oluşumu için gerekli diğer faktör HBsAg negatifliğidir. Bu durum ise HBsAg nin tanınmasını engelleyen HBV varyantaları ile oluşan yanlış (false) OHB dışında, HBV pres bölgesi delesyonları veya HBsAg nin sekresyonunu bloke ederek hücre içinde birikimine neden olan promoter sekanslarda delesyonlar sonucu antijenin periferal kanda yokluğu ile açıklanabilir (2). OHB durumunda anti-hbs tespit edilememesi ise humoral immün cevap yokluğu dışında antikorun tanınabilmesi için özel işlem gereken HBsAg/anti-HBs immünkompleksi oluşumu, anti-hbs için mevcut ticari kitlerin düşük seviyedeki duyarlılıkları ile açıklanmaktadır (2). HBeAg pozitif olan ve/veya yüksek HBV DNA seviyelerinin görüldüğü OHB durumu ise a determinant bölgesi mutantları ile oluşan yanlış (false) OHB olarak değerlendirilmektedir (2,19,22). Bütün HBV serolojik belirteçlerin negatif olduğu seronegatif OHB nin oluşma mekanizması ile ilgili kronik enfeksiyonun seyrinde HBV spesifik antikorların progresif kaybı, Woodchuck Hepatit Virüsü (WHV) modellerine benzer şekilde enfeksiyon başlangıcından itibaren HBV spesifik antikorların negatif olması ve X geninde mutasyonlar şeklinde teoriler sıralanabilir (25,26,28,29). Seronegatif OHB durumunda X geninde özellikle ve nükleotidler arası 8 nükleotid delesyonu sıklığında artma ve precore 1896 stop kodon varlığı tespit edilmiştir (28,29). OHB nin farklı klinik şekillerde ortaya çıkması, bölgedeki HBV endemisitesi, çalışmalarda kullanılan yöntemlerin ve duyarlılıklarının farklı olması, pek çok çalışmanın farklı gruplar içermesi, test edilen materyalin farklı olması (serum veya karaciğer dokusu), OHB süresince HBV viremisinin dalgalanma göstermesi gibi nedenler ile prevalans tam olarak belirlenememektedir. Ancak OHB; HCC hastaları, izole anti-hbc pozitifliği olan hastalar, HCV veya HIV enfeksiyonu olanlar, anti- HBc pozitif vericilerden karaciğer alanlar, kriptojenik siroz/fibrozis olguları, hemodiyaliz hastaları, intravenöz uyuşturucu kullananlar gibi bazı hasta gruplarında daha sık bildirilmektedir (9,19,26). OHB nin klinik önemi halen tam olarak bilinmemekle birlikte yapılan çalışmalarda kan transfüzyonu, hemodiyaliz ve organ transplantasyonu sırasında HBV bulaşı açısından risk oluşturduğu, kriptojenik karaciğer hastalığı ve kronik HBV enfeksiyonunun reaktivasyonu veya fulminan hepatite neden olabileceği, HCC gelişimiyle ilişkili olabileceği, kronik HCV enfeksiyonunda hastalık progresyonunu ve tedaviye yanıtı etkileyebileceği bildirilmiştir. (9,19,30). Ayrıca HBV kaçak mutantların bazı tanısal testlerde tanınamaması ve aşılı bireyleri de enfekte edebilmesi nedeniyle aşılama ile HBsAg pozitif HBV enfeksiyonu problemi çözülebilirken OHB oluşabileceği gerçeği ve HBIG bağlı kaçak mutantların lamuvudin dirençli mutantların replikasyon yeteneğini onarabileceklerinin gösterilmesi ile lamuvudin dirençli HBIG bağlı kaçak mutant kombinasyonları oluşabileceği gerçeği önemli bir toplum sağlığı problemi olarak görülmektedir (19,26). ANTİ-HBc NEGATİF KRONİK HBV ENFEKSİYONU Kronik HBV enfeksiyonunun doğal seyri süresince farklı fazlarda anti-hbc seviyelerinin pozitif olmakla birlikte anlamlı olarak farklılık gösterebileceği, ayrıca etkenle yeni karşılaşılan enfeksiyon başlangıcı erken dönemde HBsAg pozitifliği ve tespit edilebilir HBV DNA varlığı dışında anti-hbc dahil diğer HBV serolojik belirteçlerinin negatif olabileceği (Tablo 1), ancak enfeksiyonun ilerleyen dönemlerinde anti-hbc negatifliğinin atipik bir serolojik profil olduğu kabul edilmektedir (2,31,32). Kronik HBV enfeksiyonu seyrinde anti-hbc negatifliği ile görülen atipik serolojik profil %0,05-%1,79 arasında bildirilmektedir (32-34). Bu durumun nedenleri arasında ise yalancı negatiflik, örnek kontaminasyonu, HBcAg ne karşı immün tolerans, vertikal bulaş sonucu intrauterin enfeksiyon ile ilişkili bir fenomen, anti-hbc üretimini etkileyen HBV mutantları ile enfeksiyon, 270 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 3

5 Afyon ve Artuk: HBV and atypical serological profiles immünsüpresyon ve immün komplex oluşumu bildirilmektedir (2,32-34). Son birkaç dekat süresince tanısal testler sürekli gelişmiştir ve bu tetkikler arası duyarlılık ve özgüllük farklılıkları mevcuttur. Yapılan bazı çalışmalar sonucunda da anti-hbc çalışılan kitler arasında duyarlılık ve özgüllük açısından farklılıklar ve anti- HBc negatif tespit edilen olgularda farklı kitler ile tekrarlanan testler ile pozitif sonuçlar elde edildiği bildirilmiştir (32,35-37). HBcAg ne karşı immün tolerans bireyin anti-hbc oluşturamaması veya tespit edilemeyen seviyelerde oluşturması olarak tarif edilmektedir (2). Anti-HBc antikorları, T hücre bağımlı veya bağımsız yollar ile oluşabilmektedir. İmmün tolerans T hücre anerjisi, spesifik periferal T lenfosit sayısında yetersizlik, antijen sunumunda veya antijen sunan hücreler tarafından lenfokin üretiminde yetersizlik gibi farklı mekanizmalar ile gelişebilir (38, 39). Bu nedenle immün sistemde bir defektin HBcAg ne karşı immün toleransa neden olabileceği ve sonuç olarak antikor üretiminde yetersizliğe ve atipik serolojik profile neden olabileceği düşünülmektedir (32). Anti-HBc negatif kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda HIV ile koenfeksiyon, transplantasyon öyküsü (akciğer, kalp, kemik iliği), kemoterapi öyküsü, lösemi, son dönem böbrek yetmezliği, histiositozis x ve sarkoidoz gibi sistemik enflamatuvar hastalıklar ile relatif bir immünsüpresyon ve sonuç olarak antikor üretiminin azalmasını açıklayacak durumlar bildirilmiştir (32,40,41). Ayrıca anti-hbc negatifliğinin, özellikle HIV enfeksiyonunda CD4 hücrelerinin 50/mm 3 ten az ve HIV viral yükünün kopya/ml üzerinde olduğu durumlar gibi ciddi immünsüpresyon ile ilişkili olduğu vurgulanmıştır (32). HBcAg ne karşı immün toleransa neden olabileceği düşünülen başka bir durum ise HBeAg pozitif anneden intrauterin enfeksiyon ve perinatal bulaştır (2,42,43). HBcAg ve HBeAg antikorlar tarafından farklı tanınsalarda, geniş aminoasit homolojileri nedeniyle T hücre düzeyinde oldukça yüksek çapraz reaktiftirler (44). Küçük boyutu nedeniyle HBeAg anneden transplasental olarak fetusa geçip inutero olarak HBcAg/HBeAg spesifik T-helper hücre toleransına neden olabilir (42,43). Sonuç olarak bu durumun HBeAg dışında HBcAg ne karşı da fetal immün toleransa ve anti-hbc üretiminde inhibisyona neden olabileceği düşünülmektedir (2). HBV core geninde özellikle delesyon olmak üzere mutasyonlar sonucu cevapsız HBcAg üretimi ve sonuçta anti-hbc negatifliği ile atipik bir seroloji görülebileceği bildirilmektedir (45,46). Bu nükleotid delesyonlarının bağışıklık hücrelerinin antijen tanımasında önemli olan epitoplarında olması gerektiği ve sonuçta fonksiyonel olmayan bir protein olan HBcAg oluşumuna neden olabileceği düşünülmektedir (46). Varyant HBV core zincirlerinin özellikle B hücre epitopu ve T-helper hücre epitopunun yer aldığı 80. ve 140. aminoasitler arasında defektif olması beklendiği ve bu durumun hayvan modellerinde gösterildiği üzere, ancak çok duyarlı testler ile tespit edilebilecek düşük seviyede üretilen anti-hbc yi açıklayabileceği bildirilmektedir (45). Ayrıca literatürde HBsAg pozitif ve anti-hbc negatif kronik HBV enfeksiyonu etkenini HBV2 ismi ile yeni bir virüs olarak tanımlayan çalışmalar da mevcuttur (47). Ancak HBV2 genomunu klonlanması ve sekanslanmasına yönelik bir çalışma bulunmamakla birlikte, konu ile ilgili çelişkili ve farklı veriler bildirilmektedir (34,40). Anti-HBc negatif yüksek düzeyde viremik hepatitli hastalarda HBV X geni mutasyonu bildiren çalışmalar da mevcuttur (28). Literatürde HBsAg pozitif ve anti-hbc negatif kronik HBV enfeksiyonu olan vakalarda herhangi bir mutasyon tespit edilemeyen birçok çalışma da mevcuttur (34,40). HBeAg durumunun, anti-hbc negatif kronik HBV enfeksiyonu gelişmesine neden olan mekanizma ile ilişkili olabileceği görüşü mevcuttur (2). Örneğin HBeAg ne spesifik immün tolerans veya vertikal bulaş sonucu gelişen immün tolerans durumunda, precore ve core geninin değişmeden kaldığı ve viral antijenlerin normal sentezlendiği vakada HBeAg pozitifliğinin, etkilenen bölgeye bağlı olmakla birlikte core geni delesyonlarının varlığında ise aynı genden kodlanan HBeAg nin negatifliğinin daha olası görüldüğü belirtilmiştir (2). Ayrıca anti-hbc antikorları, T hücre bağımlı veya bağımsız yollar ile oluşabilirken, HBeAg ne karşı oluşan antikorlar kesin bir şekilde T hücre bağımlıdır (48). Bu nedenle, sadece T hücre bağımsız olarak üretilen düşük anti- HBc titrelerinin varlığının HBeAg/HBcAg spesifik T hücre fonksiyonunda bir eksikliği yansıtabileceği ve genellikle anti-hbe negatifliği ile birlikte olacağı, anti- HBc negatifliğinde anti-hbe pozitifliğinin kesinlikle yeniden değerlendirilmesi gereken bir profil olduğu düşünülmektedir (2). Normlade sekrete edilmeyip asıl olarak karaciğerde bulunan HBcAg, bazı istisnai immünsüpresif durumlarda [Özellikle kontrolsüz HIV enfeksiyonu, transplantasyon durumu (akciğer, kalp, kemik iliği), kemoterapi süreci gibi] görüldüğü gibi, kronik HBV enfeksiyonun aktif replikasyon fazında karaciğer nekrozu sonucu enfekte hepatositten nükleokapsitler sekrete edildiğinde serumda bulunabilir (40). HBcAg nin kan dolaşımında aşırı miktarda varlığında TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 3 271

6 Afyon ve Artuk: HBV ve atipik serolojik profiller anti-hbc ile immün kompleks oluşumu sonucu, anti- HBc nin ve bu immün komplekslerin mevcut ticari testler ile tespit edilemeyeceği, sadece bazı deneysel ayrıştırma işlemleri sonrası tespit edilebileceği bildirilmiştir (49,50). Farklı çalışmalarda anti-hbc negatifliğinin klinik prognozda önemi olarak karaciğer hasarı ile ilişkili olduğu veya aksine anti-hbc yokluğu ile daha ciddi bir hastalık seyri arasında bağlantı bulunmadığı vurgulanırken, bazı çalışmalarda kronik HBV enfeksiyonu süresince anti-hbc seviyesinin karaciğer hasarı ciddiyetini ve alevlenmeleri gösterdiği bildirilmiştir (32,45,51). HBsAg VE ANTİ-HBs NİN BİRLİKTE POZİTİFLİĞİ HBsAg nin altı aydan daha uzun süre serumda tespit edilmesi enfeksiyonun kronikleştiğinin gösterirken HBsAg serumda kaybolduktan sonra oluşmaya başlayan anti-hbs varlığı iyileşme ve immüniteyi gösterir (1-4). Ancak bazı durumlarda HBsAg ve anti-hbs nin birlikte pozitif olduğu serolojik test sonuçları ile karşılaşılabilir. Bu şekilde elde edilen serolojik test sonuçları mutlaka şüphe ile yaklaşılarak tekrar değerlendirilmelidir. Ancak kronik HBV enfeksiyonu olan hastalarda anti-hbs immün baskısı ile HBV kaçak mutantların seçilmesi, heterolog subtip spesifik anti-hbs varlığı, yeni (ikinci) bir HBV zinciri ile süperenfeksiyon, OHB de HBV reaktivasyonu ve doğal glikoproteinlerden kaynaklı yalancı anti-hbs pozitifliği gibi durumların bu atipik serolojik profil ile karşılaşmamıza neden olabileceği düşünülmektedir (52). Bu profil, çalışılan hasta populasyonu bağlı olarak %3,1-%36,0 oranlarında bildirilmektedir (52-54). Kronik taşıyıcılarda HBV pres1 ve pres2 bölgesinde delesyonlar başta olmak üzere mutasyonlar ile oluşan varyantların endojen anti-hbs varlığı ile doğal olarak seçilemesi sonucu HBsAg ve anti-hbs nin birlikte pozitifliği görülebileceği bildirilmiştir (54). Özellikle HBV replikasyon aktivitesi, morfogenez ve viral sekresyon aktivitesinde önemli bir rolü olmayan pres2 bölgesi delesyonları HBV doğal seyri süresince seçilebilir ve HBIG veya aşıya bağlı olmayan anti-hbs pozitif hastalarda, anti-hbs negatif HBV taşıyıcılarına göre daha sık gözlemlenmiştir (52). PreS2 proteini sentezleyemeyen HBV genomu asemptomatik taşıyıcılarda sıklıkla oluşur ve replikasyon aktivitesini devam ettirerek bu bireylerde dominant virüs populasyonu olabilir (55). Sonuç olarak varyant HBsAg ile wild type HBsAg ye karşı serokonversiyon sonrası oluşan anti-hbs birlikte tespit edilebilir (52). S geninde başta a determinant bölgesinin primer yapısında olmak üzere oluşan varyasyonlar HBsAg antijenitesini anlamlı olarak değiştirerek, wild type virüse karşı oluşan anti-hbs antikorların bu varyantlara ait HBsAg ye bağlanmasını olumsuz yönde etkileyebilir. Bu şekilde varyant HBsAg ile mutasyona uğramış antijene bağlanamayan anti-hbs nin birlikteliği gelişebilir (52). Bu a determinant bölgesi kaçak mutantların seçilmesi asıl olarak HBIG veya aşıya bağlı seçici güçlü immün baskısının bir sonucu olsa da HBV doğal seyri süresince de seçilebileceği bildirilmiştir (56-58). Ayrıca HBsAg varyantlarının kronik taşıyıcılarda doğal olarak gelişebileceği, bu varyantların varlığının konak immün sisteminden korunmak amacıyla bir viral strateji olabileceği ve sonuç olarak sadece wild type virüs HBsAg ye etkili anti-hbs varlığında, hem varyant hem de wild type virüse ait tespit edilebilir HBsAg varlığının görülebileceği düşünülmektedir (52). Küçük Hepatit B yüzey proteini 122. aminoasit pozisyonunda lizin varsa d arginin varsa y determinantı oluşmakta; 160. aminoasit pozisyonundaki arginin r determinantını meydana getirirken, lizin w determinantının tanımlanmasına yol açmaktadır. Bunlara ilavaten heterojenite gösteren w determinantlarında 127. aminoasit pozisyonda mevcut aminoasite göre ve q determinantının bulunması ile dokuz subtip tanımlanmıştır (59). Bunlar ayw1, ayw2, ayw3, ayw4, ayr, adw2, adw4, adrq+, adrqsubtipleri olup hepsinde ortak olan immüno-dominant a antijenik determiantı nedeniyle, nadir olmakla birlikte farklı subtipler ile koenfeksiyon durumunda heterolog subtip spesifik anti-hbs varlığı sonucu HBsAg ve anti-hbs nin birlikte pozitifliğine görülebilir (59-61). Yapılan çalışmalarda aynı hasta farklı subtiplerden HBsAg ve anti-hbs nin birlikte pozitifliği bildirilmiştir (60,61). Bu durumun, anti-hbs nin major fraksiyonunun yanlış özgüllüğe sahip olması ve hastada mevcut HBsAg ye bağlanamaması nedeniyle, varyant olmayan ancak antikorun bağlanamadığı HBsAg ile heterolog subtip spesifik anti-hbs nin varlığı ile geliştiği düşünülmektedir (52). İlk geçirilmiş HBV enfeksiyonuna neden olan virüsten muhtemelen farklı bir a determinantına sahip varyant yeni (ikinci) bir HBV zinciri ile süperenfeksiyon durumunda, ilk enfeksiyon sonrası oluşan anti-hbs nin ikinci virüsün HBsAg ni tanıyamaması sonucu, yeni HBsAg ile ilk enfeksiyon sonucu gelişen anti-hbs nin birlikte pozitif olabileceği düşünülmektedir (52). Endemik bölgelerde bile prevelansı çok düşük olsa da anti-hbs varlığına rağmen yeni bir HBV zinciri ile süperenfeksiyon durumu bildirilmiştir (62). OHB olan hastalarda transplantasyon (kemik iliği, böbrek, kalp), kemoterapi, kortikosteroid kullanımı, kontrolsüz HIV enfeksiyonu gibi immünsüpresif durumların varlığında veya antiviral tedavinin kesilmesi 272 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 3

7 Afyon ve Artuk: HBV and atypical serological profiles veya direnç durumunda HBV reaktivasyonu ile HBsAg ve anti-hbs nin birlikte pozitifliği bildirilmiştir (30,63,64). OHB reaktivasyonu durumunda birçok vakada HBsAg serokonversiyonu tespit edilemeyen anti-hbs ile birliktedir, ancak bazı vakalarda viral reaktivasyon ürünleri mutant olabilir ve bu ürünlere özgüllüğü olmayan ancak serumda mevcut olan anti- HBs nötralizasyonundan kaçabilirler (30,63,64). HBV nin revers transkriptaz aktivitesi gösteren C katlantısında yer alan tirozin (Y), metiyonin (M), aspartat (D), aspartat (D) aminoasitlerinden oluşan bölümü (YMDD motifi) nükleotid bağlayan ve nükleozit analoglarına direnç oluşturan mutasyonların büyük kısmının görüldüğü katalitik bölgedir. Bu mutasyonlar arasında lamivudin direncinden sorumlu olan rtm204v(yvdd), rtm204i(yidd) ve rtm204s(ysdd) mutasyonları sayılabilir. YMDD motifinde olan mutasyonlardan sonra bölgeye komşu olan B katlantısında rtl180m ve rtv173l mutasyonları gelişir (59,65,66). Bu mutasyonlar üst üste binen gen bölgeleri ile HBsAg de I195M ve W196S varyantlarına ve antijenik yapıda değişime, sonuç olarak anti-hbs nin HBsAg ye bağlanmasında azalmaya neden olabilir. Mevcut anti-hbs, mutant HBsAg ni nötralize edemez ve antikor/antijen serumda birlikte pozitif olabilir (67). HBsAg nin bir subdeterminantı ile çapraz reaksiyon veren bazı enfeksiyoz ajanlara ve doğal antijenik yapılara maruziyet sonucu, yalancı anti-hbs pozitifliği görülebilir. Örneğin Neiserria gonorrhoeae ve Escherichia coli bakterilerinden izole edilen pili fraksiyonları gibi farklı doğal kaynaklı glikoproteinler testlerde HBsAg ye bağlanarak yalancı anti-hbs pozitifliğine neden olabilirler (52). HBsAg ile anti-hbs nin birlikte pozitifliği klinik olarak aşı ile elde edilen anti-hbs ye duyarlı olmayan HBV mutantları ile bulaş, sadece anti-hbs tetkiki yapılan durumlarda tanı yanlışlığı (devam eden enfeksiyon varlığına rağmen geçirilmiş enfeksiyon veya aşıya bağlı bağışık tanısı), üst üste binen HBsAg ve polimeraz gen bölgeleri nedeni ile oluşabilecek mutasyonlar sonucu revers transkriptaz yapı ve fonksiyonunda, virüsün replikasyon kapasitesi ile antiviral ilaçların etkinliğinde değişiklikler ve son olarak ilerlemiş karaciğer hastalığı ile ilişkili olabilir (52,53). HBsAg ile anti-hbs nin birlikte pozitifliğinin ilerlemiş fibrozis ve siroz gibi ileri dönem karaciğer hastalığı ve kötü prognoz ile ilişkili olduğu bildirilse de farklı çalışmalarda anlamlı klinik farklılık olmadığı da bildirilmiştir (53,61). Ayrıca pres delesyonlarının ve HBsAg/antiHBs birlikteliğinin HBV ilişkili hepatokarsinogez ve HCC gelişimi için bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir (68). Bunula birlikte HBsAg/antiHBs birlikteliğinin özellikle asemptomatik taşıyıcılarda da görülmesi nedeniyle kronik karaciğer hastalığının ciddiyeti ile bu profil arasında bir ilişki başka çalışmalar ile doğrulanmamıştır (60). İlerlemiş karaciğer hastalığının bu profil ile birlikteliğinin uzun süreli HBV enfeksiyonu öyküsü ve profilin hemodiyaliz hastaları, transplant alıcıları, HIV ile enfekte olanlar, kemoterapi veya immünsüpresif tedavi gören hastalarda sık görülmesi nedeniyle konak immün cevabı ile ilişkili olabileceği düşünülmektedir (52). DİĞER BAZI ÖZEL SEROLOJİK DURUMLAR HBeAg negatif aktif viral replikasyon durumu HBeAg, viral DNA sentezi için kalıp olarak kullanılan pregenomik RNA dan (pgrna) sentezlendiği için HBeAg nin yüksek miktarda olması fazla miktarda pgrna sentezlendiği ve aktif viral replikasyon ile bulaşıcılık ve enfektivite göstergesi olarak kabul edilir. HBeAg serokonversiyonu ile anti-hbe antikorlarının ortaya çıkması ise genellikle viral replikasyonun azalması ve hastalığın remisyonunu düşündürmektedir (1-4). Bazı olgularda çok kısa bir süre için HBeAg ve anti-hbe serumda birlikte pozitif bulunabilmektedir. HBeAg negatif bazı mutantlarda ise bu antijen salınmamasına rağmen replikasyon devam etmektedir (2,66,68). Azalmış veya ortadan kalkmış HBeAg salınımı ile ilgili iki grup mutasyon tanımlanmıştır. Bunlardan ilki, prec bölgesinde stop kodonu oluşturarak translasyonu durduran G1896A mutasyonudur. Normlade stop kodonu bulunmayan prec bölgesi başlangıç kodonundan başlayan sentez işlemi C bölgesinin başlangıç kodonu ile devam eder. Eğer prec bölgesinin nükleotidindeki guanin in (G) yerine adenin (A) gelirse triptofan kodonu (TGG), stop kodon (TAG) haline gelir ve HBeAg nin prokürsör proteini oluşamaz. Söz konusu nokta mutasyonu C bölgesinin başlangıç kodonundan önce meydana geldiğinden ve HBeAg ile HBcAg farklı messenger RNA (mrna) moleküllerinden sentezlendiğinden HBeAg üretilemez. Ancak HBcAg nin sentezi devam eder (59,66,69). G1896A mutasyonunun genomik duyarlılığı HBV genotipine bağlıdır. Nükleotid 1896 ya karşılık gelen nükleotid 1858, HBV genotiplerinden B, D, E ve G de ve bazı C genotipleri ile F1 subgenotipinde timidin (T) şeklindedir ve mutasyon sonucu T-G baz çiftine göre daha stabil olan T-A baz çifti oluşarak fonksiyonel sekonder yapıyı stabilize etmektedir pozisyonda sitozin (C) bulunan A, H ve bazı C genotipleri ile F2 subgenotipi ise C-G baz çiftine göre daha zayıf yapıda olan C-A baz çiftinin oluşumu ile sekonder TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 3 273

8 Afyon ve Artuk: HBV ve atipik serolojik profiller yapı anstabilize olur. Bu nedenle pozisyonda timidin olan B, D, E ve G de ve bazı C genotiplerinde G1896A mutasyonu ile HBeAg negatif ancak yüksek replikasyon aktivitesine sahip varyantların gelişme olasılığı daha yüksektir (2,69). G1899A mutasyonu sıklıkla G1896A mutasyonu ile birlikte görülebilmekte ve bazı genotiplerde HBeAg üretimini baskılayabilen ikili (G1809A/C1812T, G1809T/C1812T) veya üçlü (G1809T/A1811T/C1812T) mutasyonlar da görülebilmektedir (59,66,69). Precore varyantları, anti-hbe serokonversiyonu sırasında veya sonrasında (immünklirens veya serokonversiyon fazı), HBeAg üreten zincirlerin azalarak sonuçta temizlenmesi ile seçilirler. Bu süreç iki tip zincirin birlikte görülebildiği yıllar süren bir durum olabilir ve HBeAg negatif kronik HBV enfeksiyonu genellikle yaşları arasında görülür (70). Çoğu hastada HBeAg serokonversiyonu sonucu inaktif HBsAg taşıyıcılığı (immün kontrol fazı) durumu görülmekle birlikte precore mutasyonları sonucu serumda anti-hbe varlığına rağmen yüksek düzeyde HBV DNA pozitifliği olan hastalar görülebilir (2). HBeAg nin konak immün yanıtını virüsle enfekte hücrelerden uzak tutma görevini üstlendiği düşünülmektedir. HBeAg sentezleyemeyen mutantlar ile enfeksiyon durumunda, HBeAg/HBcAg ne karşı HBeAg kaynaklı hücresel immün cevap düzenlenmesi ve immün tolerans gelişiminin kaybolması sonucu, HBcAg humoral ve hücresel immün sistemin hedefi olur ve daha ağır hepatik hasar ve kötü prognoz gelişebilir (71,72). G1896A precore mutasyonunun özellikle erişkin dönemde kazanılmış akut HBV enfeksiyonunda fulminant hepatit gelişimi ile ilişkili olduğu, G1899A ve G1896A mutasyonlarının pres delesyonları gibi HCC gelişiminde artmış risk ile ilişkili olduğu bildirilmiştir (73,74). HBeAg salınımını etkileyen diğer mutasyon grubu basal core promoter bölgesini etkilemektedir. Bu mutasyonlar sıklıkla birlikte görülen A1762T ve G1764A mutasyonlarıdır. Viral genotiplere bağlı olarak yalnız ya da precore mutasyonları ile birlikte görülebilirler (69). A1762T ve G1764A çift mutasyonunun varlığı HBeAg sentezinde azalmaya (%70 kadar) ve viral yükte artışa neden olmaktadır (75). Basal core promoter bölgesi mutasyonları, HBeAg negatif kronik HBV ile ilişkisi precore mutasyonlarına göre daha azdır ve HBeAg üretimini tamamen durdurmazlar (69). Bu mutasyonlar genotip C hastalar ile asemptomatik taşıyıcılara göre kronik hepatit ve fulminan hepatit olgularında daha sık görülmekte, daha önce belirtildiği üzere precore mutasyonları gibi HBeAg sentezinde azalmaya bağlı bozulan immün tolerans sonucu daha ağır hepatik hasar, fulminan hepatit gelişimi ve HCC ile bağlantılı olduğu düşünülmektedir (69,70,76,77). Kronik HBV enfeksiyonunda anti-hbc IgM pozitifliği Anti-HBc IgM akut dönemde; HBsAg nin kaybolup anti-hbs nin henüz belirmediği dönemde (pencere dönemi) pozitifleşir (1,4). Fakat bu antikorun tek başına akut enfeksiyonun göstergesi olarak algılanması yanlıştır. Çünkü kronik HBV enfeksiyonu akut alevlenmeleri sırasında ve bazı HBsAg taşıyıcıları ile kronik hepatitli hastalarda düşük titrelerde olsa bu antikorlara rastlanabilir (2,4,78). Yapılan bazı çalışmalar sonucunda HBsAg ve anti-hbc IgM in birlikte pozitifliği ile akut enfeksiyon tanısı konan hastalarda %40 oranında yanlış tanı olabileceği bildirilmiştir (79). Dolayısıyla anti-hbc IgM nin pozitifliğinden çok, negatif bulunması daha değerlidir. HBsAg pozitif olan bir olguda anti-hbc IgM antikoru negatif bulunuyorsa o hastada akut enfeksiyon olasılığı söz konusu değildir (78,80). HBV enfeksiyonu açısından geçmişi bilinmeyen hastalarda saptanan anti-hbc IgM pozitifliği durumunda akut veya kronik enfeksiyon ayrımı için anti-hbc IgM titresi, anti-hbc IgG aviditesi ve yapılan çalışmalarda iki grup arasında anlamlı farklılık bildirilen anti-hbc IgM testindeki S/CO (Sinyal/Cutoff) oranı kullanılabilir (81). Ayrıca akut dönemdeki IgM titresi oldukça yüksek düzeyde ve dominant form 19 S iken, kronik enfeksiyon sırasında düşük seviyelerde ve çoğunlukla 7-8 S formunda olduğu bildirilmiştir. (78,81,82). KAYNAKLAR 1. Koziel MR, Thio CL. Hepatitis B virus and Hepatitis D virus. Eds.: Mandell GL, Bennet JE, Dolin R. In: Principles and Practice of Infectious Diseases. 7th ed. USA: Churchill- Livingstone; p Pondé RA. Atypical serological profiles in hepatitis B virus infection. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013; 32(4): Kantarçeken B. Kronik Hepatit B Doğal Seyir. Eds.: Tabak F, Balık İ. In: Viral Hepatit Viral Hepatitle Savaşım Derneği; p Özsan M. HBV Enfeksiyonunda Mikrobiyolojik Tanı. Eds.: Tabak F, Balık İ, Tekeli E. In: Viral Hepatit Viral Hepatitle Savaşım Derneği; p Afyon M, Avcı İY, Ülçay A, Diktaş H. Occult Hepatit B virüs enfeksiyonu. J Clin Anal Med. 2013; 4: Özdemir D, Yılmaz Z, Şencan İ, Yıldırım M, Küçükbayrak A. İzole anti-hbc pozi tifliği saptanan hastaların Hepatit B aşısına karşı immün yanıtlarının değerlen dirilmesi. Düzce Tıp Fakültesi Dergisi. 2008; 1(10): Xu L, Wei Y, Chen T, Lu J, Zhu CL, Ni Z, et al. Occult HBV infection in antihbs po sitive young adults after neonatal HB vaccination. Vaccine. 2010; 28(37): Kleinman SH, Kuhns MC, Todd DS, Glynn SA, McNamara A, DiMarco A, et al. Fre quency of HBV DNA detection in US blood donors testing positive for the presence of anti- HBc: implications for transfusion transmission and donor screening. Trans fusion. 2003; 43(6): (doi: / j x). 9. Hu KQ. Occult Hepatitis B virus infection and its clinical implications. Journal of Viral Hepatitis. 2002; 9(4): TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 3

9 Afyon ve Artuk: HBV and atypical serological profiles 10. Jilg W, Sieger E, Zachoval R, Schatzl H. Individuals with antibodies against hepatitis B core antigen as the only serologycal marker for hepatitis B infection: high percentage of carriers of hepatitis B and C virus. J Hepatol. 1995; 23: Göral V, Özkul H, Atmaca S, Şit D, Çelik M. Kronik HCV li hemodiyaliz hastalarında occult HBV enfeksiyonu sıklığı. Akademik Gastroenteroloji Dergisi. 2005; 4(2): Meşe S, Özekinci T, Yılmaz Ş, Atmaca S, Arıkan E. Salt anti-hbc pozitif örneklerde otoantikor, anti-hcv ve anti- HIV seropozitifliğinin araştırılması. Mikrobiyol Bul. 2006; 40: Joller-Jemelka HI, Wicki NA, Grob JP. Detection of HBs antigen in anti-hbc alone positive sera. J Hepatol. 1994; 21: Şanlıdağ T, Akçalı S, Aşkın S, Sezgin C, Özbakkaloğlu B. Manisa bölgesinde izole anti-hbc seroprevalansı ve nonspesifik çapraz reaksiyonlarla ilişkisi. Viral Hepatit Dergisi 2003; 8: Kaya S, Kesbiç H, Alanoğlu G, Cicioğlu B, Çetin ES, Taş T, et al. Kan donörlerinde izole hepatit B virüs core antikorlarının araştırılması. Nobel Med. 2009; 5 (1): Bal H, Heper Y, Kumaş LT, Mıstık R, Töre O. İzole anti-hbc pozitif olgularda HBV DNA varlığının araştırılması ve bu olguların kan bankacılığı açısından önemi. Mikrobiyol Bul 2009; 43(2): Arraes LC, Ximenes R, Andrieu JM, Lu W, Barreto S, Pereira L, et al. The biological meaning of antihbc positive result in blood donors: Relation to HBV DNA and to other serological markers. Rev Inst Med Trop S Paulo. 2003; 45(3): Garcia-Montalvo BM, Farfa n-ale JA, Acosta-Viana KY, Puerto-Manzano FI. Hepatitis B virus DNA in blood donors with anti-hbc as a possible indicator of active hepatitis B virus infection in Yucatan, Mexico. Transfusion Medicine. 2005; 15(5): Afyon M, Avcı İY. Okült Hepatit B virüs enfeksiyonunun klinik önemi. TAF Prev Med Bull. Online First: 02 Nov, [Erişim: November 11, 2015]. 20. Quan Y, Shan-Hai O, Chang-Rong C, Ge SX, Pei B, Chen QR et al. Molecular characteristics of occult Hepatitis B virus from blood donors in Southeast China. Journal of Clinical Microbiology. 2010; 48(2): (doi: / JCM ). 21. Kang SY, Kim MH, Lee WI. The prevalence of anti-hbc alone and HBV DNA detection among anti-hbc alone in Korea. J Med Virol. 2010; 82(9): (doi: / jmv.21862). 22. Raimondo G, Allain JP, Brunetto MR, Buendia MA, Chen DS, Colombo M, et al. Statements from the Taormina expert meeting on occult hepatitis B virus infection. J Hepatol. 2008; 49: Guide to the preparation, use and quality assurance of blood components 17th Edition, European Directorate for Quality of Medicine and Healthcare, Yugi H, Hino S, Satake M, Tadodoro K. Implementation of donor screening for infectious agents transmitted by blood by nucleic acid technology in Japan. Vox Sang. 2005; 89: Afyon M, Avcı İY. Occult Hepatit B Virüs Enfeksiyonu. Eds.: Altındiş M, Tabak F. In: Hepatit Mikrobiyolojisi. Viral Hepatitle Savaşım Derneği; İstanbul Tıp Kitapevi; p Samal J, Kandpal M, Vivekanandan P. Molecular mechanisms underlying occult Hepatitis B virus infection. Clin Microbiol Rev. 2012; 25(1): (doi: /cmr ). 27. Cheng PN, Liu WC, Tsai HW, Wu IC, Chang TT, Young KC. Association of intrahepatic cccdna reduction with the improvement of liver histology in chronic hepatitis B patients receiving oral antiviral agents. J Med Virol. 2011; 83(4): (doi: /jmv.22014). 28. Fujise K, Tatsuzawa K, Kono M, Hoshina S, Tsuboto A, Niiya M, et al. A mutation of the start codon in the X region of hepatitis B virus DNA in a patient with non-b, non-c chronic hepatitis. World J Hepatol. 2011; 3(2): Fukuda R, Ishimura N, Kushiyama Y, Moriyama N, Ishihara S, Chowdhury A, et al. Hepatitis B virus with X gene mutation is associated with the majority of serologically silent non-b, non-c chronic hepatitis. Microbiol Immunol. 1996; 40(7): Said ZNA. An overview of occult hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol. 2011; 17(15): (doi: / wjg.v17.i ). 31. Jia W, Song LW, Fang YQ, Wu XF, Liu DY, Xu C, et al. Antibody to hepatitis B core antigen levels in the natural history of chronic hepatitis B: a prospective observational study. Medicine (Baltimore). 2014; 93(29): e322. (doi: /MD ) 32. Avettand-Fenoel V, Thabut D, Katlama C, Poynard T, Thibault V. Immune suppression as the etiology of failure to detect anti-hbc antibodies in patients with chronic hepatitis B virus infection. J Clin Microbiol. 2006; 44(6): Echevarría JM, León P, Pozo F. Hepatitis B virus surface antigen reactivity in the absence of antibodies to core antigen: an atypical serological pattern having diverse significance. Enferm Infecc Microbiol Clin. 2004; 22(1): Laperche S, Guitton C, Smilovici W, Courouce AM. Blood donors infected with the hepatitis B virus but persistently lacking antibodies to the hepatitis B core antigen. Vox Sang. 2001; 80(2): Kobayashi E, Deguchi M, Kagita M, Yoshioka N, Kita M, Asari S, et al. Performance evaluation of four dominant anti-hepatitis B core antigen (HBcAb) kits in Japan for preventing de novo hepatitis B virus (HBV) infection. Clin Lab. 2015; 61(1-2): Ba Alawi F, Robertson PW, LePage AK, Jayamaha J, Baleriola C, Rawlinson WD. The reliability of HBV core antibody in serological screening for hepatitis B virus. Pathology. 2013; 45(5): Seiskari T, Lehtisaari H, Haapala AM, Aittoniemi J. From Abbott ARCHITECT anti-hbc to Anti-HBc II--improved performance in detecting antibodies to hepatitis B core antigen. J Clin Virol 2010; 47(1): Diepolder HM, Jung M-C, Wierenga E, Hoffmann RM, Zachoval R, Gerlach TJ, et al. Anergic TH1 clones specific for hepatitis B virus (HBV) core peptides are inhibitory to other HBV core-specific CD4+ T cells in vitro. J Virol. 1996; 70: Jung MC, Diepolder HM, Spengler U, Wierenga EA, Zachoval R, Hoffmann RM, et al. Activation of a heterogeneous hepatitis B (HB) core and e antigen-specific CD4+ T-cell population during seroconversion to anti-hbe and anti-hbs in hepatitis B virus infection. J Virol. 1995; 69: Melegari M, Jung MC, Schneider R, Santantonio T, Bagnulo S, Luchena N, et al. Conserved core protein sequences in hepatitis B virus infected patients without anti-hbc. J Hepatol. 1991; 13(2): Möller B, Hopf U, Stemerowicz R, Henze G, Gelderblom H. HBcAg expressed on the surface of circulating Dane particles in patients with hepatitis B virus infection without evidence of anti-hbc formation. Hepatology. 1989; 10(2): Ni YH, Hsu HY, Chang MH, Chen DS, Lee CY. Absence or delayed appearance of hepatitis B core antibody in chronic hepatitis B surface antigen carrier children. J Hepatology. 1993; 17 (2): Lee SD, Lo KJ, Tsai YT, Wu JC, Wu TC. HBsAg carrier infants with serum anti-hbc negativity. Hepatology. 1989; 9(1): Milich DR, Chen MK, Hughes JL, Jones JE. The secreted hepatitis B precore antigen can modulate the immune response to the nucleocapsid: a mechanism for persistence. J Immunol. 1998; 160: Zoulim F, Zhang X, Pichoud C, Trepo C. Heterogeneity of hepatitis B virus (HBV) core gene in a patient with HBVassociated cirrhosis and serum negativity for anti-hbc. J Hepatol. 1996; 24(2): Fiordalisi G, Primi D, Tanzi E, Magni E, Incarbone C, Zanetti AR, et al. Hepatitis B virus C gene heterogeneity in a familial cluster of anti-hbc negative chronic carriers. J Med Virol. 1994; 42(2): Coursaget PB, Yvonne, C, Bourdil Y, Buisson Y, Chotard J, N Doye R, et al. Hepatitis B surface antigen reactivity in man due to a new variant of hepatitis B virus. Vaccine. 1990; 8: Milich DR, McLachlan A. The nucleocapsid of hepatitis B virus is both a T-cell-independent and a T-cell-dependent antigen. Science. 1986; 234(4782): TAF Prev Med Bull 2016 Vol 15 Issue 3 275

10 Afyon ve Artuk: HBV ve atipik serolojik profiller 49. Lazizi Y, Dubreuil P, Pillot J. Excess HBcAg in HBc antibodynegative chronic hepatitis B virus carriers. Hepatology. 1993; 17(6): Bredehorst R, von Wulffen H, Granato C. Quantitation of hepatitis B virus (HBV) core antigen in serum in the presence of antibodies to HBV core antigen: comparison with assays of serum HBV DNA, DNA polymerase, and HBV e antigen. J Clin Microbiol. 1985; 21: Kagimoto S, Fujitsuka S, Onoue M, Fujisawa T, Yoshioka S, Hino K. Changes of anti-hb core antibody in children with positive HB surface antigen. Acta Paediatr Jpn. 1991; 33(3): Pondé RA. The underlying mechanisms for the simultaneous HBsAg and anti-hbs serological profile. Eur J Clin Microbiol Infect Dis Nov;30(11): (doi: /s z). 53. Colson P, Borentain P, Motte A, Henry M, Moal V, Botta- Fridlund Det al. Clinical and virological significance of the co-existence of HBsAg and anti-hbs antibodies in hepatitis B chronic carriers. Virology. 2007; 367(1): Song BC, Kim SH, Kim H, Ying YH, Kim HJ, Kim YJ, et al. Prevalence of naturally occurring surface antigen variants of hepatitis B virus in Korean patients infected chronically. J Med Virol. 2005; 76(2): Wang YM, Ng WC, Lo SK. Detection of pre-s/s gene mutants in chronic hepatitis B carriers with concurrent hepatitis B surface antibody and hepatitis B surface antigen. J Gastroenterol. 1999; 34(5): Carman WF, Zanetti AR, Karayiannis P, Waters J, Manzillo G, Tanzi E, et al. Vaccine-induced escape mutant of hepatitis B virus. Lancet. 1990; 336(8711): Shields PL, Owsianka A, Carman WF, Boxall E, Hubscher SG, Shaw J, et al. Selection of hepatitis B surface escape mutants during passive immune prophylaxis following liver transplantation: potential impact of genetic changes on polymerase protein function. Gut. 1999; 45(2): Ogura Y, Kurosaki M, Asahina Y, Enomoto N, Marumo F, Sato C. Prevalence and significance of naturally occurring mutations in the surface and polymerase genes of hepatitis B virus. J Infect Dis. 1999; 180(5): Ustaçelebi Ş, Ergünay K. Hepatit B Virüsünün Moleküler Virolojisi. Eds.: Tabak F, Balık İ, Tekeli E. In: Viral Hepatit Viral Hepatitle Savaşım Derneği; p Hayashi J, Noguchi A, Nakashima K, Morofuji M, Kashiwagi S. Frequency of concurrence of hepatitis B surface antigen and antibody in a large number of carriers in Okinawa, Japan. Gastroenterol Jpn. 1990; 25(5): Zhang JM, Xu Y, Wang XY, Yin YK, Wu XH, Weng XH, et al. Coexistence of hepatitis B surface antigen (HBsAg) and heterologous subtype-specific antibodies to HBsAg among patients with chronic hepatitis B virus infection. Clin Infect Dis. 2007; 44(9): Hino K, Basuni AA, Ireland J, Newell A, Mphahlele J, Smit EJ, et al. Reappearance of hepatitis B surface antigen in immunocompromised individuals: reinfection or reactivation? Dig Dis Sci. 2002; 47(2): Krastev ZA. The return of hepatitis B. World J Gastroenterol. 2006; 12(44): Dervite I, Hober D, Morel P. Acute hepatitis B in a patient with antibodies to hepatitis B surface antigen who was receiving rituximab. N Engl J Med. 2001; 344(1): Stuyver LJ, Locarnini SA, Lok A, Richman DD, Carman WF, Dienstag JL, et al. Nomenclature for antiviral-resistant human hepatitis B virus mutations in the polymerase region. Hepatology. 2001; 33(3): Eyigün CP. Hepatit B Virüsü Mutasyonlarının Klinik Önemi Ve Tedaviye Etkiler. Eds.: Tabak F, Balık İ, Tekeli E. In: Viral Hepatit Viral Hepatitle Savaşım Derneği; p Torresi J. The virological and clinical significance of mutations in the overlapping envelope and polymerase genes of hepatitis B virus. J Clin Virol. 2002; 25(2): Jang JS, Kim HS, Kim HJ, Shin WG, Kim KH, Lee JH, et al. Association of concurrent hepatitis B surface antigen and antibody to hepatitis B surface antigen with hepatocellular carcinoma in chronic hepatitis B virus infection. J Med Virol. 2009; 81(9): (doi: /jmv.21577). 69. Croagh CM, Desmond PV, Bell SJ. Genotypes and viral variants in chronic hepatitis B: A review of epidemiology and clinical relevance. World J Hepatol. 2015; 7(3): (doi: /wjh.v7.i3.289). 70. Alexopoulou A, Karayiannis P. HBeAg negative variants and their rol in the natural history of chronic hepatitis B virus infection. World J Gastroenterol. 2014; 20(24): Magnius LO, Norder H. Subtypes, genotypes and molecular epidemiology of the hepatitis B virus as reflected by sequence variability of the S-gene. Intervirology. 1995; 38: Xu Z, Ren X, Liu Y, Li X, Bai S, Zhong Y, et al. Association of hepatitis B virus mutations in basal core promoter and precore regions with severity of liver disease: an investigation of 793 Chinese patients with mild and severe chronic hepatitis B and acute-on-chronic liver failure. J Gastroenterol. 2011; 46 (3): Ozasa A, Tanaka Y, Orito E, Suqiyama M, Kang JH, Hige S, et al. İnfluences of genotypes and precore mutations on fulminant or chronic outcome of acute hepatitis B virus infection. Hepatology. 2006; 44(2): Liao Y, Hu X, Chen J, Cai B, Tang J, Ying B, et al. Precore mutation of hepatitis B virus may contribute to hepatocellular carcinom risk: evidence from an updated meta-analysis. PloS one. 2012; 7(6): e (doi: / journal.pone ). 75. Parekh S, Zoulim F, Ahn SH, Tsai A, Li J, Kawai S, et al. Genome replication, virion secretion, and e antigen expression of naturally occuring hepatitis B virus core promoter mutants. J Virol. 2003; 77(12): Kramvis A, Kew MC. The core promoter of hepatitis B virus. J Viral Hepat. 1999; 6(6): Yotsuyanagi H, Hino K, Tomita E, Toyoda J, Yasuda K, Iino S. Precore and core promoter mutations, hepatitis B virus DNA levels and progressive liver injury in chronic hepatitis B. J Hepatol. 2002; 37: Badur S, Akgün A. Diagnosis of hepatitis B infections and monitoring of treatment. J Clin Virol. 2001; 21: Thibault V, Laperche S, Thiers V, Sayon S, Letort MJ, Delarocque-Astagneau E, et al. Molecular epidemiology and clinical characteristics of hepatitis B identified through the French mandatory notification system. PLoS One. 2013; 8(9): e (doi: /journal.pone ). 80. Akarca US. Chronic hepatitis B a guideline to diagnosis, approach, management, and follow-up 2007 Turkish association for the study of liver. Turk J Gastroenterol. 2008; 19 (4): Sayıner AA. HBV de Kantitatif Serolojik Testler ve Avidite. Eds.: Altındiş M, Tabak F. In: Hepatit Mikrobiyolojisi. Viral Hepatitle Savaşım Derneği; İstanbul Tıp Kitapevi; p Doğancı L, Güner RÖ. Hepatit B konsensusu ve gelişmiş moleküler testlere etkin laboratuar-klinik yorum. Turk J Inf. 2003; 17 (1): GATA. This is an open access article licensed under the terms of the Creative Commons Attribution Non-Commercial License ( which permits unrestricted, noncommercial use, distribution and reproduction in any medium, provided the work is properly cited. Source of Support: Nil, Conflict of Interest: None declared 276 TAF Prev Med Bull 2016 Cilt 15 Sayı 3