OLGULAR EŞLİĞİNDE YENİ İLAÇLARLA HCV TEDAVİSİ DENEYİMİ

Transkript

1 OLGULAR EŞLİĞİNDE YENİ İLAÇLARLA HCV TEDAVİSİ DENEYİMİ - SOFOSBUVİR KOMBİNASYONLARI İLE DENEYİM - Dr. Bilgehan AYGEN Erciyes Üniversitesi Tıp Fakültesi Klinik Mikrobiyoloji ve İnfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı KAYSERİ

2 Ölüm olasılığı (%) HCV infeksiyonu ve beklenen ölüm oranı Siroz için ön görülen süreç 5 Dekompansasyon ve karaciğer kanseri için ön görülen süreç

3 HCV infeksiyonu ve ekonomik boyut HCV ilişkili bakım maliyetlerinin HCV bulaşı en (siroz, dekompansasyon, kanser, fazla transplantasyon) içinde yılları arasında bulunduğumuz 10 yıl ile birlikte en yaygınlaşmıştır yüksek seviyeye ulaşması beklenmektedir!

4 Doğrudan etkili antiviral (DEA) ilaçlar için hedefler Reseptöre bağlanma ve endositoz Füzyon ve soyulma Transport ve salınım (+) RNA Viriyon üretimi Translasyon NS3/4 ve poliprotein proteaz inhibitörleri süreçleri Membranöz cep NS5B polimeraz inhibitörleri: RNA nukleoz(t)id replikasyonu non -nukleozid NS5A inhibitörleri replikasyon ve üretim Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov 2007;6:

5 DEA ilaçların özellikleri C E1 E2 p7 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B NS3/4A Proteaz inhibitörleri (Pİ) Yüksek potens Sınırlı genotipik kapsam Düşük direnç bariyeri NS5A inhibitörleri Yüksek potens Multigenotipik kapsam Düşük direnç bariyeri Telaprevir Boceprevir Simeprevir Danoprevir Faldaprevir Asunaprevir Paritaprevir Grazoprevir Vaniprevir Sovaprevir Daklatasvir Ledipasvir Ombitasvir Elbasvir Samatasvir GS-5885 GS-5816 PPI-668 GSK ACH-3102 MK-8742 NS5B Nükleoz(t)ide inhibitörleri (NI) Orta ve yüksek potens Pangenotipik kapsam Yüksek direnç bariyeri NS5B Non -nükleozid inhibitörler i(nni) Orta potens Sınırlı genotipik kapsam Düşük direnç bariyeri Sofosbuvir Mercitabine IDX-184 ALS-2200 ABT-072 ABT-333 BI BMS GS-9669 Setrobuvir Tegobuvir Dasabuvir Deleobuvir PPI-383 VX222

6 DEA ların etkinlik/yan etki profilleri Özellik Proteaz inhibitörü * Proteaz inhibitörü ** NS5A inhibitörü Nük polimeraz inhibitörü Non-Nük polimeraz inhibitörü Direnç profili Tüm genotiplere etkinlik Antiviral potensi Yan etkiler İyi profil Orta profil Kötü profil * Birinci jenerasyon ** İkinci jenerasyon

7 % HCV tedavisinin sağlıklı yaşama katkısı İleri fibroz veya siroz Çok merkezli çalışma [1] 5 hastane (Avrupa, Kanada) HCV ile infekte 530 hasta İFN tedavileri Ortalama takip süresi: 8.4 yıl Erken evre hastalık Ekstra-hepatik tablolar [2] ve Yaşam kalitesi düzelir [3] Tüm nedenlere bağlı ölüm 1.9 Karaciğer hastalığı veya transplantasyona bağlı ölüm 5.1 Karaciğer kanseri 10-yıllık kümülatif insidans [1] KVY KVY yok 1. van der Meer AJ, et al. JAMA 2012;308: van der Meer AJ. Expert Rev Gastroenterol Hepatol 2015;9: Younossi Z, et al. Clin Gastroenterol Hepatol 2014;12:

8 Türkiye ve hepatit C HCV Karaciğer nakillerinin %30 u İleri evre siroz olgularının %40 ı Karaciğer kanseri olgularının %60 ı Kronik hepatit olgularının %70 i 2013 yılı verilere göre ülkemizde tanı oranı %20 nin, tedavi oranı ise %1 in altındadır! Dore GJ, et al. J Viral Hep 2014;21 (suppl1):1-4.

9 KVY (%) Tedavideki süreç İFN İFN + RBV PEG- İFN + RBV TLV/ BOC + PEG- İFN + RBV

10

11 Asian Pacific Association for The Study of the Liver Brisbane March 2014

12

13

14

15

16

17

18

19 Tedavinin hedefi Daha etkili Daha iyi tolere edilebilen Daha kısa tedavi süresi olan Daha kolay kullanılabilen

20 OLGU 1 Ş.S., 72 yaşında, erkek hasta, emekli memur, Mersin Başvuru tarihi: Yakınmalar: Halsizlik, yorgunluk Öykü: 1999 yılında aynı şikayetler nedeniyle başvurduğu hastanede tetkikleri yapılmış ve anti-hcv ile HCV RNA sı pozitif olan hastaya karaciğer biyopsisi önerilmiş Hasta biyopsiyi kabul etmemiş 2001 yılında HCV RNA sı yüksek düzeyde (?) pozitif olan hastaya karaciğer biyopsisi yapılmış ve kronik karaciğer hastalığı (?) tanısı konulmuş

21 OLGU 1 Öykü: Önerilen tedavileri - süre uzunluğu nedeniyle - kabul etmeyen hasta hepatit tedavisinde yeni ilaçların çıktığını duyduğu için başvurmuş Özgeçmiş ve soygeçmiş: 1990 ve 1999 yıllarında iki kez mesane operasyonu (prekanseröz lezyon) ve intravezikal BCG (sayı?) uygulaması 1999 yılında kolesistektomi Aralık 2013 tarihinde ALT 45 İÜ/l, AST 44 İÜ/l, HCV RNA: İÜ/ml

22 OLGU 1 Sistemik muayene: Zayıf görünümde, boy: 172 cm, vücut ağırlığı: 78 kg, S2 sert, sağ hipokondriumda insizyon skarı, diğer muayene bulguları doğal Laboratuvar bulguları: Hb: 15.6 g/dl, BK: 8.300/mm 3, trombosit: /mm 3 Sedimentasyon hızı: 14 mm/saat, kantitatif CRP: 0.5 mg/dl (sınırlar 0-10 mg/dl)

23 OLGU 1 Laboratuvar bulguları: ALT: 53 İÜ/l (sınırlar 0-40 mg/dl), AST: 50 İÜ/l (sınırlar 0-43 mg/dl), GGT: 28 İÜ/l, total bilirubin: 0.89 mg/dl, direkt bilirubin: < 0.22 mg/dl, albumin: 4.2 mg/dl, globulin: 3.3 mg/dl, PTZ: 12.8 sn (sınırlar sn), INR: 1.2 (sınırlar ), BUN: 19 mg/dl, kreatinin: 0.7 mg/dl, alfa feto-protein: 3.2 ng/ml Otoantikorlar negatif, tiroid fonksiyon testleri normal Anti-HAV ve anti-hcv pozitif HCV RNA: İÜ/ml, genotip: 1b, İL28B: CT Batın USG ve üst endoskopi normal

24 OLGU 1 Histopatolojik tanı: Kronik hepatit Modifiye Knodell skorlaması: Piece meal nekroz: 2 Geniş nekroz: 0 7/18 Fokal nekroz: 2 Portal iltihap: 3 Fibroz: 4/6 Fibro Test skoru: F4

25

26

27

28

29 OLGU 1 Klinik seyir: Hastanın sofosbuvir kullanma şansı oldu!

30 Sofosbuvir (SOF, GS-7977) HCV-spesifik üridin nükleotid NS5B polimeraz inhibitörü (zincir sonlandırıcı) HCV genotypes 1 6 ya karşı güçlü antiviral aktivite Dirence karşı yüksek bariyer Faz 3 te S282T gözlenmez Günde tek doz, oral, gıda ile alınan 400 mg tablet Uygun klinik farmakoloji profili Renal yolla klirens Hepatik CYP450 metabolizması yok İlaç etkileşimleri için sınırlı potansiyel Bugüne kadar yapılan klinik çalışmalarda genel olarak iyi tolere edilmiştir (>3.000 hasta)

31 Tedavi protokolü nasıl düzenlenmelidir? a. SOF + RBV 12 hafta b. SOF + PEG-İFN + RBV 12 hafta c. SOF + RBV 24 hafta d. SOF + PEG-İFN + RBV 24 hafta

32 OLGU 1 Klinik seyir: Hastaya SOF 400 mg/gün + PEG-İFN alfa 2b 1.5 g/kg/hafta + RBV 1000 mg/gün kombinasyon tedavisi başlandı

33 PROTON Çalışması Naiv GT 1, 2, 3 infeksiyonlarında tedavi-faz 2 Hafta 0 Hafta 12 Hafta 24 Hafta 48 N=48 SOF 200 mg + PEG-İFN + RBV PEG-İFN + RBV GT 1 N=47 SOF 400 mg + PEG-İFN + RBV PEG-İFN + RBV N=26 PEG-İFN + RBV GT2/3 N=25 SOF 400 mg + PEG-İFN + RBV İlaç dozları: PEG-İFN haftada 180 g RBV Kiloya bağlı doz: Günde 1000 mg (<75 kg) ya da 1200 mg ( 75 kg) HCV RNA analizi TaqMan HCV Test 2.0 (Eşik değer: 15 IU/mL) Lalezari J, et al. EASL Lawitz E, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:401 8.

34 HCV RNA (Log 10 IU/ml) Genotipe göre viral kinetikler Genotip 1a Genotip 1b Genotip 2 Genotip Zaman (Hafta) SOF + PEG-İFN + RBV tedavisi ile HCV genotipinden bağımsız olarak tüm deneklerde hızlı HCV RNA baskılanması

35 Yanıt verenlerin ITT yüzdesi Virolojik yanıt oranları SOF 200 mg + PEG-İFN + RBV SOF 400 mg + PEG-İFN +RBV PEG-İFN + RBV SOF 400 mg + PEG-İFN + RBV Genotip 1 Genotip 2/3 IL28B TT genotipinin 13/13 ü (%100) KVY12 ye ulaştı! ITT: Tüm genotiplerde SOF 400 mg ile KVY24 >%90 Lawitz E, et al. Lancet Infect Dis 2013;13:

36 Ort. HCV HCV RNA RNA (Log (log 10 IU/mL) l) Ort. HCV RNA (Lo (log g 10 IU/mL) 10 IU/ m l) Virolojik reaktivasyon SOF + PEG/RBV SOF mg (N=50) mg (N=50) PEG/RBV SOF + PEG/RBV SOF 400 mg (N=75) SOF 400 mg (N=75) PEG/RBV Subject 1057 Subject 1170 Subject 1184 Subject Subject StudyTime(Weeks) Zaman (hafta) StudyTime(Weeks) Zaman (hafta) SOF tedavisinde virolojik reaktivasyon görülmedi Nüks: 200 mg kolunda 4 (%8) hastada, 400 mg kolunda 1 (%1.3) hastada S282T mutasyonu gözlenmedi

37 ATOMIC Çalışması HCV GT 1, 4 ve 6 da SOF içeren tedaviler-faz 2 Grup A n=52 SOF + PEG-İFN + RBV GT 1 Grup B n=125* SOF + PEG-İFN + RBV GT 1, 4, 6 Grup C n=155 SOF + PEG-İFN + RBV SOF (n=75) SOF + RBV (n=75) GT 1 Gün 0 Hafta 12 Hafta 24 * B koluna alınan 125 hastadan 11 i GT4 ve 5 i GT 6 idi. HCV GT 1, non-sirotik, naiv hastalar 1:2:3 oranında açık etiketli kollara randomize edildiler HCV RNA analizi: TaqMan HCV Test 2.0 (Eşik değer: 15 IU/mL) Hassanein T, et al. AASLD 2012, Boston. Abstract 230.

38 Ort. HCV RNA (log 10 IU/mL) HCV genotipi ve IL28B ye göre viral kinetikler Ort. HCV RNA (log 10 IU/mL) Genotip IL28B Mean HCV RNA (log 10 IU/ml) Genotype 1A (n=241) Genotype 1B (n=75) Genotype 4 (n=11) Genotype 6 (n=5) Mean HCV RNA (log 10 IU/ml) IL28B CC (n=88) IL28B CT (n=184) IL28B TT (n=60) Zaman Time (Weeks) (hafta) Time (Weeks) Zaman (hafta) Genotip ya da IL28B durumlarına göre bağımsız benzer viral dinamikler

39 KVY12 oranları (%) Genotip 1 infeksiyonunda virolojik yanıt oranları GT 1: KVY12 ye ulaşan 11 hasta (1 i 12 haftalık gruptan) sonradan takibe katılmadı KVY12 den sonra herhangi bir grupta relaps görülmedi 12 haftalık tedaviden sonra tedavi süresinin uzatılması ek yarar sağlamıyor!

40 NIAID: SPARE Çalışması Tedavi ile başarı şansı düşük GT 1 hastalarında SOF + RBV tedavisi SOF 400 mg /gün + RBV 1. bölüm (kiloya ayarlı) 2. bölüm GT 1, naiv, fibroz evresi 0-2 (n=10) Başlangıç 24 haf. RBV kiloya ayarlı kol: 1000 mg < 75 kg, 1200 mg 75 kg GT 1, naiv, tüm fibroz evreleri (n=50) 1:1 randomizasyon Demografik özellikler SOF 400 mg/gün + RBV (kiloya ayarlı) SOF 400 mg/gün + RBV (600 mg/gün) Başlangıç 24 haf. SOF + RBV (k. ayarlı) N=10 SOF + RBV (k. ayarlı) N=25 SOF + RBV (600 mg/g) N=25 Ortalama yaş(sınırlar) 54 (30-65) 54 (30-65) 55 (26-78) Erkek n (%) 4 (40) 20 ( 80) 14 ( 56) Afrikalı Amerikan n (%) 9 (90) 18 (72) 23 (92) Ortalama VKİ (sınırlar) 26 (22-43) 28 (22-44) 30 (19-47) Genotip 1a n (%) 6 (60) 20 (80) 16 (64) IL28B CT/TT n (%) 6 (67) 21 (84) 21 (84) Ortalama HCV RNA log (IQR) 6.85 ( ) 6.16 ( ) Yüksek HCV RNA n (%) 7 ( 70) 16 ( 64) 14( 56) İleri fibroz n (%) 0 6 (24) 7 ( 28) Osinusi A, et al. JAMA 2013;310: ; Osinusi A, et al. AASLD 2012, Boston. Abstract LB-4.

41 HCV RNA< sınır dğer (ITT) HCV RNA< sınır dğer (ITT) Virolojik yanıt oranları 1. bölüm 2. bölüm RBV (Kiloya ayarlı) RBV (600 mg/gün) 4. hafta 12. hafta TSY KVY12 4. hafta 12. hafta TSY KVY12 Tam doz RBV: KVY12 oranı %68 (ITT), %71 (mitt) Düşük doz RBV: KVY12 oranı%48% (ITT), %55 (mitt) Tedavi kesmeyi gerektirecek önemli yan etki gözlenmedi

42 Hepatik inflamasyondaki düzelme Tedavi öncesi Tedavi sonrası Osinusi A, et al. CROI 2013, Atlanta. Abstract LB-157.

43 QUANTUM Çalışması Naiv GT1-4 infekte hastalarda SOF ± RBV ± GS-0938 (NS5B) ile 12 veya 24 haftalık tedavi Randomize, faz 2b çalışma 12.hafta 24.hafta Naiv GT1-4 HCV (N = 235) GS-0938 (n = 28) GS SOF (n = 25) SOF + RBV (n = 25) GS SOFr+ RBV (n = 25) GS-0938 (n = 27) GS SOF (n = 25) SOF + RBV (n = 25) GS SOF + RBV (n = 29) Plasebo (n = 26) GS-0938 (nükleotid polimeraz inhibitörü) kolu ALT/AST yüksekliği (bilirubin normal) nedeniyle durduruldu, hastalar 24 hafta SOF+RBV ile tedavi edildi GS mg/gün, SOF 400 mg/gün Lalezari JP, et al. EASL Abstract 845.

44 Çalışma tasarımı 0. Hafta 12. Hafta 24. Hafta N=25 SOF + RBV KVY12 N=24 (19 GT 1) SOF + RBV 132 hasta başlangıçta iki kola randomize edildi. KVY elde edilemeyenlere yeniden 24 hafta süreyle SOF + RBV uygulandı KVY12 N=132 (105 GT 1) SOF + RBV KVY12 Tedavi kolları GS-0938 (n=40) GS SOF (n=35) GS SOF + RBV (n=36) Plasebo (n=21)

45 Etkinlik ve güvenlik Virolojik yanıtlar, n/n (%) SOF + RBV 12 hafta (n = 25) SOF + RBV 24 hafta (n = 25) HVY 25/25 (100) 25/25 (100) KVY4 14/25 (56) 14/25 (56) KVY12 14/25 (56) 13/25 (52) GS-0938 kullananlarda ALT/AST yükselmeleri dışında tüm rejimler iyi tolere edildi 12 ve 24 haftada benzer yan etki oranları Tedavi ilişkili ciddi yan etki yok

46 Virolojik yanıt alınanlarda subgrup analizi Altgrup, n/n (%) Yaş <50 yıl Yaş 50 yıl Siyah ırk Siyah ırk dışı İspanyol kökenli İspanyol kökenli olmay. GT 1a GT 1b Non GT 1 Siroz Siroz olmayan IL28B CC IL28B non-cc SOF + RBV 12 hafta (n = 25) 8/10 (80) 6/15 (40) 2/6 (33) 12/19 (62) 2/2 (100) 12/23 (52) 8/15 (53) 2/4 (50) 4/6 (67) 0/1 (0) 14/24 (58) 6/6 (100) 8/19 (42) SOF + RBV 24 hafta (n = 25) 5/8 (63) 8/17 (47) 1/3 (33) 12/22 (55) 1/2 (50) 12/23 (52) 7/15 (47) 2/4 (50) 4/6 (67) 0/2 (0) 13/23 (56) 4/6 (67) 9/19 (47)

47 Genotiplere göre SOF + PEG-İFN + RBV veya SOF + RBV tedavilerinin onaylanmış endikasyonları SOF + PEG-İFN + RBV: Tüm genotip infeksiyonlarında 12 hafta SOF + RBV: Önceki tedavi durumuna ve fibroz düzeyine bakılmaksızın; GT 2 ile infekte hastalarda 12 hafta GT 1, 3, 4-6 ile infekte hastalarda 24 hafta

48 HCV genotip 1 infeksiyonunda FDA tarafından onaylanan tedaviler İlaçlar Tedavi süresi SMV + PR* SOF + PR SOF+ RBV LDV/SOF OBV/PTV/RTV + DSV ± RBV SOF + SMV hafta 12 hafta İnterferon kullanılamayacak hastalarda 24 hafta, HSK nedeniyle transplantasyon bekleyen hastalarda 48 hafta 8-24 hafta hafta hafta *HCV genotip 1a infeksiyonunda NS3 Q80K polimofizmi araştırılmalı ve Q80K saptanırsa alternatif tedaviler düşünülmelidir

49

50 HCV genotip 1 ile infekte, sirotik olmayan naiv veya PEG-İFN/RBV deneyimli hastalar Tedavi SOF + PR SMV + PR 1a HCV Genotip 12 hafta 12 hafta (naiv veya relaps) 24 hafta (parsiyel/ null ) 1b LDV/SOF 8-12 hafta OBV/PTV/RTV + DSV RBV ile beraber 12 hafta 12 hafta OBV/PTV/RTV SOF + SMV SOF + DCV Önerilmiyor 12 hafta 12 hafta Naiv, sirotik olmayan ve bazal HCV RNA düzeyi < 6 milyon İÜ/ml olan hastalarda 8 hafta verilebilir (özellikle F3 fibroz hastalarında)

51 HCV genotip 1 ile infekte, kompanse sirotik naiv veya PEG-İFN/RBV deneyimli hastalar Tedavi SOF + PR SMV + PR LDV/SOF 1a HCV Genotip 12 hafta 12 hafta (naiv veya relaps) 24 hafta (parsiyel/ null ) 1b RBV ile 12 hafta veya RBV siz 24 hafta veya RBV ile 24 hafta (negatif göstergeler varsa) OBV/PTV/RTV + DSV RBV ile 24 hafta RBV ile 12 hafta OBV/PTV/RTV SOF + SMV Önerilmiyor RBV ile12 hafta veya RBV siz 24 hafta SOF + DCV RBV ile12 hafta veya RBV siz 24 hafta

52

53 Genotip 1 HCV ile infekte hastalar Tedavi seçenekleri SMV + PR Önerilmez SOF + PR Önerilmez SOF + RBV Önerilmez LDV/ SOF Önerilir OBV/PTV/RTV + DSV ± RBV Önerilir SMV+ SOF ± RBV Önerilir

54 Genotip 1 HCV ile infekte naiv hastalar LDV/ SOF OBV/PTV/RTV + DSV SOF + SMV Genotip 1a, sirotik olamayan 12 hafta 12 hafta + RBV 12 hafta ± RBV* Genotip 1a, kompanse sirotik 12 hafta 24 hafta + RBV 24 hafta ± RBV* Genotip 1b, sirotik olamayan 12 hafta 12 hafta 12 hafta ± RBV Genotip 1b, kompanse sirotik 12 hafta 12 hafta 24 hafta ± RBV *Q80K mutasyonu yoksa tercih edilmeli!

55 Genotip 1 HCV ile infekte PEG-İFN/RBV deneyimli hastalar LDV/ SOF OBV/PTV/RTV + DSV SOF + SMV Genotype 1a, sirotik olamayan 12 hafta 12 hafta + RBV 12 hafta Genotype 1a, kompanse sirotik 24 hafta 12 hafta + RBV 24 hafta + RBV 24 hafta ± RBV Genotype 1b, sirotik olamayan 12 hafta 12 hafta 12 hafta Genotype 1b, kompanse sirotik 24 hafta 12 hafta + RBV 12 hafta 24 hafta ± RBV *Q80K mutasyonu yoksa tercih edilmeli!

56 VHÇG Konsensus Raporu Klimik Dergisi Özel Sayı 2014.

57

58 Hastalar HCV genotip 1 ile infekte hastalar Tedavi Önerileri GT 1 TN TVR + PEG-İFN + RBV (24-48 hafta) veya BOC PEG-İFN + RBV (28-48 hafta) veya SOF + PEG-İFN + RBV (12 hafta) PEG-İFN + RBV + TVR veya BOC veya SOF (ikili tedavi ile relaps, parsiyel yanıtlı veya yanıtsız sirotik olmayan veya kompanse sirotik hastalarda: Tedavi süreleri SOF içeren kombinasyon tedavisi için relaps hastalarında 12 hafta, parsiyel yanıtlı ve yanıtsız hastalarda 12 hafta 3 lü hafta PEG-İFN + RBV, PI lü kombinasyonlar için HCV RNA yanıtına ve siroz olup olmama durumuna göre) TD SOF + RBV (ikili tedavi ile relaps, gelişen, sirotik olmayan, İFN kullanamayan hastalarda 24 hafta) SOF + RBV (ikili tedavi ile relaps, parsiyel yanıtlı veya yanıtsız dekompanse sirotik hastalarda 48 hafta) SOF 12 hafta + PEG-İFN + RBV 24 hafta veya RBV+SOF 24 hafta (üçlü tedavi ile başarı sağlanamayan genotip 1a hastalarında) SOF 12 hafta + PEG-İFN + RBV 12 veya 24 hafta veya RBV+SOF 24 hafta (üçlü tedavi ile başarı sağlanamayan genotip 1b hastalarında)

59 Beklenen KVY oranı nedir? a. %60-70 b. %70-80 c. %80-90 d. %90-100

60 NEUTRINO Çalışma tasarımı GT 1, 4, 5, 6 naiv hastalar: SOF + PEG-İFN + RBV x 12 hafta Açık etiketli, faz III çalışma HCV GT 1, 4, 5, 6 Naiv hastalar N=327 SOF 400 mg/gün + PEG-İFN 180 µg/hafta + RBV mg/gün 12 hafta süre ile KVY12 Çalışma haftası Primer sonlanma noktası: KVY12 0 Yanıta bağlı olmayan tedavi Belirtilmiş geçmiş KVY oranı %60 Genişletilmiş alınma kriterleri HCV RNA: COBAS TaqMan HCV Test v2.0 HPS (spatama sınırı 25 IU/mL) Dahil edilen hastaların %20 sinin sirozlu, yaş ya da VKİ üst limiti olmayan, opiat replasman tedavisinin izin verildiği, trombosit sayısı > /mm 3, nötrofil sayısı 1500/mm 3 ya da 1000/mm 3 (siyah ırk) olan hastalar olması hedeflendi Lawitz E, et al. EASL 2013, Amsterdam-The Netherlands. Abstract 141. Lawitz E, et al. N Engl J Med 2013;368(20):

61 Primer sonlanma noktası ve virolojik yanıt oranları (GT 1) HCV RNA < sınır değer (%) > / / / / hafta 4. hafta 12. hafta/tsy Tedavi sırasında 12. hafta Tedavi sonrası Geçmişteki kontrol oranına (%60) göre yüksek başarı oranı elde edilmiştir (p<0,001) Tüm virolojik başarısızlıklardan relaps sorumlu tutulmuştur S282T mutasyonu gözlenmemiştir (eşik değer %1) 61

62 HCV genotiplerine göre kalıcı virolojik yanıt oranları HCV RNA < sınır değer (%) 295/ /292 27/28 7/7 Genel GT 1 GT 4 GT 5,6 62

63 HCV RNA < sınır değer (%) Siroz olan ve olmayan hastalarda virolojik yanıtlar (GT 1) * 249/273 50/54 269/271 52/54 267/267 53/53 252/273 43/54 2. hafta 4. hafta 12. hafta 12. hafta Tedavi sırasında Tedavi sonrası *KVY12 GT1 = %81 63

64 SVR12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) KVY12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) SVR12 (%) Fibroz analizi ile KVY oranları Biyopsi evrelemesi ile KVY12 oranları (n=232) FibroTest evrelemesi ile KVY12 oranları (n=323) n = F0 F1 2 F3 F F0 F1 2 F3 F /16 124/137 34/38 32/41 n = 76/78 101/105 46/54 68/ /16 124/137 34/38 32/ /78 26/29 75/76 46/54 68/86 63/65 23/26 66/67 41/49 64/ n = 0 F0 F F097 F F0 97 F F F097 F F3 F /78 101/105 46/54 Patel K, et al. AASLD 2013, Washington, DC. Abstract n = n = 76/78 101/105 0 n = 76/78 101/105 76/78 101/105 46/54 68/86 64

65 KVY12 (%) Hastaların özelliklerine göre virolojik yanıt oranları Irk (Siyah ırk olan ile olmayan) Obezite (VKİ < ile 35 kg/m 2 ) IL28B GT (TT olan ile olmayantt) /273 47/54 Siyah ırk olmayan Siyah ırk 0 254/282 41/45 < 35 kg/m 2 35 kg/m /276 44/51 Non-TT TT Mangia A, et al. AASLD 2013, Washington, DC. Abstract

66 KVY oranları (%) KHC de virolojik yanıt oranları (GT 1) * IİFN 6 ay İFN 12 ay İFN/RBV 6 ay İFN/RBV 12 ay * Faz 3 NEUTRINO çalışmasında GT1 hastalarda KVY 12 oranı %90 PEG-İFN 12 ay PEG-İFN/ RBV 12 ay Pİ/PEG- İFN/RBV 6-12 ay SMV/PEG- İFN/RBV 6-12 ay SOF/PEG- İFN/RBV 3 ay Strader DB, et al. Hepatology 2004;39: Jacobson I, et al. EASL 2013, Amsterdam-The Netherlands. Abstract Manns M, et al. EASL 2013, Amsterdam-The Netherlands. Abstract O1413. Lawitz E, et al. APASL 2013, Singapore. Abstract LB

67 İleri fibrozu-sirozu olan KHC hastalarında KVY oranları (GT 1) KVY oranları (%) İFN 6 ay İFN 12 ay İFN/RBV 6 ay İFN/RBV 12 ay PEG-İFN 12 ay PEG- BOC/PEG- İFN/RBV İFN/RBV 12 ay 6-12 ay TVR/PEG- İFN/RBV 6-12 ay SMV/PEG- İFN/RBV 6-12 ay FDV/PEG- İFN/RBV 6-12 ay SOF/PEG- İFN/RBV 3 ay Strader DB, et al. Hepatology 2004;39: McHutchison J, et al. NEJM 1998; 339: Poynard T, et al. Lancet 1998: 352: Manns M, et al. Lancet 2001; 358: Fried M, et al. NEJM 2002; 347: Hadziyannis S, et al. Ann Intern Med 2004;140: McHutchison J, et al. NEJM 2009; 361: Jacobson I, et al. EASL Manns M, et al. EASL Ferenci P, et al. EASL Fontaine H, et al. EASL Lawitz E, et al. N Engl J Med (May 16). 67

68 Klinik ve lab. takip Başlangıç 2. hafta 4.hafta Hb (g/dl) Nötrofil (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) ALT (Ü/l) AST (Ü/l) GGT (Ü/l) T. bilirubin (mg/dl) D. bilirubin (mg/dl) < PTZ (sn) INR HCV-RNA (İÜ/ml) Negatif* Negatif * 1. haftadan itibaren

69 Klinik ve lab. takip Başlangıç 2. hafta 4.hafta 6.hafta Hb (g/dl) Nötrofil (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) ALT (Ü/l) AST (Ü/l) GGT (Ü/l) T. bilirubin (mg/dl) Direkt bil. (mg/dl) < PTZ (sn) INR HCV-RNA (İÜ/ml) Negatif Negatif Negatif

70 Klinik ve lab. takip Başlangıç 2. hafta 4.hafta 6.hafta 8. hafta Hb (g/dl) Nötrofil (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) ALT (Ü/l) AST (Ü/l) GGT (Ü/l) T. bilirubin (mg/dl) Direkt bil. (mg/dl) < PTZ (sn) INR HCV-RNA (İÜ/ml) Negatif Negatif Negatif Negatif

71 Klinik ve lab. takip Başlangıç 2. hafta 4.hafta 6.hafta 8. hafta 10. hafta Hb (g/dl) Nötrofil (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) ALT (Ü/l) AST (Ü/l) GGT (Ü/l) T. bilirubin (mg/dl) Direkt bil. (mg/dl) < PTZ (sn) INR HCV-RNA (İÜ/ml) Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif

72 Klinik ve lab. takip Başlangıç 2. hafta 4.hafta 6.hafta 8. hafta 10. hafta 12. Hafta (TSY) Hb (g/dl) Nötrofil (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) ALT (Ü/l) AST (Ü/l) GGT (Ü/l) T. bilirubin (mg/dl) Direkt bil. (mg/dl) < PTZ (sn) INR HCV-RNA (İÜ/ml) Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif

73 Klinik ve lab. takip Baş. 2. hafta 4.hafta 6.hafta 8. hafta 10. hafta 12. hafta Takip 4. hafta Hb (g/dl) Nötrofil (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) ALT (Ü/l) AST (Ü/l) GGT (Ü/l) T. bilirubin (mg/dl) Direkt bil. (mg/dl) < <0.2 PTZ (sn) INR HCV-RNA (İÜ/ml) Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif

74 Klinik ve lab. takip Baş. 2. hafta 4.hafta 6.hafta 8. hafta 10. hafta 12. hafta Takip 4. hafta Takip 8. hafta Hb (g/dl) Nötrofil (/mm 3 ) Trombo. (/mm 3 ) ALT (Ü/l) AST (Ü/l) GGT (Ü/l) T. bilirubin (mg/dl) Direkt bil. (mg/dl) < <0.2 <0.2 PTZ (sn) INR HCV- RNA (İÜ/ml) Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif

75 Kl. ve lab. takip Baş. 2. hafta 4.hafta 6.hafta 8. hafta 10. hafta 12. hafta Takip 4. hafta Takip 8. hafta Hb (g/dl) Takip 12. hafta Nötrofil (/mm 3 ) Trombo. (/mm 3 ) ALT (Ü/l) AST (Ü/l) GGT (Ü/l) T. bilirubin (mg/dl) Direkt bil. (mg/dl) < <0.2 <0.2 <0.2 PTZ (sn) INR HCV- RNA (İÜ/ml) Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif Negatif

76 En sık beklenen yan etkiler? a. Kaşıntı, irritabilite b. Nötropeni, miyalji c. Halsizlik, baş ağrısı d. Depresyon, kusma 76

77 Klinik ve lab. takip 2. hft 4. hft 6. hft 8. hft 10. hft 12.hft Yan etkiler Kons. semp. deri kuruluğu Halsizlik, deride kuruluk Halsizlik, deride kuruluk, hafif kaşıntı Halsizlikte artma (Hb: 10.9 gr/dl), deride kuruluk, hafif kaşıntı Halsizlik Halsizlik Yapılan uygulamalar Parasetamol tablet, nemlendirici Nemlendirici Nemlendirici, antihistaminik RBV dozu 600 mg ye düşürüldü RBV 600 mg verildi RBV 600 mg verildi

78 Yan etkiler (Neutrino) SOF + PEG-İFN + RBV N=327 YE, n (%) 310 (95) Genel güvenlilik Hematolojik anormallikler derece AE, n (%) 48 (15) Önemli YE, n (%) 4 (1) YE ye bağlı tedaviyi bırakma, n (%) 5 (< 2) 3-4. derece laboratuvar anormalliği, n (%) 159 (49) Hemoglobin < 10 g/dl, n (%) 74 (23) Hemoglobin < 8.5 g/dl, n (%) 8 (2) Mutlak nötrofil sayısı< 750/mm 3, n (%) 66 (20) Trombosit sayısı < 50,000/mm 3, n (%) 1 (< 1) SOF + PEG-İFN + RBV nin beklenen güvenlilik profiline ek bir etki göstermeksizin iyi tolere edilmiştir En sık saptanan yan etkiler yorgunluk (%59), baş ağrısı (%36), bulantı (%34) ve uykusuzluk (%25) olmuştur Toplam 5/327 (%1.5) hasta istenmeyen olaylara bağlı olarak tedavisini bırakmıştır Sirozlu ve sirozu olmayan hastalarda istenmeyen olay ve ilacı bırakmaya sebep olan istenmeyen olay oranları benzerdi SOF güvenlilik profili hepatik fibroz derecesine ya da trombositopeniye bağlı olarak değişmemiştir 78

79 Yan etkiler (Atomic) SOF + PEG-İFN + RBV 12 hafta (n=52) SOF + PEG-İFN + RBV 24 hafta (n=125) SOF + PEG-İFN + RBV 12 hafta + 12 hafta (n=155) Önemli YE ler, n (%) 2 (4) 6 (5) 4 (3) Herhangi bir ilacın kesilmesine sebep olan YE ler, n (%) En sık rastlanan YE ler (>%15 genel), n (%) 3 (6) 19 (18) 7 (5) Yorgunluk 25 (48) 63 (50) 86 (55) Baş ağrısı 14 (27) 38 (30) 65 (42) Bulantı 16 (31) 43 (34) 51 (33) Uykusuzluk 12 (23) 28 (22) 36 (23) Anemi 7 (13) 31 (25) 34 (22) Döküntü 7 (13) 26 (21) 39 (25) Titreme 15 (29) 25 (20) 29 (19) Nötropeni 12 (23) 25 (20) 22 (14) Pireksi 18 (35) 15 (12) 26 (17) İştah azalması 7 (13) 17 (14) 34 (22) Diyare 11 (21) 23 (18) 20 (13) Artralji 15 (29) 23 (18) 14 (9) Kowdley KV, et al. Lancet 2013;381: Hassanein T, et al. AASLD 2012, Boston. Abstract

80 80

81 OLGU 2 D.E., 48 yaşında, erkek hasta, çiftçi, Niğde Başvuru tarihi: Aralık 2014 Yakınmalar: Halsizlik, çabuk yorulma, bacaklarında şişme Öykü: 2005 yılında sırt ağrısı, yorgunluk ve halsizlik nedeniyle Niğde de başvurduğu hastanede tetkikleri yapılmış Anti-HCV ve HCV RNA sı pozitif olan hastaya karaciğer biyopsisi yapılmış ve siroz tanısı konulmuş 81

82 OLGU 2 Öykü: PEG-İFN + RBV - 48 hafta Relaps (2012 yılı) PEG-İFN + RBV - 24 hafta Yanıtsız (2013 yılı) PEG-İFN + RBV + BOC- 32 hafta Yanıtsız (2013 yılı) Halsizlik dışında başka şikayeti olmayan hasta hepatit tedavisinde yeni ilaçların çıktığını duyduğu için başvurmuş Özgeçmiş ve soygeçmiş: Özellik yok Propranolol (dideral) ve spironolakton (aldakton) kullanıyor 82

83 OLGU 2 Sistemik muayene: Obez görünümde, boy: 171 cm, vücut ağırlığı: 100 kg, yüzde ve gövdede spider anjiomalar, ellerde palmar eritem var, konjuktivalar hiperemik, traube kapalı ve alt ekstremitelerde gode bırakan (1+) ödem Laboratuvar bulguları: Hb: 13.7 g/dl, BK: 5.540/mm 3, trombosit: /mm 3 Sedimentasyon hızı: 46 mm/saat, kantitatif CRP: 12.5 mg/dl (sınırlar 0-10 mg/dl) 83

84 OLGU 2 Laboratuvar bulguları: ALT: 51.7 İÜ/l, AST: İÜ/l, GGT: İÜ/l, total bilirubin: 3.42 mg/dl, direkt bilirubin: 1.72 mg/dl, albumin: 3.07 mg/dl, globulin: 4.1 mg/dl, PTZ: 16.5 sn, INR: 1.57, BUN: 16 mg/dl, kreatinin: 0.83 mg/dl, egfr: ml/dk, alfa fetoprotein: 8.26 ng/ml, diğer parametreler normal Otoantikorlar negatif, tiroid fonksiyon testleri normal Anti-HAV, anti-hbs ve anti-hcv pozitif HCV RNA: İÜ/ml, genotip: 1b, İL28B: CT 84

85 OLGU 2 Laboratuvar bulguları: Batın USG: Karaciğer boyutu 15 cm, konturları hafif düzensiz, parankimi granüler görünümde, dalak boyutu 13 cm Üst endoskopi: Portal hipertansif gastropati, II-III. derece özafagus varisleri Child-Pugh kategorisi: 8 MELD skoru: 16 85

86 HCV RNA (log 10 IU/mL) PEG-İFN + RBV tedavisine başarısızlık tanımları PEG-İFN/RBV Tam yanıtsızlık Kısmi yanıt Alevlenme 2 log azalma Relaps Haftalar Snır KVY

87 Tedavi başarısızlığı? Viral nedenler Konak kaynaklı İlaç kaynaklı 87

88 Hastada KVY yi etkileyen bulgular Olumsuz: 40 yaş ve üstü Erkek cinsiyet Vücut ağırlığı 75 kg dan fazla GGT yüksek Genotip 1b infeksiyonu Fibroz evresi yüksek Olumlu: EVY (ilk tedavide) Uyumlu? HCV-RNA düzeyi? İL28B: CT? 88

89 Identifier: Sequence Information Kayseri,. predicted Genotype: 1 Included NS3 region codons: (amino acid similarity to reference = 88.51%) Mutations NS3 region: I35V, A39[n.d.], A40T, T42S, I48V, T61S, R62K, I64L, S66G, V71I, I72T, P86Q, Q89A, S91A, I132V, A147S, N174L, L175M Used reference sequence : Consensus sequence from Strain HPCPLYPRE, HPCCGAA, HPCJCG, HPCHUMR, HPCCGS and AY Drugs Scored mutations Drug Resistance Resistance analysis Boceprevir none susceptible Telaprevir none susceptible

90 OLGU 2 Hastanın insani amaçlı erken erişim programı ile SOF/LDV tedavisine ulaşma şansı oldu! 90

91 Ledipasvir/SOF: Tek tablet rejimi Ledipasvir (LDV) Günde bir kez, oral, 90-mg NS5A inhibitörü LDV NS5A inhibitörü Sofosbuvir Günde bir kez, oral, 400-mg NS5B inhibitörü SOF nükleotid polimeraz inhibitörü Ledipasvir/Sofosbuvir FDC Günde bir kez, oral, sabit-doz (90/400 mg) kombinasyon tableti Hepatit C için tek tablet rejimi (STR) Genotip 1 infeksiyonunda FDA Onayı 10/10/14 FDC: sabit doz kombinasyon LDV NS5A inhibitörü SOF SOF nucleotide nükleotid polymerase polimeraz inhibitörü inhibitor 91

92 Tedavi protokolü nasıl düzenlenmelidir? a. LDV-SOF 12 hafta b. LDV-SOF + RBV 12 hafta c. LDV-SOF 24 hafta d. LDV-SOF + RBV 24 hafta 92

93 OLGU 2 Klinik seyir: Hastaya LDV-SOF + RBV 600 mg/gün kombinasyon tedavisi başlandı 93

94 Beklenen KVY oranı nedir? a. %60-70 b. %70-80 c. %80-90 d. %

95 ION Çalışmaları Açık etiketli, faz III, randomize çalışmalar ION-1: Genotip 1 ile infekte naiv hastalarda LDV + SOF ± RBV kombinasyon tedavisi Fiks doz kombinasyon, 12 veya 24 hafta süreyle Olguların %20 den fazlası kompanze siroz Sonlanım noktası KVY12 ION-2: Genotip 1 ile infekte tedavi deneyimli (PEG-İFN + RBV veya PEG-İFN + RBV + proteaz inhibitörü) hastalarda LDV + SOF ± RBV kombinasyon tedavisi Fiks doz kombinasyon, 12 veya 24 hafta süreyle Olguların %20 den fazlası kompanze siroz Sonlanım noktası KVY12 ION-3: Genotip 1 ile naiv, sirozu olmayan hastalarda LDV + SOF ± RBV 8 hafta ile LDV + SOF 12 hafta süreli tedavilerin karşılaştırılması Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370: Afdhal N, et al. N Engl J Med. 2014;370: Kowdley, K, et al. N Engl J Med. 2014;370:

96 ION-1 Çalışma tasarımı Hafta Genotip-1 naiv n = 214 n = 217 LDV-SOF LDV-SOF + RBV KVY12 KVY12 Genotip -1 naiv n = 217 n = 217 LDV-SOF LDV-SOF + RBV KVY12 KVY12 LDV/SOF: 90/400/gün, fiks-tek doz tablet RBV: Kiloya ayarlı ikiye bölünmüş dozda (< 75 kg, 1000 mg/gün 75 kg 1200 mg/gün) 96

97 KVY12 (%) ION-1 Virolojik yanıt oranları (1) 211/ / / / haftalık tedavi 24 haftalık tedavi 97

98 KVY12 (%) ION-1 Virolojik yanıt oranları (2) Siroz olmayan Sirozu olan 179/179 32/33 178/178 33/33 181/182 31/32 179/179 36/36 12 haftalık tedavi 24 haftalık tedavi 98

99 ION-2 Çalışma tasarımı Hafta Genotip-1 deneyimli n = 109 n = 111 LDV-SOF LDV-SOF + RBV KVY12 KVY12 Genotip-1 deneyimli n = 109 n = 111 LDV-SOF LDV-SOF + RBV KVY12 KVY12 LDV/SOF: 90/400/gün, fiks- tek doz tablet RBV: Kiloya ayarlı ikiye bölünmüş dozda (< 75 kg, 1000 mg/gün 75 kg 1200 mg/gün) 99

100 KVY12 (%) ION-2 Virolojik yanıt oranları (1) 102/ / / / haftalık tedavi 24 haftalık tedavi 100

101 KVY12 (%) ION-2 Virolojik yanıt oranları (2) Siroz olmayan Siroz olan 83/87 19/22 89/89 18/22 86/87 22/22 88/89 22/22 12 haftalık tedavi 24 haftalık tedavi 101

102 KVY12, % ION-2 Fibroz evresine göre etkinlik ION-2: : FibroTest evresine göre KVY12 ION-2: : Biyopsi evresine göre KVY12 6/ 6 9/ 9 29/ 31 18/ 20 40/ 43 4/ 4 7/ 7 29/ 29 23/ 24 44/ 47 7/ 7 6/ 6 31/ 31 14/ 14 48/ 49 13/ 14 4/ 4 33/ 33 17/ 17 43/ 43 4/ 4 15/ 17 25/ 26 18/ 19 16/ 17 10/ 10 18/ 18 24/ 24 16/ 16 13/ 16 5/ 5 18/ 18 26/ 27 18/ 18 15/ 15 7/ 7 19/ 19 27/ 27 19/ 19 19/ hf 24 hf 12 hf 24 hf F0 F1 F2 F3 F4 F0 F1 F2 F3 F4 Gordon SC, et al. AASLD Abstract

103 ION-3 Çalışma tasarımı Hafta Genotip-1 naïv sirozsuz n = 215 n = 216 LDV-SOF LDV-SOF + RBV KVY12 KVY12 Genotip-1 naiv n = 216 LDV-SOF KVY12 LDV/SOF: 90/400/gün, fiks- tek doz tablet RBV: Kiloya ayarlı ikiye bölünmüş dozda (< 75 kg, 1000 mg/gün 75 kg 1200 mg/gün) 103

104 KVY12 (%) ION-3 Virolojik yanıt oranları 202/ / /216 8 haftalık tedavi Relaps oranları sırasıyla %5, %4 ve %1 < 6 Milyon İÜ/ml: Tüm kollarda %2 6 Milyon İÜ/ml: %10, %8 ve %1 12 haftalık tedavi Naiv, sirozu olmayan hastalarda LDV+ SOF 8 hafta tedavisi etkili bir tedavidir ve RBV eklemek veya tedaviyi 12 haftaya uzatmanın ek bir faydası yoktur! 104

105 Ledipasvir-Sofosbuvir (Harvoni): Endikasyon ve kullanım şekli Genotip 1 hastalar Tedavi süresi * Tedavi naiv sirozlu veya sirozsuz 12 hafta Tedavi deneyimli** sirozsuz 12 hafta Tedavi deneyimli** sirozlu*** 24 hafta * Tedavi öncesi HCV RNA düzeyi 6 milyon İÜ/ml altında olan naiv ve sirozu olmayan olgularda önerilen tedavi süresi 8 hafta ** Tedavi deneyimli daha önce a) PEG-İFN ve RBV veya b) HCV proteaz inhibitörü+ PEG-İFN ve RBV kullanmış tedaviye yanıt alınamamış olgular *** Transplantasyon bekleyen, transplantasyon geçirmiş veya dekompanse siroz olgularında RBV ile birlikte Harvoni reçete bilgisi. Gilead Sciences 105

106 SIRIUS (CUPIC Tekrar tedavi çalışması) PEG-İFN+RBV ± PI ile sonuç alınmayan GT 1 siroz hastalarında LDV/SOF tedavisi Çift-kör, randomize, plasebo-kontrollü çalışma (%30 CUPIC ten) 3 nüks 2 nüks Baş ağrısı 12 haftalık tedavide %27, 24 haftalık tedavide %40, halsizlik sırasıyla %9 ve %19 74/77 LDV/SOF+RBV 12 Hafta 75/77 LDV/SOF/Plasebo 24 Hafta Geçmişte PI etkisiz olan siroz hastalarının %97 sinde KVY12 sağlanmıştır! Bourliere M, et al. AASLD Abstract LB-6. Lancet Infect Dis. 2015;15:

107 SOLAR-1: Dekompanse siroz hastalarında LDV/SOF + RBV tedavisi Klinik dekompanse sirozu olan CPT B (N=59) veya CPT C (N=49) naiv ve tedavi deneyimli HCV GT 1 ve 4 hastalarında 12 veya 24 hafta LDV/SOF + RBV uygulanan prospektif, çok merkezli çalışma Hf 0 Hf 12 Hf 24 Hf 36 N=53 LDV/SOF + RBV KVY12 N=55 LDV/SOF + RBV KVY hasta 12 veya 24 hafta tedavi için 1:1 randomize edilmiştir GT 1 veya 4 dekompanse sirozu olan tedavi almamış veya almış hastalar (CPT sınıf B [7-9] veya C [skor 10 12], CPT skorları olan hastalar dışlanmıştır Hastaların çalışmaya alınma kriterleri Karaciğer dahil büyük organ nakli öyküsü olmaması Hepatoselüler karsinom olmaması Total bilirubin 10 mg/dl, hemoglobin 10 g/dl Kr. kl 40 ml/dk, trombosit > /ml Flamm S, et al. AASLD Abstract O

108 SOLAR-1: Karaciğer nakli sonrası nüks olan hastalarda LDV/SOF + RBV tedavisi Karaciğer nakli sonrasında 12 veya 24 hafta LDV/SOF + RBV alan naiv ve tedavi deneyimli HCV GT 1 ve 4 hastalarda prospektif, çok merkezli çalışma Hf 0 Hf 12 Hf 24 Hf 36 N=112 LDV/SOF + RBV N=111 LDV/SOF + RBV KVY12 KVY hasta 12 veya 24 hafta tedavi almak üzere 1:1 randomize edilmiştir GT 1 veya 4 önceden tedavi almamış veya almış nakil geçirmiş hastalar Geniş dahil etme kriterleri Total bilirubin 10 mg/dl, hemoglobin 10 g/dl Trombosit >30 x 10 3 /µl, kr. kl 40 ml/dk Karaciğer naklinden 3 ay sonra Hepatoselüler karsinom olmaması Tarama aşamasında tabakalama: F0 F3, CPT A, B, C RBV dozu METAVIR F0 F3 ve CPT A siroz: Kiloya ayarlı (< 75 kg = 1000 mg; 75 kg = 1200 mg) CPT B ve C siroz: 600 mg/gün, sonra doz artırımı ( mg/gün) Reddy KS, et al. AASLD Abstract O8. 108

109 SOLAR-2: Dekompanse siroz veya transplantasyon yapılan hastalarda LDV/SOF + RBV tedavisi GT1 veya 4 HCV ile infekte dekompanse siroz veya karaciğer transplantasyonu sonrası tekrarlayan HCV infeksiyonu (N = 328) 12 hafta LDV/SOF + RBV (n = 164) LDV/SOF + RBV (n = 164) 24 hafta Hastaların çalışmaya alınma kriterleri Karaciğer dahil büyük organ nakli öyküsü olmaması Hepatoselüler karsinom olmaması Total bilirubin 10 mg/dl, hemoglobin 10 g/dl Kr. kl 40 ml/dk, trombosit > 30,000/ml RBV dozu METAVIR F0 F3 ve CPT A siroz: Kiloya ayarlı (< 75 kg = 1000 mg; 75 kg = 1200 mg) CPT B ve C siroz: 600 mg/gün, sonra doz artırımı ( mg/gün) Manns M, et al. EASL Abstract G

110 SOLAR-1/2: Demografik özellikler Nakil Öncesi Nakil Sonrası Hastalar, n (%) HCV GT, n (%) CTP B + C n=215 F0 3 + CTP A n=330 CTP B + C n=114 Toplam n=659 1a 124 (58) 197 (60) 71 (62) 392 (59) 1b 78 (36) 111 (34) 36 (32) 225 (34) 4 13 (6) 22 (7) 7 (6) 42 (6) IL28B CC yok, n (%) 167 (77) 272 (83) 92 (81) 431 (81) Ön HCV tedavisi, n (%) 150 (70) 270 (82) 96 (84) 516 (78) Siroz, n (%) 215 (100) 118 (36) 114 (100) 447 (68) Ortalama egfr, ml/dak/1,73 m 2 (aralık) 84 (34 224) 63 (20 132) 64 (29 124) 69 (20 224) MELD, n (%) <10 24 (11) 64 (54) 26 (23) 114 (26) (61) 51 (43) 69 (61) 252 (56) (25) 3 (3) 16 (14) 73 (16) (2) 0 3 (3) 8 (2) Ortalama albumin, g/dl (aralık) 2,8 (1,6 4,0) 3,9 (2,4 4,8) 3,0 (1,6 4,2)? Ortalama platelet, x 10 3 /µl (aralık) 76 (27 212) 136 (35 434) 90 (32 237)? Asit, n (%) 163 (76) 9 (3) 83 (73)? Ensefalopati, n (%) 140 (65) 4 (1) 53 (46)? 110 Samuel D, et al. EASL Abstract 0774.

111 KVY12 (%) SOLAR-1: Dekompanse siroz hastalarında sonuçlar LDV/SOF + RBV 12 Hafta LDV/SOF + RBV 24 Hafta 3 nüks 1 ölüm 1 nüks 2 ölüm 1 nüks 1 ölüm 1 takipsiz 1 nüks 1 ölüm 45/52 42/47 Genel 26/30 24/27 19/22 18/20 CPT B CPT C 6 hasta (2 CPT B/24 Hf, 1 CPT C/12 Hf ve 3 CPT C/24 Hf) dışlanmıştır, 3 CPT C/24 Hf hastasında KVY 12 sağlanamamıştır (%90 güven aralığı) 111

112 KVY12, % SOLAR-1: Nakil sonrası hastalarda sonuçlar LDV/SOF + RBV 12 Hafta LDV/SOF + RBV 24 Hafta 1 olur iptali 1 ölüm 1 nüks 2 ölüm 1 olur iptali 2 nüks 2 nüks 1 ölüm 3 ölüm 1 nüks 53/55 55/56 25/26 24/25 22/26 15/18 3/5 2/3 F0 F3 CPT A CPT B CPT C 8 CPT B 24 hafta ve 1 CPT C 24 hafta hastası tedavi sonrası 12. hafta ziyaretini gerçekleştirmemiştir (%90 güven aralığı) 112

113 SOLAR-2: Sonuçlar Sonuçlar KVY12, % (n/n) Posttransplantasyon F0-F3 veya CTP A LDV/SOF + RBV 12 hafta (n = 86) LDV/SOF + RBV 24 hafta (n = 82) Pre- ve posttransplantasyon CTP B veya C LDV/SOF + RBV 12 hafta (n = 78) LDV/SOF + RBV 24 hafta (n = 82) Genotip 1 96 (72/75) 98 (57/58) 88 (57/65) 89 (54/61) Genotip 4 91 (10/11) 100 (7/7) 57 (4/7) 86 (6/7) KVY oranları 12 veya 24 haftalık LDV/SOF + RBV tedavilerinde benzerdir! KVY12 oranları % (n/n) LDV/SOF + RBV 12 hafta CTP B LDV/SOF + RBV 24 hafta LDV/SOF + RBV 12 hafta CTP C LDV/SOF + RBV 24 hafta Pretransplant 87 (20/23) 96 (22/23) 85 (17/20) 72 (13/18) Posttransplant 95 (19/20) 100 (16/16) 50 (1/2) 75 (3/4) 113

114 KVY12 (%) SOLAR-1/2: GT 1 ve GT 4'te pretransplant genel etkinlik SOLAR-1 SOLAR-2 26/30 22/26 24/27 24/25 19/22 17/21 18/20 14/20 LDV/SOF + RBV 12 hafta CTP B LDV/SOF + RBV 24 hafta LDV/SOF + RBV 12 hafta CTP C LDV/SOF + RBV 24 hafta SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmaları arasında benzer etkililik! KVY12 analizi; organ nakli öncesi son vizitte KVY12'den önce organ nakli yapılan hastalar hariç tüm hastaları dahil edilmiştir 114 (%90 güven aralığı)

115 KVY12 (%) SOLAR-1/2: GT 1 ve GT 4'te posttransplant genel etkinlik SOLAR-1 SOLAR /81 82/86 LDV/SOF + RBV 12 hafta 79/81 64/65 22/26 21/22 15/18 19/19 3/5 1/3 2/3 3/4 LDV/SOF + RBV 24 hafta LDV/SOF + RBV 12 hafta LDV/SOF + RBV 24 hafta LDV/SOF + RBV 12 hafta LDV/SOF + RBV 24 hafta F0-F3 ve CTP A CTP B CTP C SOLAR-1 ve SOLAR-2 çalışmaları arasında benzer etkililik! KVY 12 analizi: Organ nakli öncesi son vizitte KVY12'den önce organ nakli yapılan hastalar hariç tüm hastalar dahil edilmiştir (%90 güven aralığı) 115

116 MELD puanındaki değişiklik SOLAR-2: Başlangıçtan 4. hafta takibe kadar karaciğer fonksiyonlarındaki değişim MELD puan değişimi CTP sınıfındaki değişim Nakil Öncesi/Sonrası (CTP B ve C, n=136*) Başlangıç CTP (+8) A (5 6) n=73 B (7 9) n=100 C (10 12) n=54 n=95 n=18 A (5 6) 67 (96) 31 (35) 2 (5) n=22 Takip 4. hafta CTP B (7 9) 3 (4) 57 (65) 20 (48) C (10 12) (48) (-11) (-17) *Takip 4. hafta: n=24 Değerlendirme olamayan: CTP A 3 hasta, CTP B 12 hasta, CTP C 12 hasta Hastaların büyük çoğunluğu MELD ve CTP skorlarında iyileşme ortaya koymuştur! 116

117 Genotip 1 HCV ile infekte dekompanse siroz olgularında tedavi Tedavi Rejimi LDV/ SOF + RBV* 12 hafta LDV/ SOF** 24 hafta Alternatif Rejim LDV/ SOF + RBV* 24 hafta*** Orta veya ağır hepatik yetmezlik, CTB sınıf B veya C, HSK dahil transplant adayları *RBV 600 mg ile başlanır, hasta tolere ederse doz artırılır! ** Anemisi veya RBV intoleransı olanlarda *** SOF temelli tedavilerde başarısızlık yaşanan hastalarda AASLD. Hepatology 2015; 62:

118 Dekompanse siroz olgularında tedavi Tedavi Rejimi LDV/ SOF + RBV 12 hafta Alternatif Rejim* SOF + DCV + RBV 12 hafta LDV/ SOF 24 hafta SOF + DCV 24 hafta Child-Pugh B veya C, komorbid durumu ve transplantasyon listesinde olmayanlar * RBV kullanımı kontrendike ise veya intolerans varsa EASL. J Hepatol 2015; 63:

119 Klinik ve lab. takip Başlangıç 2. hafta 4.hafta 6.hafta 8. hafta 10. hafta Hb (g/dl) Nötrofil (/mm 3 ) Trombosit (/mm 3 ) ALT (Ü/l) AST (Ü/l) GGT (Ü/l) T. bilirubin (mg/dl) Direkt bil. (mg/dl) PTZ (sn) INR HCV-RNA (İÜ/ml) Bakılmadı 208 Bakılmadı Negatif Bakılmadı Yan etkiler Yok Yok Yok Yok Yok Yok

120 ION Çalışmaları ve yan etkiler (1) n (%) LDV/SOF n=1080 LDV/SOF+RBV n=872 Toplam N=1952 Yan etkiler 800 (74) 745 (85) 1545 (79) Tedaviyle ilişkili YE 484 (45) 617 (71) 1101 (56) Grade 3 YE 46 (4) 45 (5) 91 (5) Ciddi YE 34 (3) 17 (2) 51 (3) Tedaviyle ilişkili ciddi YE 4 (<1) 1 (<1) 5 (<1) Tedavi ilacında değişiklik/ kesinti gerektiren YE 6 (<1) 118 (14) 124 (6) Tedavi kesil. yol açan YE 6 (1) 7 (1) 13 (1) Ölüm Alqahtani SA, et al. AASLD Abstract

121 ION Çalışmaları ve yan etkiler (2) LDV/SOF LDV/SOF + RBV Yan etkiler, n (%) 8 hf n= hf n= hf n=326 8 hf n= hf n= hf n=328 Yorgunluk 45 (21) 116 (22) 79 (24) 75 (35) 124 (38) 132 (40) Başağrısı 30 (14) 113 (21) 79 (24) 54 (25) 75 (23) 99 (30) Bulantı 15 (7) 61 (11) 36 (11) 38 (18) 57 (17) 57 (17) Uykusuzluk 11 (5) 41 (8) 30 (9) 26 (12) 63 (19) 66 (20) Diyare 15 (7) 40 (7) 33 (10) 13 (6) 23 (7) 31 (9) Sinirlilik 3 (1) 22 (4) 21 (6) 29 (13) 30 (9) 36 (11) Döküntü 3 (1) 23 (4) 21 (6) 19 (9) 32 (10) 43 (13) Artralji 9 (4) 32 (6) 27 (8) 11 (5) 27 (8) 28 (9) Öksürük 3 (1) 18 (3) 21 (6) 12 (6) 37 (11) 41 (12) Kaşıntı 2 (1) 21 (4) 10 (3) 16 (7) 32 (10) 30 (9) 121

122 SOLAR-1/2: Güvenlilik ve yan etkiler Nakil Öncesi Nakil Sonrası Hastalar, n (%) CTP B + C n=215 F0 3 + CTP A n=330 CTP B + C n=114 Toplam n=659 Tüm YE ler 208 (97) 316 (96) 109 (96) 633 (96) Derece 3-4 YE 51 (24) 76 (23) 33 (29) 160 (24) Ciddi YE 61 (28) 49 (15) 34 (30) 144 (22) Tedaviye bağlı ciddi YE 5 (2) 10 (3) 4 (4) 19 (3) LDV/SOF tedavisinin kesilmesine neden olan YE 9 (4) 5 (2) 5 (4) 19 (3) Ölüm 10 (5) 4 (1) 6 (5) 20 (3) Reddetme Greft kaybı Karaciğer transplantasyonu Tedaviyle ilişkili YE'ler RBV tedavisiyle yakından ilişkilidir Ölüm ve LDV/SOF tedavisinin kesilmesine neden olan YE'ler çalışma tedavisine bağlanmamıştır LDV/SOF+RBV dekompanse sirozda ve nakil sonrasında iyi tolere edilmiştir! 122

123 SOLAR-1/2: Zaman içinde hemoglobin değerleri Ortalama (g/dl) Nakil öncesi Nakil sonrası CPT B + C F0-F3 + CPT A CPT B + C 15 Hemoglobin Takip-4. hafta Hafta 123

124 HCV GT 1/3 dekompanse sirotik hastalarda SOF + NS5A inhibitörleri ± RBV tedavileri İngiltere Ulusal Sağlık Servisi gözlemsel kohort çalışama (N = 467) Özellikler Tüm hastalar(n = 467) Genotip 1 (n = 235) Genotip 3 (n = 189) Diğer genotipler (n = 43) CTP B, % CTP C, % Ortalama MELD skoru (aralık) Tedavi (tüm populasyonun yüzdesi) SOF + LDV + RBV SOF + DCV + RBV RBV içermeyen tedavi 11.9 (6-36) 11.3 (6-24) 12.6 (6-36) 11.9 (6-22) Foster GR, et al. EASL Abstract O

125 KVY12, % (ITT) Sonuçlar 12-hf SOF + LDV + RBV 12-hf SOF + LDV 12-hf SOF + DCV + RBV 12-hf SOF + DCV P < N = Tüm hastalar GT1 GT3 Diğer genotiplerde KVY oranları:sof + LDV + RBV (n = 27) %89, SOF + DCV + RBV (n = 13) %85 ve SOF + DCV (n = 3) %

126 MELD puanındaki değişiklikler MELD skorlarında düzelme n = 131 Organ Transplantasyon nakli yapılmamış yok Tedavi altında sırasında transplantasyon organ yapılmış nakli n = 33-5 n = Hasta sayıları (n:217) hafta takipte hastaların %41'inde > 2 MELD puanlarında iyileşme olmuş, ancak %48 inde anlamlı değişiklik gözlenmemiştir! 126

127 KVY12 (%) HCV TARGET: MELD > 10 olan hastalarda SOF içeren kombinasyonların kullanımı (gerçek yaşam) 39 akademik merkez and 13 devlet hastanesi (İngiltere, Almanya, İsrail, Kanada) Başlangıç özellikler Tüm hastalar (N = 253) SOF + RBV (n = 102) SOF + SMV (n = 117) SOF + SMV + RBV (n = 34) Ortalama yaş, yıl (sınırlar) 59 (38-80) 59 (40-80) 60 (41-74) 60 (38-72) Önceki tedavi, % Dekompansasyon, % Karaciğer kanseri % GT1 Naiv 78 GT2 Deneyimli 81 GT3 Deneyimli 39 MELD MELD MELD > n/n = 0 3/7 31/ 40 6/ 10 21/ 26 10/ 26 37/ 67 67/ 92 19/ 28 5/8 7/ 10 2/3 0/1 6/6 1/1 Reddy RK, et al. EASL Abstract O

128 Tedavi seçenekleri arttı! KRONİK HEPATİT C Seçilmiş hastalarda proteaz inhibitörleri dahil DEA + PEG- İFN + RBV halen önemli bir tedavi seçeneği! İkili veya üçlü DEA kombinasyonları ile %90 ve üzerinde başarılı sonuçlar var! DEA kombinasyonları gündemde! Tedavi süreleri kısaldı! Daha az yan etkiler söz konusu! Kullanılan ilaçlar ve virolojik özellikler RBV nin önemini farklılaştırdı! Zor hasta gruplarında da PEG-İFN/RBV içermeyen DEA kombinasyonlarının başarısı gösterildi!

129 Dünya Sofosbuvir + daclatasvir 2015 Antiviraller Sofosbuvir + ribavirin ± pegile interferon Ombitasvir/ paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir Simeprevir + sofosbuvir Ledipasvir/ sofosbuvir 129

130 Dünya Sofosbuvir + GS-5816 Grazoprevir + elbasvir Daclatasvir + asunaprevir + beclabuvir Sofosbuvir + daclatasvir Sofosbuvir + ribavirin Sofosbuvir + ledipasvir Paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + ombitasvir Simeprevir + sofosbuvir 130

131 Dünya Araştırmaları devam eden DEA kombinasyonları Sofosbuvir + GS-5816 Grazoprevir + elbasvir Daclatasvir + asunaprevir + beclabuvir Sofosbuvir + daclatasvir Sofosbuvir + ribavirin Sofosbuvir + ledipasvir Paritaprevir/ ritonavir + dasabuvir + ombitasvir Simeprevir + sofosbuvir 131

132 Sirotik veya deneyimli hastalar Naiv-sirotik olmayan hastalar Ülkemizdeki geri ödeme koşulları TVR+PEG- İFN+RBV PEG- İFN+ RBV PEG-İFN + RBV PEG-İFN + RBV BOC+ PEG-İFN + RBV : HCV RNA tetkiki gerekliliği 48 Başarı olasılığı: %48 Tedaviye yanıt olasılığı; İL 28B genotipi CC dışı ise %75 azalır Viral yük yüksek ise üçte bire düşer Mevcut tedaviler HCV infeksiyonunu kontrol etmede yetersiz! Birçok hastada defalarca tedavi alıyor Hastaların tedavi toleransında azalma Maliyet artışı Viral direnç artışı Başarı olasılığı: Sirotik hastalarda %40-50 Deneyimli hastalarda %14-70 (yanıtsızlarda, kısmi yanıtlılarda, ileri evre fibrozu olanlarda çok düşük yanıt oranları!) Tedaviye yanıt olasılığı; İL 28B genotipi CC dışı ise dörtte bire Viral yük yüksek ise üçte bire düşer

133 Bakanlık düzeyinde güncel klavuz önerilerinin Proteaz inhibitörleri: dikkate alınması güvenlik ve ve tolerabilite gerçek maliyet-etkinlik etkinlik çalışmalarının ortaya konması PEG-İFN+RBV ASSLD, EASL, tedavisi VHÇG... ile Özellikle ortak Costeffectiveness yan etkiler: Anemi, nötropeni, of - Tedavi deneyimli hastalar depresyon, Relaps, drug yorgunluk, therapy kısmi yanıtlı, is baş specific ağrısı, bulantı, - Yan etkiler nedeniyle tedaviyi alamayanlar yanıtsız for ateş, each miyalji, country huzursuzluk, and uykusuzluk, raş Proteaz inhibitörleri should be studied Yönetilmesi gereken ek PEG-İFN independently to guide konular: PEG-İFN the choice + RBV of 48 drug! haftalık - Uzun süreli tedaviyi tercih etmeyenler tedavi Raş, ile KVY kaşıntı, oranı anemi, - Genotip 4 ile infekte olanlar nötropeni, düşüktür tad alma bozukluğu, anorektal semptomlar, bulantı, Ülkemizde KVY oranı %33.3! diyare Pİ kombinasyonlu tedavilerde de başarı oranı düşük! İlaç-ilaç etkileşimleri

134 Türkiye Bir Ömür, Bir Son İçin Bekler İnsan! 134

135 Teşekkürler 135