Aplastik Anemi. Uzm. Dr. Hilmi Apak

Transkript

1 .Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Etkinlikleri Anemiler Sempozyumu Nisan 2001, stanbul, s Sürekli T p E itimi Etkinlikleri.Ü. Cerrahpafla T p Fakültesi Sürekli T p E itimi Komisyonu Aplastik Anemi Uzm. Dr. Hilmi Apak Kemik ili ini bask layan veya infiltre eden bir hastal k gösterilememesine ra men hematopoetik kök hücrelerin bir veya daha fazla serisinin hastal ndan dolay oluflan pansitopeni veya kemik ili i hipoplazisidir. Etkilenen kök hücre serileri, akyuvarlar için miyeloid seri, trombositler için megakaryositler ve alyuvarlar için eritoid seri kök hücreleridir. Lenfoid seri hücreleri primer olarak lenfoproliferatif hastal klardan etkilenirler ve bu aplastik anemide korunmufllard r. F ZYOPATOLOJ Hematopoetik kök hücreyi tohuma, kemik ili i ortam n topra a benzetirsek, aplastik anemi hem tohumun, hem de topra n kalite ve say s n n azl ndan kaynaklanabilir veya her ikisi de yeterli oldu u halde immünsupresyon sonucunda ortaya ç kabilmektedir. Kemik ili i yetersizli i do umsal ya da kazan lm fl olabilir. Bir hücre serisini veya her üç hücre serisini birden etkileyebilir. Bu bozukluklar n fizyopatolojisi flu mekanizmalar ile anlat labilir: 1. Hematopoetik kök hücrelerin ve bu hücrelerin mikro çevresinde azalma veya bozukluk nedeniyle hipoplastik veya aplastik kemik ili i 2. Olgunlaflma eksikli i (B12 vitamini veya folat eksikli i) 3. Diferansiyasyon bozuklu u (Ör. miyelodisplazi) Genel olarak hematopoetik kök hücrelerin hastalanmalar konjenital veya zararl bir madde ile temas neticesinde oluflmaktad r: 1. Virüsler, toksinler veya kimyasal maddeler nedeniyle kalitatif ve kantitatif zararlanma 2. Hematopoezin anormal humoral ve selüler kontrolü 3. Kök hücrelere sald ran kemik ili i mikroçevresi 4. Hematopoezin immünolojik bask lanmas (antikor, T-Hücresi veya selüler veya lenfokin ile ilgili). 163

2 Hilmi Apak SIKLIK Aplastik anemiye neden olabilecek çok fazla neden olmas na ra men s kl oldukça azd r. Japonya ve uzak do u ülkelerinde Avrupa ve Amerika Birleflik devletlerinden ortalama 3 kat daha s k görülmektedir. Meksika ve Latin Amerika ülkelerinde de kloramfenikol ün çok kullan lmas nedeniyle s kl k artmaktad r. ABD ve Avrupa da milyonda 2-6 oran nda rastlanmaktad r. kinci dekadda ve dördüncü dekadda s kl k artmaktad r. MORTAL TE / MORB D TE Aplastik anemide mortalite ve morbidite matür hücrelerdeki azalma ile ilgilidir. Nötropeni nedeniyle bakteriyel ve fungal enfeksiyonlara e ilim olur. Trombositopeni nedeniyle de kanama e ilimi ortaya ç kar. Sitopeninin derecesi hastal n a rl n belirler. A r aplastik anemi kriterleri Tablo 1 de gösterilmifltir. Tablo 1. A r aplastik anemi kriterleri Periferde Nötrofil Trombosit Retikülosit Kemik ili inde <500/mm 3 <20.000/mm 3 <%1 (düzeltilmifl) A r hiposelülarite veya yukar daki periferik kan bulgular ile birlikte orta derecede hiposelülarite (hematopoetik hücrelerin tüm hücrelere oran n n %30 dan az olmas ) ETYOLOJ Pansitopeni yapabilen aplastik anemi d fl nda nedenler de vard r (Tablo 2). Kemik ili inin aplazilerini konjenital ve edinsel olarak bafll ca iki gruba ay rmak mümkündür (Tablo 3). Konjenital aplastik anemiler kronik kemik ili i yetersizli i bulgular ile birlikte konjenital anomaliler, ailevi yüklülük ve do umda trombositopeni gibi özellikler gösterirler. Bu hastal klar n bafl nda Fanconi anemisi gelir. Bu hastal k familyal aplastik anemidir ve kromozomal k r klar yan nda baflparmak ve böbrek anomalileri de vard r. Diskeratosis konjenita di er bir nadir konjenital hastal kt r ve t rnak distrofileri ve lökoplakilerle karakterizedir. Bu hastalarda ikinci dekadda aplastik anemi geliflmektedir. Shwachman-Diamond sendromunda ekzokrin pankreatik yetersizlik yan nda nötrofilleri etkileyen kemik ili i yetersizli i vard r. Bu hastalarda bazen k k rdak ve saç displazileri ve bu nedenle oluflan boy k sal ve disostoz gözlenir. Di er nadir konjenital kemik ili i yetersizli i sendromlar Diamond-Blackfan anemisi, radius yok- 164

3 Aplastik Anemi Tablo 2. Pansitopeni nedenleri 1. Kemik ili ini infiltre eden durumlar a. Alösemik lösemi (periferde blast olmaks z n lösemi) b. Metastatik infiltrasyonlar c. Myelofibroz d. Osteopetroz, disostoskleroz 2. Dala ilgilendiren hastal klar a. Konjestif splenomegali b. Lenfomalar c. nfiltratif hastal klar d. Enfeksiyonlar 3. Vitamin B12 ve folat eksikli i 4. Sistemik lupus eritematosus 5. Paroksismal nokturnal hemoglobinüri 6. Sellüler kemik ili i ile seyreden durumlar a. A r enfeksiyon b. Gebelik c. Brusella d. Sarkoidoz e. Miyelodisplastik sendrom f. laç duyarl l 7. Aplastik veya hipoplastik anemi lu u ile birlikte görülen trombositopeni (TAR), Kostmann sendromu, amegakaryositik trombositopeni ve Pearson sendromudur. Edinsel kemik ili i yetersizli i sendromlar tek seri sitopenileri ve pansitopenileri içerir. KL N K BEL RT VE BULGULAR Pansitopeni ile baflvuran hastan n öyküsü etiolojinin ayd nlat lmas aç s ndan çok önemlidir. Aile öyküsü, ilaç kullan m (Tablo 4), enfeksiyon veya meslek (ayakkab tamircilerinin bir zamanlar kulland klar yap flt r c larda bulunan benzen) Tablo 2 de sunulan nedenlerin ortaya ç kmas n sa layabilir. Hastalarda kanamalar, a r enfeksiyon bulgular gibi a r pansitopeni d - fl nda bazen de yavafl geliflen anemiye ba l halsizlik ve çabuk yorulma da ortaya ç kabilmektedir. Baz hastalarda bu bulgular nedeniyle hekime gitme sü- 165

4 Hilmi Apak Tablo 3. Tek hücre serisi yetersizlikleri ve generalize kemik ili i yetersizli i 1. Tek Hücre Serisi Yetersizlikleri a. Alyuvarlar Konjenital I. Saf eritrositer seri aplazisi (Diamond Blackfan anemisi) II. Aase aendromu III. Konjenital diseritropoetik anemi IV. Pearson sendromu Edinsel I. diyopatik a. Süt çocu unun geçici eritroblastopenisi II. Sekonder a. laçlar b. Enfeksiyonlar c. Malnütrisyon d. Timoma e. Hematolojik hastal klar i. Kronik hemolitik hastal klar s ras nda Parvovirus B19 enfeksiyonu ii. Demir eksikli i anemisi iii. B-12 vitamin ve folik asit eksikli i b. Akyuvarlar Schwachman-Diamond sendromu Kostmann sendromu (infantil genetik agranülositoz) Retiküler disgenezi (konjenital alökozis) c. Trombositler TAR sendromu 2. Generalize Pansitopeni a. Konjenital Fanconi anemisi (diepoksibutan (DEB) gibi mutajenler ile oluflan kromozom k r klar ile birlikte) Ailevi aplastik anemi (kromozom k r klar olmadan, anormal fizik muayene bulgular yok) Diskeratozis konjenita Dubowitz sendromu (konjenital anomaliler, mental retardasyon, aplastik anemi) b. Edinsel diyopatik Sekonder 166

5 Aplastik Anemi Tablo 4. Kemik ili ini bask layabilen ilaçlar 1. Antibiyotikler Kloramfenikol, kinakrin, penisilin, tetrasiklin, sulfonamidler 2. Antikonvulsanlar Hidantoin ve benzerleri, trimetadion 3. Antitiroid ilaçlar Karbamazepin, propil tiourasil 4. Antihistaminikler 5. Analjezikler Fenilbutazon 6. Sedatif ve trankilizanlar 7. nsektisitler resi 3-4 aya kadar uzayabilir. Aile öyküsü kazan lm fl durumlar ailesel olanlardan ay rabilir. Toksin, ilaç, hepatit gibi geçirilmifl viral enfeksiyona da dikkat edilmelidir. Fizik muayenede azalm fl olan seri ile ilgili bulgular mevcuttur. En s k görülen bulgu spontan purpura ve ekimozlard r. A z ve farinkste ülserasyonlar veya boyunda yumuflak doku enfeksiyonlar s kça gözlenir. Akut lösemideki kemik a r lar ve organomegali bulunmaz. Splenomegali ve lenfadenomegali varl nda aplastik anemi d fl nda nedenler araflt r lmal d r. LABORATUVAR BULGULARI Tek seri veya çok seri sitopenisi vard r. Periferik yaymada alyuvarlar morfolojik olarak normal görünümdedirler. Retikülosit say s %1 in alt ndad r. Bazen hafif bir makrositoz bulunabilir. Trombositlerin büyüklükleri normaldir ama trombositopeni a rsa büyüklük farklar olabilir. Agranülositoz (nötrofil, eosinofil ve bazofil say lar nda azalma) ve monosit say s nda azalma olur. Rölatif olarak lenfositoz görülür (Yüzde artar ama mutlak say artmaz). Paroksismal nokturnal hemoglobinüride (PNH) Ham testi veya sukroz hemoliz testi pozitif bulunabilir. Folik asit, B12 ve serum eritropoietin düzeyleri yüksek bulunabilir. Serum demiri kullan lmamaya ba l olarak yüksek olabilir. Hb F düzeyi hafif artm fl bulunabilir. Kemik li i Aspirasyonu ve Biyopsisi: Genel olarak kemik ili i ya hücreleri, stromal hücreler ve lenfositler ile dolmufltur. Hematopoetik hücre say s azalm flt r. Nadiren hematopoetik adac klara rastlanabilir. Biyopsi en az 1 cm 167

6 Hilmi Apak uzunlu unda olmal d r. Kemik ili i incelemesi her seriyi ayr ayr de erlendirebilmemize ve infiltratif olaylar ay rdetmemize yard mc olur. Henüz deneme aflamas nda olan ve yayg n kullan ma girmemifl olan bir yöntem radyolojik manyetik rezonans görüntülemesidir. Bu metodla ya hücreleri hematopoetik hücrelerden ay rdedilmektedir. Pozitron emisyon tomografisi (PET) radyoaktif iflaretli oksijen ile hipoplastik ve normal kemik ili i metabolik aktivite farklar n ölçebilir. Pansitopenisi olan bir hastada ay r c tan diagram fiekil 1 de flematize edilmifltir. TEDAV Aplastik anemi tan s konulan hastalara mutlaka HLA uygun kardefl araflt r lmas gerekir. Son y llarda immünsupresif ilaçlardaki geliflmeye paralel olarak kemik ili i naklinin geliflmesi nedeniyle kötü prognozlu ve ölümcül olan bu hastal n tedavisinde aflama sa lanm flt r. Kemik ili i nakli planlanan hastalarda olabildi ince az kan ve kan ürünleri transfüzyonlar uygulanmal d r. HLA uygun kardeflten yap lan kemik ili i nakli ile %60-80 aras nda uzun süreli sürvi bildirilmektedir. Uygun akraba olmayan vericilerle bu oran %11-20 olarak bildirilmektedir. Destek tedavisi hastan n semptomlar n geçici olarak düzeltir, primer hastal düzeltmez. Nötropeniye ba l atefllerin tedavisi acil bir durumdur ve antibiyogram sonuçlar gelinceye kadar genifl spektrumlu intravenöz antibiyotik tedavisi gerektirir. mmünsupresif tedavi antitimosit globulin (ATG) veya antilenfositik globulin (ALG) ile kemik ili i nakli yap lamayacak hastalara uygulanmakta ve %40 yan t al nmaktad r. Bu tedavilere androjenlerin eklenmesi ile klinik yan t %70 e ç kmaktad r. ATG ve ALG tedavileri ile birlikte serum hastal n önlemek amac yla kortikosteroidler verilmektedir. Tedaviye siklosporin eklenerek serum seviyesi ng/ml c var nda tutularak hematolojik remisyonda daha yüksek sürvi sonuçlar elde edilmifltir. ATG ve ALG nin kullan lamad - durumlarda yüksek dozda steroid kullan lm fl ancak baflar oran %30-40 aras nda kalm flt r. Kemik ili inin uyar lmas amac yla androjenler kullan lmaktad r, ancak k zlarda ve çocuklarda maskülinizasyon nedeniyle iyi tolere edilmemektedirler ve günümüzde edinsel aplastik anemi tedavisinde yeri yoktur. Danazol maskülinizasyon yapmayan bir androjendir. Klinik uygulamalar 6-10 ayl k tedavi sonunda %45 oran nda baflar l olduklar n göstermifltir. Hematopoetik büyüme faktörleri eritropoetin anemide, G-CSF ve GM-CSF nötropenik hastalarda, trombopoetin ve interlökin-11 trombopenide ancak yeterli say da kök hücre varl nda anlaml olabilmektedirler. Ancak immunsüpresyon neticesinde ortaya ç km fl aplastik anemilerde y k c mekanizmalar n kalkmas ndan sonra etkili olabilmektedirler. 168

7 Aplastik Anemi Splenomegali var Kemik ili i aspirasyonu Anormal Lösemi Depo Hastal klar Gaucher H Niemann-Pick H Normal Lenfoma Hipersplanizm Konnektif doku Portal hirtansiyon Primer splenik H Kist Granüloma (tbc, sarkoidoz) fiekil 1. Pansitopenisi olan hastada ay r c tan diagram Pasitopeni Splenomegali yok Kemik ili i biyopsi ve aspirasyonu Normal mmünolojik laç Enfeksiyon (HIV) Anormal Lösemi Hiposellüler Erken plastik anemi Asellüler Aplastik anemi a) konjenital b) edinsel 169

8 Hilmi Apak HASTALARIN TAK B Destek tedavisi hastalar n yaflat labilmesi için çok önemlidir. Anemi halsizlik ve çabuk yorulma nedeniyle yaflam kalitesini düflürür ve kalp fonksiyonlar n n bozulmas ile sonuçlanabilmektedir. Bu nedenle hemoglobin düzeyi 7-10 g/dl aras nda tutulmal ve bu amaçla eritrosit suspansiyonu uygulanmal d r. Her transfüzyonla birlikte hastaya demir yüklendi i de unutulmamal d r. Ayr ca HIV ve hepatit riskinin minimalde olsa bulundu u unutulmamal d r. Trombosit suspansiyonu kanamalar durdurmak ve önlemek amac yla kullan lmaktad r. Trombosit ömrü k sa oldu u için idame tedavisi olarak kullan m k s tl d r. S k transfüzyonu alloantikor oluflumuna da neden olabilir. Bu hastalarda trombosit transfüzyonuna refrakter trombositopeni olur. Mukozal kanamalarda oral aminokaproik asit 6-8 g/gün dozda 6-8 saat arayla verilebilir. Hipotansiyon yapabilir. Dissemine intravasküler koagülasyon (D K) ve renal kanamalarda p ht lar oluflabilece inden kontrendikedir. PROGNOZ Prognoz kemik ili i fonksiyon bozuklu u ile ters orant l d r. Herediter aplastik anemilerde lösemiye transformasyon görülebilir. Viral etkenlerle olan aplaziler genellikle kendili inden düzelir. Edinsel aplastik anemiler genellikle kal c d r ve ölümcüldür. Hastalar n yar s ndan fazlas ilk 6 ayda kaybedilirler. FANCON APLAST K ANEM S Kesin nedeni bilinmeyen çarpraz ba lay c ajanlara hassasiyet, hücrelerin G2 faz nda kalmalar nda uzama, iyonize fl nlara ve oksijene hassasiyet, tümör nekroz faktörünün fazla üretimi, DNA tamir mekanizmalar nda çeflitli bozukluklar gibi baz patolojilerin saptand konjenital aplastik anemidir. Otozomal resesif geçifllidir. Hastalar n %10-20 sinde akraba evlili i vard r. Pansitopeni ortalama 4 ile 12 yafllar aras nda ortaya ç kar. Do umda veya üçüncü dekatta ortaya ç kan olgular bildirilmifltir. Her üç seriyi etkileyebildi- i gibi lökopeni veya anemi ve trombopeni ile de karfl m za ç kabilir. Yüksek MCV, yüksek fetal hemoglobin, yüksek serum eritropoetin düzeyi ve i antijeni steres eritropoezini gösterir. Diepoksibutan (DEB) ile uyar lan kromozom kopma ve k r lmalar karakteristiktir. Kemik ili inde hiposelülarite ve ya lanma saptan r. Birlikte konjenital anomaliler de görülür: Boy k sal (büyüme hormonunda etkilenmez) Derinin leke tarz nda kahverengi melanine benzer flekilde pigmentasyonu skelet anomalileri (baflparmak, radius ve uzun kemikleri etkiler) 170

9 Aplastik Anemi Hiperrefleksi Hipogenitalizm Mikrosefali Mikroftalmi fiafl l k, ptoz, nistagmus Kulak anomalileri, sa rl k, Mental retardasyon Renal ve kardiyak anomaliler Hastalar kardefllerinden çok di er Fanconi anemili çocuklara benzerler. Erkeklerde ek anomaliler daha fazla oranda görülür. Ayr ca erkeklerde hematolojik belirtiler daha erken saptan r. Hastalar n üçte birinde ek anomaliler görülmez. Bu hastalar aplastik anemi veya malignitelerle baflvururlar. Bu hastalar ve kardefllerinde malignite oran yüksektir. Bu malign hastal klar n bafl nda akut lösemi gelir. Bafl-boyun bölgesinin skuamöz hücreli kanserleri, hepatoselüler karsinom, yass epitel hücreli karsinom s kt r. Miyelodisplastik sendrom, AML olan hastalarda 1. veya 7. kromozomu ilgilendiren klonal anomaliler saptan r. Yenido an ve süt çocuklu u döneminde TAR sendromundan ay rdedilmelidir. Destek tedavi ilkeleri yukar da anlat lan genel aplastik anemi tedavi ilkeleriyle ayn d r. Tedavide en çok ve en etkili olarak endojenler ve steroidler kullan lmaktad r. KAYNAKLAR 1. Lanzkowsky P. Manual of Pediatric Hematology and Oncology. Third ed. San Diego, Academic Press, 2000; Aksoy M ve ark. Leukemia in shoe-workers exposed chronically to benzene. Blood 1974; 44: Wintrobe s Clinical Hematology. 9th edition. Chapter 31: , Young NS, Maciejewski JP. Aplastic anemia. In: Hematology: Basic Principles and Practice. Hoffman R, ed. 3rd ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000; Freedman MH. Inherited forms of bone marrow failure. In: Hematology: Basic Principles and Practice. Hoffman R, ed. 3rd ed. Philadelphia, Churchill Livingstone, 2000;