, FUSİDİK ASİT VE DİĞER ANTİBİYOTİKLERE DİRENÇ*

Transkript

1 ANKEM Derg ;4(3):3-35 HATANE KÖKENLİ TAPHYLOCOCCU AUEU İZOLATLAINDA, FUİDİK AİT VE DİĞE ANTİBİYOTİKLEE DİENÇ* Görkem YAMAN*, Aytekin ÇIKMAN*, Mustafa BEKTAŞ*, Mehmet PALAK*, Hüseyin GÜDÜCÜOĞLU*, Mustafa Kasım KAAHOCAGİL** *Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, VAN ** Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Anabilim Dalı, VAN ÖZET Çalışmada, hastane infeksiyonlarından izole edilen taphylococcus aureus suşunda makrolid-linkozamidstreptogramin B ( ) direnci ile fusidik asit ve diğer antibiyotiklere direnç oranlarının saptanması amaçlanmıştır. Konvansiyonel yöntemlerle tanımlanan ve CDC kriterlerine göre hastane kökenli olduğu kabul edilen 5 metisilin dirençli.aureus (MA) ve 5 metisilin duyarlı.aureus (MA) suşunun D-zon yöntemi ile direnci, Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile fusidik asit, penisilin, eritromisin, klindamisin, gentamisin, tobramisin, tetrasiklin, rifampisin, siprofloksasin, trimetoprim-sulfametoksazol, vankomisin ve teikoplanine karşı antibiyotik dirençleri araştırılmıştır. Çalışma sonucunda tüm.aureus suşları için yapısal (c ) direnci % 9, indüklenebilir (i ) direnci % olarak tespit edilmiştir. MA suşlarında c ve i direnci % ve % 4 olarak saptanırken, MA suşlarında bu oranlar sırasıyla % 6 ve % olarak bulunmuştur. Antibiyotik duyarlılık testi sonucunda fusidik asid direnci MA larda % 4, MA larda % 6 oranında bulunurken, MA ve MA suşlarında vankomisin ve teikoplanine direnç görülmemiştir. Diğer antibiyotiklerden MA ve MA için sırasıyla penisiline % 84 -, eritromisine % - 7, tetrasikline % - 9, rifampisine % - 88, siprofloksasine % 6-88, klindamisine % 6 -, trimetoprim-sulfametoksazole % 6-6, gentamisine % 4-6, tobramisine % - 6 oranlarında direnç saptanmıştır. Çalışmada.aureus suşlarının hepsinin vankomisin ve teikoplanine duyarlı olduğu, ancak metisilin direnci ile birlikte diğer antibiyotiklere karşı da direnç gelişiminde artış olduğu gözlenmiştir. Özellikle MA suşlarında yüksek i direnç oranlarının görülmesi, tedavi başarısızlıklarının önlenebilmesi amacıyla, eritromisin direnci görüldüğünde direncinin araştırılmasını gerektirmektedir. Ayrıca. aureus suşlarının fusidik aside yüksek oranlarda duyarlı olması, fusidik asidin bazı durumlarda alternatif olarak kullanılabileceğini göstermektedir. Anahtar sözcükler: fusidik asit,, nozokomiyal infeksiyonlar, taphylococcus aureus UMMAY The, Fusidic Acid and Various Antibiotic esistance ates of Nosocomial taphylococcus aureus Isolates The purpose of this study was to detect the macrolid-lincosamide-streptogramin B ( ) and fusidic acid as well as various other antibiotic resistance rates of a total of taphylococcus aureus strains isolated from nosocomial infections. 5 methicillin resistant.aureus (MA) and 5 methicillin susceptible.aureus (MA) strains, which were identified with conventional methods and agreed to be nosocomial according to CDC criteria, were investigated for resistance by D-zone method and tested for antimicrobial resistance for fusidic acid, penicillin, erythromycin, clindamycin, gentamicin, tobramycin, tetracycline, rifampicin, ciprofloxacin, trimethoprim-sulphamethoxazole, vancomycin and teicoplanin by Kirby-Bauer disk diffusion method. As a result of our study, among all of the tested.aureus strains, the constitutive (c ) and inducible (i ) resistance rates were detected as 9 % and %, respectively. In MA strains the c and i resistance rates were detected as % and 4 %; and in MA strains the rates were 6 % and 4 %. None of MA or MA strains was resistant to vancomycin or teicoplanin. The resistance rates of MA and MA strains for various antibiotics were as follows; 84 %- % for penicillin, %-7 % for erythromycin, %-9 % for tetracycline, %-88 % for rifampin, 6 %-88 % for ciprofloxacin, 6 %- % for clindamycin, 6 %-6 % for trimethoprim-sulphamethoxazole, 4 %-6 % for gentamicin and %-6 % for tobramycin. In this study, the resistance rates were detected to increase for various antibiotics along with methicillin resistance. The high i resistance rates particularly seen in MA strains require the need to investigate resistance when there is resistance to erythromycin. The high susceptibility rates for fusidic acid, make it possible for this antibiotic to be an alternative treatment option in some cases. Keywords: fusidic acid,, nosocomial infections, taphylococcus aureus İletişim adresi: Görkem Yaman. Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, VAN GM: (53) e-posta: [email protected] Alındığı tarih: 8.6., revizyon kabulü: 3.8. *Gülhane Mikrobiyoloji Günleri: Antimikrobik Kemoterapi, Laboratuvar Uygulamaları ve Yenilikler de sunulmuştur. Poster No.6 (- Nisan, İstanbul) 3

2 Hastane kökenli taphylococcus aureus izolatlarında, fusidik asit ve diğer antibiyotiklere direnç GİİŞ taphylococcus aureus hastane ve toplum kaynaklı ciddi infeksiyonların önemli bir nedenidir. Deri ve yumuşak doku infeksiyonları, bakteriyemi, endokardit, menenjit, perikardit, pulmoner infeksiyonlar, osteomiyelit/septik artrit, piyomiyozitin en önemli etkenlerindendir..aureus ayrıca antimikrobiyal ajanlara karşı geliştirdiği direnç mekanizmalarıyla önem kazanmıştır (4,8). Penisilinin tedaviye girdiği 945 yılından itibaren.aureus suşlarında beta-laktamaza bağlı penisilin direnci hızla artmıştır. 96 yılında penisilinaza dayanıklı semisentetik bir penisilin olan metisilinin kullanıma girmesiyle birlikte bir yıl içinde metisiline dirençli.aureus (MA) suşları Avrupa da saptanmaya başlanmıştır. İlk epidemik MA suşu 98 de İngiltere de tanımlanmış ve ardından farklı coğrafik bölgelerden de dirençli suşlar bildirilmeye başlanmıştır. Günümüzde MA tüm dünyada hastane infeksiyonu etkenleri arasında önemli bir sorun olarak karşımıza çıkmaktadır (6)..aureus suşlarında sık kullanılan antibiyotiklere karşı görülen yüksek direnç oranları, yeni antibiyotiklerin araştırılma ihtiyacını ortaya çıkarmıştır. Makrolid ve streptograminler bu alternatif tedavi seçenekleri arasında yer alan antibiyotiklerdir. Makrolid-linkozamid-streptogramin B ( ) grubu antibiyotikler, farklı kimyasal yapılara sahip olmakla birlikte benzer etki mekanizmasıyla etki gösterirler. Bu nedenle antibiyotiklerden birine karşı dirence neden olan genler, grubun diğer üyelerine de çapraz direnç gelişmesine neden olabilmektedir. grubu antibiyotiklere direnç fenotipik olarak indüklenebilir veya yapısal direnç şeklinde ortaya çıkabilmektedir. Eritromisine direncin efluks nedeniyle geliştiği durumlarda eritromisine dirençli olan suş klindamisine duyarlı saptanırken, makrolid direncinin ribozomal metilasyondan kaynaklandığı durumlarda ise klindamisine duyarlı (indüklenebilir direnç) veya klindamisine dirençli (yapısal direnç) olabilmektedir (7,7). Metisiline dirençli.aureus infeksiyonlarında ana tedavi seçeneği glikopeptidlerdir. Halen ülkemizde kullanımda olan iki glikopeptitten vankomisin 956, teikoplanin 988 yılında kullanıma girmiştir..aureus bu iki glikopeptide uzun süre direnç geliştirememiş fakat 997 yılında glikopeptidlere orta düzey dirençli ve yılında dirençli.aureus kökenleri tanımlanmıştır (5). Bu nedenle özellikle metisiline dirençli suşlarla gelişen orta-hafif şiddetteki stafilokok infeksiyonlarının tedavisinde oral olarak kullanılabilme özelliği, fusidik asidi önemli kılmaktadır. Fusidik asid,.aureus infeksiyonlarının tedavisinde 4 yıldır kullanılan, Fusidium coccineum derivesi olan dar spektrumlu bir antibiyotiktir. Fusidik asit, bakteri protein sentezini inhibe ederek antibakteriyel aktivite gösterir. Özellikle metisiline dirençli stafilokoklar başta olmak üzere birçok Gram pozitif aerobik ve anaerobik bakterilere karşı etkilidir (3). tafilokokal infeksiyonların sistemik tedavisi, MA infeksiyonu ve kolonizasyonunun sistemik tedavisi, deri infeksiyonları ile atopik dermatitlerin topikal tedavisi fusidik asidin temel endikasyonlarıdır (9). Yapılan çalışmalar, diğer antibiyotiklere direnç nedeniyle tedavide zorluk yaşanan başta nozokomiyal infeksiyonlar olmak üzere tüm.aureus infeksiyonlarının tedavisinde fusidik asit preparatlarının iyi bir alternatif olabileceğini göstermektedir (,6). Çalışmada, bölgemizdeki nozokomiyal infeksiyon etkeni MA ve MA ların, fusidik asit ile çeşitli antibiyotiklere direnç oranlarının belirlenmesi ve bu suşların neden olduğu infeksiyonların tedavisinde fusidik asidin alternatif olup olmayacağının in-vitro araştırılması amaçlanmıştır. GEEÇ VE YÖNTEM Yüzüncü Yıl Üniversitesi Tıp Fakültesi, Mikrobiyoloji Laboratuvarı na gönderilen ve nozokomiyal infeksiyon etkeni olarak kabul edilen 5 MA ve 5 MA olmak üzere toplam.aureus suşu çalışmaya alınmıştır. Gönderilen örnekler % 5 Columbia agar besiyerine ekilerek 37 C de 8-4 saat inkübe edilmiştir. Tüm suşlara Gram boyama, katalaz ve koagülaz testleri uygulanmıştır. Konvansiyonel yöntemlerle.aureus olarak tanımlanan suşlara 3

3 G. Yaman ve ark. Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile fusidik asit ve diğer antistafilokokal antibiyotikler ile duyarlılık testi uygulanmıştır. Metisilin direnci μg lık oksasilin diski ile Mueller-Hinton agarda 35 C de 4 saat inkübasyon ile araştırılmıştır. Oksasilin inhibisyon zon çapı >3 mm olan suşlar duyarlı, < mm olan suşlar dirençli olarak değerlendirilmiştir. uşların identifikasyon ve antibiyotik duyarlılık testlerinde BD Phoenix otomatize mikrobiyoloji sisteminden (Becton Dickinson, U..A.) de yararlanılmıştır..aureus suşlarının Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile fusidik asit, penisilin, eritromisin, klindamisin, gentamisin, tobramisin, tetrasiklin, rifampisin, siprofloksasin, trimetoprimsulfametoksazol, vankomisin ve teikoplanine duyarlılıkları incelenmiştir. Direkt olarak koloniden alınan suşlar,.5 McFarland bulanıklığına ayarlandıktan sonra Mueller-Hinton agara eküvyonla yayılmıştır. Diskler yerleştirildikten sonra besiyerleri 37 C de 8-4 saat inkübe edilmiştir. Oluşan inhibisyon zonları ölçülerek kaydedilmiştir. Fusidik asid değerlendirmesi Fransa Mikrobiyoloji ve Antibiyogram komitesinin önerdiği standartlara uygun olarak > mm zon çapı duyarlı, 5- mm zon çapı orta duyarlı ve <5 mm zon çapı ise dirençli olarak kabul edilmiştir (5). Diğer antibiyotiklerin değerlendirilmesinde ise CLI kriterleri kullanılmıştır (4). direnç fenotipleri, eritromisin (5 μg) ve klindamisin ( μg) kullanılarak D-zon disk yaklaştırma yöntemi ile araştırılmıştır. İnkübasyon sonrası klindamisin diskinin eritromisin diskine bakan kenarındaki zonda bir küntleşme ile D-zonu olarak tanımlanan bölgenin oluşması indüklenebilir (i ) direncini gösterirken, eritromisin ve klindamisinin her ikisine de direnç tespit edilmesi yapısal (konstitütif) (c ) direnci olarak değerlendirilmiştir (4,5). Çalışmada kontrol suşu olarak.aureus ATCC 93 kullanılmıştır. BULGULA Çalışmaya alınan 5 MA ve 5 MA olmak üzere toplam.aureus suşunun izole edildiği örneklerin dağılımı Tablo de verilmiştir. Tablo..aureus suşlarının izole edildiği örneklerin dağılımı. Örnek Yara materyali Trakea Apse İdrar Kan BO Balgam Plevral sıvı Kateter Toplam MA 3 Çalışma sonucunda MA suşlarında penisiline %, tetrasikline % 9, rifampisin ve siprofloksasine % 88, gentamisine % 6, tobramisine % 6, trimetoprim-sulfametoksazol ve fusidik aside % 6 oranlarında direnç saptanırken; MA suşlarında penisiline % 84, tetrasiklin ve rifampisine %, siprofloksasin ve trimetoprim-sulfametoksazole % 6, gentamisin ve fusidik aside % 4, tobramisine % oranlarında direnç saptanmıştır. MA ve MA suşlarının tamamı vankomisin ve teikoplanine duyarlı bulunmuştur. Kirby-Bauer disk difüzyon yöntemi ile elde edilen antibiyotik duyarlılıkları, BD Phoenix otomatize mikrobiyoloji sistemi ile karşılaştırılmış ve sonuçlar birbiri ile uyumlu bulunmuştur. Çalışmaya alınan.aureus suşlarının başta fusidik asit olmak üzere test edilen antibiyotiğe karşı direnç oranları Tablo de verilmiştir. 5 MA Tablo..aureus suşlarının fusidik asit ve diğer antibiyotiklere direnç oranları. Fusidik asit Penisilin Tetrasiklin ifampisin iprofloksasin Eritromisin Gentamisin Tobramisin Klindamisin XT* Vankomisin Teikoplanin MA n (% direnç) 5 () 45 (9) 44 (88) 44 (88) 35 (7) 3 (6) 3 (6) 6 () *XT: Trimetoprim-sulfametoksazol MA n (% direnç) (4) 4 (84) 5 () 5 () () (4) () 3

4 Hastane kökenli taphylococcus aureus izolatlarında, fusidik asit ve diğer antibiyotiklere direnç Tablo 3..aureus suşlarının direnç fenotipleri. Eritromisin Klindamisin D zon.aureus MA MA i c M* Duyarlı D(+) - D(-) Toplam 5 5 *M: Eritromisine dirençli, klindamisine duyarlı olup indüklenebilir direnç göstermeyen suşlar. Duyarlılık testi yapılan MA suşlarının 6 sında (% ) klindamisine, 35 inde (% 7) eritromisine direnç bulunurken, MA suşlarının 3 ünde (% 6) klindamisine, unda (% ) eritromisine karşı direnç saptanmıştır. Buna göre MA suşlarının % sinde c, % 4 sinde ise i direnci saptanırken, MA suşlarında bu oranlar sırasıyla % 6 ve % olarak bulunmuştur. Test edilen.aureus suşlarında saptanan direnç fenotipleri Tablo 3 de gösterilmiştir. Ayrıca c direnci bulunan 6 MA suşunun birinde fusidik asit direnci de olduğu tespit edilmiştir. TATIŞMA Fusidik asid, antimikrobiyal etkisini ribozom elongasyon faktör G-GTP inorganik fosfat kompleksini stabilize ederek göstermektedir. onuçta GTP hidrolizi inhibe edilmekte ve polipeptid zincirin uzaması engellenmektedir. Bu spesifik etki mekanizması sayesinde diğer antibiyotik grupları ile çapraz direnç gelişme olasılığının çok düşük olduğu bildirilmektedir (). Gerek metisiline dirençli, gerekse metisiline duyarlı olan.aureus suşlarında in-vitro fusidik asid duyarlılığı yüksektir. Bu nedenle özellikle metisiline dirençli suşlarla gelişen orta-hafif şiddetteki stafilokok infeksiyonlarının tedavisinde oral kullanılabilme özelliği, fusidik asidi önemli kılmaktadır. Ülkemizde bugüne kadar stafilokokların fusidik asid direnci ile ilgili birçok araştırma yapılmıştır. Baysal ve ark. (3) 44 MA ve 7 MA ile yaptıkları bir çalışmada 4 MA (% 3) ve 8 MA (% ) suşunda fusidik asit direnci bildirmişlerdir. Altun ve ark. () çok merkezli yürüttükleri bir çalışmada toplam MA suşunun % 3 ünde fusidik asit direnci saptanırken, toplam MA suşunun hiçbirinde fusidik aside karşı direnç saptanmamıştır. Şengöz ve ark. (6) 79 MA ve 45 MA ile yaptıkları çalışmada MA (% ) ve 4 MA (% 9) suşunda fusidik asit direnci tespit edilmiştir. Keşli ve ark. () toplam 9 MA ve 7 MA suşu ile yaptıkları çalışmada MA (% 7) ve MA (% 6) suşunda fusidik asit direncine rastlanmıştır. Diğer benzer çalışmalarda fusidik asit direnci MA larda %.6 ile % 3.6 arasında değişirken, MA lar için % - % 7.6 arasında değişen oranlar bildirilmiştir (8,). Yapılan çalışmalarda in-vitro şartlarda fusidik asit duyarlılığı genelde yüksek oranlarda tespit edilmektedir. Bölgemizde de nozokomiyal infeksiyon etkeni.aureus izolatlarının fusidik asid duyarlılığı MA larda % 94, MA larda % 96 olarak bulunmuştur. tafilokoklarda c varlığında tüm makrolidlere, linkozamidlere ve streptogramin B ye direnç söz konusu iken streptogramin A ya direnç gelişimi yoktur. i fenotipinde olan suşlar ise tüm makrolidlere, linkozamidlere ve streptogramin B ye dirençli olarak bildirilmelidir. M tipi direnç mekanizmasında sadece makrolidlere karşı direnç söz konusudur (7). Patel ve ark. (3) 4.aureus suşu ile yapılan bir çalışmada i direncini suşların tümünde % 5; MA larda % 5, MA da % 6 olarak vermişlerdir. Fokas ve ark. () tarafından -4 yılları arasında yapılan bir çalışmada MA larda c direnci % 47, i direnci % 5, MA larda ise bu oranlar sırasıyla % 3 ve % olarak bulunmuştur. Ülkemizde yapılan çalışmalarda da benzer sonuçlar elde edilmiştir. Çetin ve ark. (8) nın çalış- 33

5 G. Yaman ve ark. masında MA larda c % 3.7, i % 5.4; MA larda ise aynı sırayla %. ve % 8.9 oranında fenotipik direnç saptanmıştır. Uyanık ve ark. (7) nın 8 yılında Erzurum da 57 si MA, 5 si MA olan 7.aureus suşu ile yaptıkları çalışmada MA suşlarının % inde c direnci, % 3 unda ise i direnci saptanırken, MA suşlarında bu oranlar sırasıyla % ve % 4 olarak bulunmuştur. Metisilin direnci yanında c direnci olduğu durumlarda fusidik aside direnç oranları da beklenenden daha yüksek olabilmektedir (7). Çalışmamızda MA suşlarında c direnci 6 suşta tespit edilirken bu suşların birinde (% 7) fusidik asid direnci de tespit edilmiştir. onuç olarak, hastane infeksiyonlarının ve uygunsuz antibiyotik kullanımının artması, çoğul dirençli bakteri kaynaklı infeksiyonların artmasına neden olmaktadır. Bu açıdan indüklenebilir direncinin özellikle MA grubunda % 4 oranında saptanması önemli bir gösterge olarak dikkat çekmektedir. Diğer yandan MA ve MA infeksiyonlarının tedavisinde 4 yıldır kullanımda olmasına rağmen düşük direnç oranları nedeniyle fusidik asit iyi bir seçenek olarak gözükmektedir. Fusidik asit, nozokomiyal kaynaklı MA ve MA infeksiyonlarındaki etkinliğinin yüksek olması nedeniyle, direnci saptanan suşlar da dahil olmak üzere özellikle komplike olmayan hafif ve orta şiddetteki infeksiyonların tedavisinde tercih edilebilir. KAYNAKLA. Altun B, Kocagöz, Hasçelik G, Uzun Ö, Akova M, Ünal : Çeşitli hastanelerde izole edilen stafilokok suşlarının fusidik asit ve sık kullanılan diğer antibiyotiklere duyarlılıkları, Türk Mikrobiyol Cem Derg ;33():8-.. Batı Kutlu : Çeşitli klinik materyallerden izole edilen taphylococcus aureus suşlarında metisillin direnci ve E-test ile vankomisin MİC değerlerinin araştırılması, ağlık Bakanlığı, Haseki Eğitim ve Araştırma Hastanesi, İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Kliniği Uzmanlık Tezi, İstanbul (6). 3. Baysal B, Tuncer İ, Erayman B, Arslan U: Klinik örneklerden izole edilen taphylococcus aureus suşlarının fusidik asit ve bazı antibiyotiklere duyarlılıkları, İnfeksiyon Derg 3;7(): Clinical and Laboratory tandards Institute (CLI) (Çeviri ed. D Gür): Antimikrobik Duyarlılık Testleri için Uygulama tandartları, Onaltıncı Bilgi Eki, M-6, Bilimsel Tıp Kitabevi, Ankara (9). 5. Comite de L Antibiogramme de la ocit Française de Microbiologie: Communique 996: Path Biol 996;44:. 6. Çelen MK, Ayaz C, Özmen E, Geyik MF, Hoşoğlu : Klinik örneklerden izole edilen taphylococcus aureus suşlarında fusidik asit direnci, Klimik Derg 5;8(3): Çetin E, Güneş H, Aynalı A, Kaya, Arıdoğan BC, Demirci M: Makrolid-linkozamid-streptogramin B direnci gözlenen klinik stafilokok izolatlarında fusidik asidin in-vitro aktivitesinin değerlendirilmesi, ANKEM Derg 8;(): Çetin E, Güneş H, Kaya, Arıdoğan BC, Demirci M: Macrolide-lincosamide-streptogramin B resistance phenotypes in clinical staphylococcal isolates, Int J Antimicrob Agents 8;3(4): Dobie D, Gray J: Fusidic acid resistance in taphylococcus aureus, Arch Dis Child 4; 89(): Fokas, Fokas, Tsironi M, Kalkani M, Dionyso- Pouloy M: Prevalence of inducible clindamycin resistance in macrolide-resistant taphylococcus spp., Clin Microbiol Infect 5;(4): Keşli, Cander, Çelebi : tafilokok suşlarında fusidik asit direnci, Kocatepe Tıp Derg 5;5():3-6.. Öztürk F, Öngüt G, Demirbakan H ve ark: Çeşitli klinik örneklerden izole edilen metisiline dirençli taphylococcus aureus suşlarında fusidik asit duyarlılığının sıvı mikrodilüsyon yöntemi ile araştırılması, ANKEM Derg 5;9(3): Patel M, Waites KB, Moser A, Cloud GA, Hoesley CJ: Prevalence of inducible clindamycin resistance among community and hospital-associated taphylococcus aureus isolates, J Clin Microbiol 6;44(7): andrianirina F, oares JL, atsima E et al: In vitro activities of 8 antimicrobial agents against taphylococcus aureus isolates from the Institute Pasteur of Madagascar, Ann Clin Microbiol Antimicrob 7;6:5. 5. ipahi O, Pullukçu H, Aydemir Ş ve ark: Mikrobiyolojik kanıtlı hastane kökenli taphylococcus aureus bakteremilerde direnç paternleri: -5 yıllarının değerlendirilmesi, 34

6 Hastane kökenli taphylococcus aureus izolatlarında, fusidik asit ve diğer antibiyotiklere direnç ANKEM Derg 7;(): Şengöz G, Yıldırım F, Kart KY, Şengöz A, Nazlıcan Ö: tafilokok suşlarının fusidik asit ve çeşitli antibiyotiklere direnci, ANKEM Derg 4;8(): Uyanık MH, Yazgı H, Bilici D, Özden K, Karakoç E: Hastane kökenli taphylococcus aureus türlerinde makrolid-linkozamid-streptogramin B araştırılması, ANKEM Derg 9;3(): Winn W, Allen, Janda W, Koneman E, Procop G, chreckenberger P, Woods G: Koneman s Color Atlas and Textbook of Diagnostic Microbiology, 6. baskı, s , Lippincott, Philadelphia PA (6). 35