Allerjik Hastalıklara Yaklaşım (astım dışı)

Transkript

1 Allerjik Hastalıklara Yaklaşım (astım dışı) Allerjik hastalıkların tedavisinde kullanılan ilaçlar Doç.Dr.Öznur ABADOĞLU CÜTF Göğüs Hast. AD Allerjik Hast. BD. Sivas

2 Astım Dışı Allerjik Hastalıkların Tedavisinde Kullanılan İlaçlar Adrenalin Antihistaminikler Steroidler *Nazal steroidler *Topikal steroidler

3 ADRENALİN 100 yıldır astım atakları ve anafilaksi tedavisinde kullanılmaktadır Hem α- hem de β- reseptörleri uyararak etki gösterir

4 Adrenalinin etkileri sekresyonun inhibisyonu β2 kan damarlarında kasılma α1 kan damarlarında dilatasyon β2 bronş düz kasında gevşeme β2 Midriazis α kalp hızı ve gücünde artış β1 motilitede artış α/β2 glikojenolizis α/β artmış renin sekresyonu

5 Adrenalin α+ β İsopronalin β Salbutamol β2 > β1

6 Adrenalin inaktivasyonu Nöronal dokular Ekstranöronal dokular mono amino oksidaz (MAO) katekol O-metil transferaz (COMT)

7 Etki mekanizması Epinefrin β-adrenerjik reseptör Adenilat siklaz Siklik AMP Protein kinaz A Fosforilaz kinaz Protein kinaz A Fosforilaz kinaz Fosforilaz a Fosforilaz a

8 Endikasyonlar Akut anafilaksi ve anjioödem İnhale veya sistemik β2-agonistlere ulaşılamıyorsa ağır akut astım atağı

9 Uygulama Yolu Adrenalin *0,25 mg *0,5 mg *1 mg ampul Uyluk bölgesine ve IM injeksiyon *Daha yüksek ve daha hızlı pik plazma düzeyi Direk IV uygulama önerilmemektedir *Ölümcül aritmiler *Kardiak arrest

10 EpiPen

11 Yan etkiler Taşikardi İskelet kas tremoru Baş ağrısı Huzursuzluk Yüksek dozda hiperglisemi ya da hipokalemi Hipertansiyon Ateş Çocuklarda kusma ve halusinasyonlar

12 ANTİHİSTAMİNİKLER 1907 Adolf Windaus Histaminin keşfi Vogi DALE 1910 LAIDLAW Histamin Anafilaksi

13

14 Histamin Histaminin 4 reseptörü vardır

15 Hedef doku Etki Reseptör Hava yolları Hava yolu düz kası Bronş epiteli Sekretuar bezler Kan damarları Post-kapiller venüller Sinirler Duyu sinirleri Santral sinir sistemi Burun Lökositler Mast hücreleri, eozinofiller, dendritik h., tonsil B h. bronş düz kas h, epitelyal ve endotelyal h. Kontraksiyon Damar geçirgenliğinde artış Glikoprotein sekresyonunda artış Sekresyon Dilatasyon Artmış permeablite stimülasyon nöroregülayon burun akıntısı ödem Artmış proliferasyon, kemotaksis ve aktivasyon H1, H4 H1 H1, H2 H1 H1,H4 H1 H3 H1 H1 H2, H4

16 1937 Daniel Bovet Staub H1-reseptör antagonistlerinin keşfi 1947 Allerjik hastalıkların tedavisinde kullanım

17 H1 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ BİRİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER İKİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER *selektiviteleri az *belirgin sedatif ve antikolinerjik etkiler *daha uzun etki süresi *çok az yan etki

18 H1 antagonistler nitrojen, oksijen veya karbon gibi bağlayıcı bir atoma eklenmiş 1 veya 2 aromatik veya heterosiklik halkadan oluşur Bağlayıcı atom bu antihistaminiklerin yapısal farklılığını sağlar

19 BİRİNCİ KUŞAK H1 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Sınıf ve bağlayıcı atom Etanolaminler ( O ) Alkilaminler ( C ) Etilendiaminler ( N ) Piperazinler ( N ) Fenotiyazinler ( N ) Piperidinler ( N ) Jenerik isim Difenhidramin hidroklorid Dimenhidrinat Klemastin fumarat Klorfeniramin maleat Bromfeniramin maleat Deksklorfeniramin maleat Desbromfeniramin maleat Triprolidin HCl Klorfeniramin tannat Feniramin maleat Tripelennamin HCl Tripelennamin sitrat Pirilamin maleat Antazolin fosfat Hidroksizin HCl Mekliizin HCl Prometazin HCl Trimeprazin tartrat Siproheptadin HCl Azatadin maleat

20 BİRİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER Sedatif Lokal anestetik Antikolinerjik ETKİLER Anti-α adrenerjik aktivite Antipsikotik Anti 5-HT aktivite

21 Farmakokinetikleri Ağızdan veya intravenöz yolla uygulandıklarında hızla absorbe edilirler 2-3 saat içinde zirve serum konsantrasyonlarına ulaşırlar 30 dk içinde belirtilerde düzelme sağlanır Geniş bir alana dağılırlar Klirens oranları yavaştır Büyük oranda karaciğer sitokrom P-450 sistemiyle metabolize edilirler Ana ilacın büyük bir bölümü 24 saat içinde idrarla atılır

22 İlaç Dozları H1 reseptör antagonisti Klorfeniramin maleat Hidroksizin hidroklorid (Vistaril 25 mg kap Atarax tb) Difenhidramin hidroklorid (Benison amp Hydrilline şurup) Formulasyon Tablet: 4 mg, 8 mg, 12 mg Şurup 2.5 mg/5 ml Parenteral: 10 mg/ml Kapsül: 10 mg, 25 mg, 50 mg Şurup 10 mg/ 5 ml Kapsül: 25 mg, 50 mg Elixir: 12.5.mg/5 ml Şurup 6.25 mg/5 ml Parenteral: 50 mg/ml Doz Erişkin: 8-12 mg günde 2 kez Çocuk: 0.35 mg/kg/24 st Erişkin mg günde 2 kez Çocuk 2 mg/kg/24 st Erişkin: mg günde 3 kez Çocuk 5 mg/kg/24 st

23 Yan Etkiler Sedasyon Psikomotor faaliyetlerde azalma Uykuya eğilimin artması Santral sinir sistemindeki depresyon nedeniyle koordinasyon bozukluğu, baş dönmesi ve konsantrasyon kaybı Araba kullanma performansını özellikle alkolle birlikte alındığında olumsuz yönde etkiler

24 Dikkat ya da zihinsel uyanıklık gerektiren işlerin yapılmasını engeller Özellikle çocuklarda paradoksal stimülasyon Yaşlı ve prostat hastalığı olan erkeklerde idrar yapmada güçlük Özellikle yaşlılarda kabızlık, mukozalarda kuruluk ve nadiren de olsa glokom krizi

25 İKİNCİ KUŞAK ANTİHİSTAMİNİKLER Yapı ve Farmakokinetik özellikler Etki süreleri daha uzun Yan etkileri çok az

26 İkinci kuşak antihistaminikler ve yarılanma ömürleri İkinci kuşak Antihistaminik Yarılanma ömrü (st) Akrivastin 27.9 ± 8.7 Azelastin 22 ± 4 Setirizin 7.4 ± 1.6 Feksofenadin 14.4 Ketotifen 18.3 ± 6.7 Levokabastin Loratadin 11.0 ± 9.4

27 Feksofenadin, loratadin ve setirizin gastrointestinal sistemden iyi emilirler Zirve serum konsantrasyonlarına 1-2 saat içinde ulaşırlar Setirizin ve feksofenadin büyük ölçüde sitokrom P-450 sistemiyle metabolize edilmezler dolayısıyla aynı enzim sistemiyle metabolize edilen ilaçlarla yarışmazlar

28 Feksofenadin %80 i gaitada, %12 si böbrekle atılır Karaciğer yetmezliğinde doz azaltılması gerekli değildir Ağır böbrek yetmezliğinde doz yarıya indirilmelidir Emilim ve atılımı için taşıyıcı proteinlere bağlanmak zorundadır *organic amino transporting polypeptide (OATP) *Tuzlu diyet veya meyve suyu içtikten sonra alımı OATP nin absorbtif taşıyıcı aktivitesinin inhibisyonu Bioyararlanımını azaltır

29 Eliminasyonu p-glikoproteini ne bağlı Bu proteinin yapısındaki genetik polimorfizm bioyararlanımını azaltır p-glikoproteini nini uyaran rifampin eliminasyonunu arttırabilir Antiasidlere bağlanabilir bioyararlanımı %40 azalır Eritromisin ve ketokonazol p-glikoproteini inhibitörleri bioyararlanımını arttırırlar Bu ilaçlarla birlikte kullanılması önerilmemektedir

30 Setirizin Yarısından fazlası idrarla değişmeden atılır Karaciğer ve böbrek yetmezliği olan hastalarda eliminasyonu bozulabilir Doz yarıya düşülmelidir Setirizinin bioyararlanımı gıdalardan etkilenmez

31 Loratadin Sitokrom P-450 CYP3A4 ve alternatif olarak CYP2D6 enzimleriyle metabolize edilir 12 aktif metabolit Loratadin %70 i Desloratadin

32 Loratadin biyoyararlanımı Sitokrom P-450 inhibitörleri Eritromisin %40 Klaritromisin %80 Ketokonazol %300 Simetidin gibi cytp-450 2D6 inhibitörleri %100 Loratadinin birikmesi yan etkilerinde artışa yol açmaz, bu ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Ancak ağır karaciğer ya da böbrek yetmezliği olan olgularda doz yarıya düşülmelidir

33 Çift Etkili Antihistaminikler Azelastin Eozinofil ve nötrofiller tarafından süperoksid oluşumunu inhibe ederek antiinflamatuar etki gösterir *Kalsiyum antagonisti aktivite *anti-seratonin *anti-kolinerjik *antilökotrien etki Setirizin ve azelastin Eozinofil kemotaksisi Endotel hücrelerine tutunma Hava yollarına toplanmaları inhibisyonu

34 ENDİKASYONLAR ALLERJİK RİNİT ALLERJİK KONJUKTİVİT ATOPİK DERMATİT ANAFİLAKSİ ÜRTİKER

35 ANTİALLERJİK ETKİLER H1 bloke edici aktivitelerindeki değişkenlik lipofilik olma düzeyleri dokuda birikme kapasitelerindeki farklılık deri, burun, göz ve akciğer üzerindeki etkileri farklı

36 Doz İkinci kuşak Antihistaminik Akrivastin Setirizin Feksofenadin Loratadin Erişkin Dozu 8 mg, günde 4 kez 10 mg/g 180 mg/g 10 mg/g Çocuk Dozu >12 yaş çocuklarda Günde 3 kez 1 kapsül. *5 mg/g *6-11 yaş arasında 5-10 mg/g *6-11 yaş arasında 30 mg, günde 2 kez *6 yaş altında kullanımı önerilmemektedir *6-11 yaş arasında 10 mg/g, *2-5 yaş arasında 5 mg/g

37 YENİ ANTİHİSTAMİNİKLER Levosetirizin Setirizinin stereo izomeri Allerjik rinitli hastalarda nazal konjesyonu azaltabilir Bilişsel ve psikomotor fonksiyonları, araba kullanma performansını etkilemez Hastalık maliyetini de azaltır

38 Desloratadin o Loratadinin dekarboksietoksi metaboliti o H1 reseptörlerinin güçlü bir antagonisti H2 ve muskarinik reseptörler üzerine etkileri daha az o Mast hücreleri ve bazofillerden histamin ve lökotrien salınımını engeller * Sitokinler (IL-4, -6, -8,-13, GM-CSF, TNFα) * Kemokinler (RANTES ve eotaksin) * Adezyon molekülleri (ICAM-1 ve p-selektin) oluşumunu azaltırlar

39 o Biyoyararlanımı gıdalardan etkilenmez o İntermittan ve persistan rinitli hastalarda total semptom skorlarında anlamlı düzelme sağlar o Nazal konjesyona ait bulguları düzeltir o Etkisi 24 saat sürer o Altı hafta kullanımdan sonra taşifilaksi gelişmediği gösterilmiştir

40 *Sedasyon yapmaz *Psikomotor ve bilişsel fonksiyonlarda bozukluğa yol açmaz *Alkolün psikomotor faaliyetleri bozucu etkisini arttırmaz *Antikolinerjik etki oluşturmaz *Kardiyak yan etkisi yoktur *Kilo alımına yol açmaz

41 TOPİKAL H1 ANTİHİSTAMİNİKLER Burun akıntısı, kaşıntı, tıkanıklık ve hapşırmayı düzeltirler Oküler formlar allerjik göz belirtilerini düzeltirler 20 dk. İçinde etkileri başlar Günde 2 kez uygulanırlar Nazal steroidlerden daha az etkilidirler

42 H2 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Simetidin, ranitidin, famotidin ve nizatidin H2 reseptör inhibisyonunu sağlarlar Kronik idiopatik ürtiker tedavisinde H1 antihistaminiklerle birlikte kullanılırlar

43 H3 RESEPTÖR ANTAGONİSTLERİ Tioperamid ve klobenpropit gibi selektif H3 reseptör antagonistleri nazal mukozada sempato-inhibitör etki gösterir ancak çalışmalar sürmektedir ABT-239 Alzheimer, Şizofreni Thioperamide? Clobenpropit Antikonvülzan İmpromidine Gastrik sekresyon indikatörü

44 GEBELİK VE ANTİHİSTAMİNİKLER Klorfeniramin ve tripelennaminin kullanımı önerilmektedir Setirizin ve loratadin hayvan çalışmalarında güvenli bulunmuştur Ancak insanlarda ilk trimestrden sonra diğer ilaçların kullanılamadığı durumlarda kullanılmaları önerilmektedir

45 TÜRKİYE DE BULUNMAYAN ANTİHİSTAMİNİKLER Ebastine Emedastine Mizolastine Rupatadine

46 DİNLEDİĞİNİZ İÇİN TEŞEKKÜRLER Osman Hamdi