Kök Hücre ve Gene-k Hastalıklar

Transkript

1 Kök Hücre ve Gene-k Hastalıklar

2 Kök Hücre ve Gene-k Hastalıklar Genetik hastalıkların çoğusunda semptomlar ilerleyen karakterdedir ve şu anda genetik hastalıklar için etkili bir tedavi yöntemi mevcut değildir. Bu hastalıklar için öne çıkan ümit GEN TERAPİSİ yaklaşımlarıdır.

3 Konvansiyonel Yöntemlerle Gene-k Hastalıkların Tedavisi Genetik hastalıkların çoğusu mevcut konvansiyonel tedavi yöntemleri ile tedavi edilememektedir lı yıllarda, kalıtsal hastalıklardaki genetik defektlerin metabolik sonuçlarını düzeltmeye yönelik girişimler vardır. Günümüzde, tarama ve prenatal tanı testleri (kalıtsal hastalıklar yönünden riskli ve eğilimli kişileri belirler) Güncel tedavi metotları

4 Konvansiyonel Yöntemlerle Gene-k Hastalıkların Tedavisi Genetik hastalıkların tedavisinde kullanılan mevcut tedavi yöntemlerine örnekler; - Protein/enzim replasman tedavileri - İlaç/beslenme tedavileri - Transplantasyon ü Doku transplantasyonu ü Kök hücre transplantasyonu

5 Protein/enzim replasman tedavileri Genetik hastalık spesifik bir enzim ya da proteinde görülen bir hata sonucu oluşmuşsa, hatalı enzim/proteinin fonksiyonel olanı ile değiştirilmesi gerçekleştirilir. Kalıtsal hastalıkların büyük bir kısmında mutant gen loküsü bilinmemekte, biyokimyasal anormallik tanınmamaktadır. Tek gen defekti ile kalıtılan ve temel biyokimyasal defektin tanımlandığı kalıtsal hastalıklarda tedavi ile iyileşmeler sağlanabilmekte ve yaşam süresi uzatılabilmektedir.

6 Protein/enzim replasman tedavileri Hemofili tedavisinde Faktör VIII replasman tedavisi

7 Protein/enzim replasman tedavileri Tip I D.mellitus da insulin replasman tedavisi

8 Protein/enzim replasman tedavileri Hiperlipoproteinemiler Crigler Najar hastalığı Gilbert hastalığı Anjiyonörotik ödem a1 antitripsin eksikliği Konjenital adrenal hiperplazi Kistik fibrozis

9 Protein/enzim replasman tedavileri Hastalık Şimdiki Durum Gaucher Hastalığı 1991 de onaylandı Fabry Hastalığı 2001/03 te onaylandı Mucopolysaccharidosis I 2003 te onaylandı Mucopolysaccharidosis VI 2005 te onaylandı Mucopolysaccharidosis II 2006 da onaylandı Pompe Hastalığı 2006 da onaylandı Niemann-Pick B Hastalığı Faz 1 Deneme

10 İlaç/beslenme tedavileri Bazı genetik hastalıklarda ilaç tedavisi etkili sonuçlar verebilir; - Ailesel hiperkolesterolemide kolesterol seviyesini düşürecek ilaçların kullanımı Bazı hastalıklarda da bir kısım semptomlar tedavi edilebilir; - Talasemi tedavisinde biriken demirin desferoksamin ile uzaklaştırılması - Wilson hastalığında biriken bakırın BAL veya Penisilamin gibi ilaçlar ile uzaklaştırılması

11 İlaç/beslenme tedavileri Bazı genetik hastalıklarda beslenme tedavisi etkili sonuçlar verebilir. Besin kısıtlaması yapılarak tedavi edilebilen kalıtsal hastalıklar; - Fenil ketonüri - Histidinemi - Lizinemi - Metilmalonik asidemi - Tirozinemi - Üre siklusu defektleri

12 Transplantasyon Doku Transplantasyonu Kemik iliği transplantasyonu; - SCID, Talasemi, orak hücre anemisi, Gaucher hastalığı, ADA yetersizliği, X e bağlı agammaglobulinemi, Fankoni anemisi, mukopolisakkaridoz, kistik fibrozis, hemofili Karaciğer transplantasyonu; - a1 antitripsin eksikliği, Wilson hastalığı, glikojen depo hastalıkları, familyal hiperkolesterolemi

13 Transplantasyon Doku Transplantasyonu Böbrek transplantasyonu; - Polikistik böbrek hastalığı - Alport sendromu Akciğer transplantasyonu; - Kistik fibrozis

14 Gene-k Hastalıkların Tedavileri Genetik hastalığı öyküsü olan ailelerde takip Aile öyküsü (+) olan kişilerde kolesterol düzeyi ölçümü Pıhtılaşma eğilimi olan kişilerde Faktör V düzeyi ölçümü Ailesel otozomal dominant polikistik böbrek hastalığı (+) ise US ve moleküler genetik tetkikler Meme, over ve kolon kanseri yönünden aile öyküsü (+) olan kişilerde radyolojik ve moleküler genetik tetkikler

15 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Tedavisi Rekombinant DNA teknolojisindeki gelişmeler geneqk hastalıkların gen düzeyinde düzelqlmesi düşüncesini doğurmuştur. Gen tedavisinin temel amacı hastalığa yol açan kusurlu genlerin yerine sağlıklı kopyalarının yerleşqrilmesidir. Bir çok güçlüğe rağmen bu konuda 1990 yılından beri 1000 den fazla klinik çalışma yapılmışwr. - Ciddi kombine immün yetersizliği (SCID) olan iki hastada iyileşme - Hemofili B li üç hastada klinik düzelme sağlanmışwr. İnsan genom projesi ile genomun dizisinin belirlenmesi bu yolla tedavi edilen hastalıkların sayısını ar^racakwr

16 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Başarılı bir gen tedavisi için; Tedavisi Hastalığa neden olan genin belirlenmesi, klonlanması Genin hedef hücrelere spesifik olarak transferi, Genin hedef hücrelerde ekspresyonu, Bu şekilde olmayan genin ifade edilmesi, ya da anormal genin fonksiyonel olanı ile değişqrilmesi

17 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Tedavisi Başarılı bir gen tedavisi için viral vektörler; ü Genoma yüksek oranda entegre olabilmeli ü Gen transkripsiyonu kontrol edilebilmeli ü İmmünolojik yan etkileri olmamalıdır.

18 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Tedavisi Gen tedavisi iki şekilde yapılabilir; Ex vivo Hastadan alınan hücreler laboratuvar ortamında çoğalwlır, vektörler aracılığı ile istenen genler bu hücrelere nakledilir. Genleri içine almış hücreler seçilir, çoğalwlır, tekrar hastaya verilir. In vivo Genleri taşıyan viruslar doğrudan doğruya kana veya dokulara verilir. Hücre zarı, endozom, çekirdek zarı, bağ dokusu, vücudun savunma sistemleri, anqkor üreqmi gibi engeller vardır.

19 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Gen tedavisinde kullanılacak hücre çeşidi; Gen nakledilecek hücre in vivo uzun yaşama süresine ve çoğalma potansiyeline sahip olmalıdır. Kök hücreler veya progenitor hücreler ideal hücrelerdir Tedavisi

20 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Tedavisi Antisense therapy (suppress gene expression) Gene augmentation (supplement defective gene)

21 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Tedavisi İlk klinik gen tedavisi yaklaşımı 1989 yılında onaylanmışor. Ciddi kombine immün yetersizliği (SCID) Otozomal resesif olarak kalıwlan bir hastalıkwr. Adenosine deaminease yetersizliği sonucu deoksi adenosinden deoksi Qrozin ve ürik asit dönüşümü sağlanamaz, Deoksi adenozin T hücrelerini tahrip eder ve B hücreleri akqve olamaz, enfeksiyon hatalıkları ve kansere eğilim oluşur.

22 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen 1990 yılında ex vivo gen tedavi yöntemi uygulanmışor. Tedavisi Tedavide adenosine deaminease enzimini kodlayan gen dizisi Ciddi kombine immün yetersizliği hastalarında viral yöntemlerin kullanıldığı gen terapisi uygulandı. Gen terapisinin uygulandığı ilk hasta Ashanthi De Silva

23 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Tedavisi Bu hastalıkta 1986 yılında PEG ADA proteini tedavide denenmiş ve kısmen başarılı olunmuştur 1990 yılında hastadan elde edilen T lenfositlerine retrovirüsler aracılığı ile ADA geni nakledilmiş ve gen yüklenmiş hücreler hastaya geri verilmişqr.

24 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Tedavisi 2005 senesinde ADA eksikliği olan 14 hastada retrovirüslerle başarılı bir deneme daha gerçekleşqrilmişqr. 2 hastada onkogenik yerleşim olduğundan kanserleşme görülmüştür. 8 hastada tedavi başarılı bir şekilde gerçekleşqrilmişqr.

25 Kök Hücre Transplantasyonu ve Gen Tedavisi Embriyonik ya da erişkin kök hücreler kültüre edilerek olmayan ya da hatalı olan genler düzeltilerek elde edilen hücreler tedavi amaçlı kullanılabilir; ü Kemik iliği kaynaklı hastalıklar ü Sinir sistemi tutulumu olan hastalıklar ü Kalp damar tutulumu olan hastalıklar ü Şeker hastalığı

26 Gen Tedavisinin Riskleri Gen tedavisi gösterilmiş veya teorik olarak gelişebilecek risklere sahiptir; ü Gen etkisiz kalabilir, mutasyona uğrayabilir ü Onkogenleri aktive ederek veya tümör süpresör genleri etkisizleştirerek kansere neden olabilir. ü İmmün reaksiyonlara neden olarak hastanın ölümüne neden olabilir. ü Embriyonik kök hücrelerin kullanımının oluşturacağı etik ve hukuki sorunlar