Tanı ve Tedavisinde Yeni Gelişmeler

Transkript

1 Tüberküloz Tanı ve Tedavisinde Yeni Gelişmeler Prof.Dr Dr.Emine Kocabaş Çukurova Üniversitesi Pediatrik Enfeksiyon Bilim Dalı, ADANA

2 Epidemiyoloji TB kontrolu açısından Çocuk TB nadiren bulaşı şıcı TB epidemisine katkısı çok az Dünyadaki toplam 8.3 milyon yeni TB olgusunun %11 i i ( ( ) çocuk TB ni (%75( %75) 22 ülkede (WHO( WHO-2000) Güney Afrika da TB insidansı >400/ /yıl Güney Afrika da <13 yaş çocukların n TB hastalık yüküne katkısı %13.7 Mandalakas,Semin PIDJ-2005 Marais,AJRCCM-2006

3 Epidemiyoloji TB kontrol programları yayma (+) erişkin hastaların n tedavisi üzerine odaklanmış <12 yaş çocukların n %95 i i yayma (-)( Çocuk TB tanısı güç Birçok TB olgusu doğru tanı ve tedavi almıyor! Gerçek ek morbidite ve mortalite bilinmiyor! Gerçek ek hastalık k yüküy bilinmiyor! Marais,AJRCCM-2006

4 Epidemiyoloji Endüstrile strileşmiş Ülkeler Düşük k ve Orta gelir grubu Ülkeleri Tüm m TB olguların n %2-5 5 Tüm T m olguların n %15-40 Çoğu u temaslı taramasında saptanır Çok azı temaslı taramasında saptanır İleri yaş yapısı Genç yaş yapısı BCG özel gruplara uygulanır r BCG doğumda rutin TB dan ölümler düşük d k TB ölümleri yükseky Yüksek tedavi oranları Düşük k tedavi oranları

5 Türkiye de TB ve Çocuk TB Türkiye de TB insidansı: 25.0 / (SB 1983) 19.9 / (WHO 2004) Türkiye de çocuk TB insidansı: Türkiye yaş grubunda 19 / yaş grubunda 24 / (SB. 1983)

6

7 Çocuk TB: Evreler Temas Enfeksiyon Hastalık Temas öyküsü Var Var Var Belirti/Bulgu Yok Yok ± TCT Negatif Pozitif Pozitif Göğüs Radyolojisi Negatif Negatif Pozitif Kültür Negatif Negatif ±

8 Primer Enfeksiyondan sonra Yaşa Özgü Hastalık k Gelişim im Riski Primer Hastalık Belirtileri Hastalık Enfeksiyon Yaşı Riski (%) < 1 yaş Hastalık yok 50 Pulmoner hastalık TBM veya milier hastalık yaş Hastalık yok Pulmoner hastalık TBM veya milier hastalık yaş Hastalık yok 95 Pulmoner hastalık 5 TBM veya milier hastalık yaş Hastalık yok 98 Pulmoner hastalık 2 TBM veya milier hastalık <0.5 > 10 yaş Hastalık yok Pulmoner hastalık TBM veya milier hastalık <0.5

9 <1 1-2 yaş 2-5 yaş 5-10 yaş >10 yaş Hst yok Pulmoner TBM-milier Mandalakas,Semin PIDJ-2005 Marais,AJRCCM-2006

10 TB da Konak Risk Faktörleri IFN-γ resept eptör eksikliği: i: Otozomal-resesif, IFN-γ ligand zincir eksikliği (Jouanguy et al NEJM 1996) IFN-γ (+874) alleli ile pulmoner TB ile ilişkili bulunmuş (Lopez-Mandeluero et al. AJRCCM 2003) IL-12 veya IL-12 resept septör eksikliği IL-12 12, IFN- γ indüksiyonuna yol açan a an bir sitokin İntraselluler r mo karşı koruyucu immünitede önemli IL-12 veya IL-12 resept septör eksikliği i olanlarda ağıa ğır r TB ve salmonella infeksiyonlarına na karşı risk artışı ışı var (Caragol et al Clin Infect Dis 2003)

11 TB YıllY llık Reaktivasyon Riski TCT (endurasyon( çapı) ) Yaş/y /yıl Enfekte kişiler iler 5-9mm mm mm Yeni enfekte kişiler iler 5-9mm mm mm Horsburg,NEJM-2004

12 Çocuk TB Tanı Tanıda altın n standart yok! Bakteriyolojik doğrulama altın n standart Lezyonlarda basil yüküy düşük Endemik bölgelerde b tek tanı aracı direkt mikroskopi Çocuklarda yayma (+) li liği <% (<%5) Kültür r (+) li liği <%30-40

13 Çocuk TB Tanı Bakteriyolojik doğrulamada semptomatik hastalık önemli Belirgin hiler lenfadenopati varlığı ığında - %50 asemptomatik Bakteriyolojik örnek alma sorun! Yeterli balgam çıkaramıyorlar Gastrik aspiratta kültür r pozitifliği (Marais, Arch Dis Child,2005) Ciddi pulmoner hastalık k ve radyolojik kanıt t varlığı ığında <%40

14 Çocuk TB Tanı Bronkoalveolar lavaj örneklerinde kültk ltür pozitifliği gastrik aspirata üstün n değil! M.tuberculosis için in kültk ltür r pozitifliği İndüklenmiş balgamda 1 örnekte %15 Açlık k mide suyunda 3 örnekte %20 Zar,Lancet Lancet,2005

15 Çocuk TB Tanı Yayma (+) (%) KültK ltür r (+) (%) <5 yaş yaş yaş Nelson, Pediatrics,2004

16 Çocuk TB Temel Tanı Çocuklarda bakteriyolojik doğrulama güçg Temel tanı kriterleri Temas öyküsü (+) Tüberkülin Cilt Testi (TCT) (+) Göğüs s Radyolojisi (+)

17 Çocuk TB - Tanı Yöntemleri Tüberkülin Cilt TestT esti i (TCT) Mantoux testi Kullanılan lan antijen: Saflaştırılm lmış tüberküloprotein (PPD) (PPD)= M. tuberculosis, M. bovis BCG ve Nontuberculosis mycobacteria antijenlerinin bileşimi imi Heaf test İnterferon-γ araştırmas rmasına dayanan yeni testler

18 Tüberkülin Reaksiyonunun Şematik Dağılımı Frekans No infection MTB infection MOTT or BCG Endurasyon çapı ( mm )

19 Pozitif TCT Reaksiyonlarının Tanımı 5 mm 10 mm 15 mm Yakın n temas <4 yaş İmmunosupresyon (HIV dahil) Malnutrisyon İmmun supresif tedavi Klinik ve Radyolojik İmmunsupresif hastalık olarak TB şüphesi Kronik Hastalık k (DM, KBY) 4 yaş Risk faktörü taşı şımayanlar BCG liler AAP,CDC,ATS,IDSA-2006

20 TCT Etkileyen Faktörler Reaksiyon tipi Yanlış pozitif Olası nedenler Nontuberküloz mikobakteri (NTM) BCG aşısı Yanlış negatif Yeni TB enfeksiyonu (anerji) Çok küçük yaş (< 6 ay) Canlı virus aşısı Yaygın TB hastalığı Altta yatan hastalık Uygulama hataları

21 TCT KısıtlK tlılıkları ve Avantajları Değerlendirme erlendirme kişiye iye bağlı,, yorumu güçg Duyarlılığı ığı değişken Özgüllüğü düşük BCG NTM Yanlış (-)) oranı yüksek Değerlendirme erlendirme iki vizitte gerçekle ekleşir Basit teknoloji Ucuz LTBI da koruyucu tedavi aktif hastalık riskini %60 oranında azaltmakta

22 LTBI Yeni Tanı Yöntemleri IFN-γ tayinine dayanan testler: Özgül T hücrelerinin, özgül l antijenlerle uyarıld ldığında IFN-γ üretmesi esasına dayanır M. tuberculosis genomunun Regions of Difference1 (RD1) bölgesindeki genler tarafından kodlanan antijenler ESAT-6 (Erken sekrete olan antijen-6) CFP-10 (Kültür filtrat protein 10) Bu antijenler M.bovis BCG ve birçok NTM bulunmaz IFN-γ; salınır, ölçülebilir, stabildir Arend,, JID 2000; Lalvani,, Lancet 2001; Ewer, Lancet 2003

23 IFN-γ ve TüberkT berkülin Cilt Testlerinin Biyolojik Temelleri

24 Pai,Lancet Infect.Dis,04

25 ELISPOT ve TCT İlişkisi İngiltere de bir okulda TB salgını sırasında 535 öğrenciye test yapıldı. ELISPOT TCT P Tekrarlayan temas (n=535) Direkt temas (hf) (n=148) Indirekt temas (hf) (n=387) Ev içi i TB temas (n=36) Yüksek prevalanslı ülkede doğma (n=76) Ewer et al. Lancet 2003

26 TCT ve IFN- γ tayinine dayanan testlerin performansı ve özellikleri Performans ve özellik TCT RD1 temelli li IFN- γ Olası duyarlık k (aktiftb( aktiftb) ) %75-90 %85-90 (<İmm mmünsuprese) ) (İmm( mmünsuprese-n) Olası özgüllük k %75-90 % BCG ile çapraz reaksiyon Var Yok NTM ile çapraz reaksiyon Var Yok Test (+) lerde lerde: Aktif TB gelişimi imi ilişkisi Var Yetersiz kanıt Tedavi yararı Var Güvenirlik Orta Booster fenomeni Var Yan etki Nadir Kanıt t yok Sınırlı veri Yok Nadir Maliyet Düşük D k Orta-yüksek Hasta viziti İki Bir Laboratuvar gereksinimi Yok Var Sonuç verme gün g n gün g

27 IFN-γ Tayinine DayananTestler Primer infeksiyon ile BCG reaksiyonu veya NTM enfeksiyonu ayırdetmede testin Duyarlık k %89 Özgüllük k %98 Mori,, AJRCCM,2004 Temaslı taramasında nda, malnutrisyon ve HIV(+) lerde LTBI tanısında nda önemli HIV(+) olası TB da testin korelasyonu daha iyi HIV(+) lerde testin performansı CD4 sayısından bağı ğımsız

28 TB Tanısında nda Mikobakteriyoloji Direkt mikroskopi Kültür Katı besi yerleri Zenginleştirilmi tirilmiş sıvı kültür r (MGIT) Radyomimetrik testler BACTEC 460

29 Yeni Tanısal Yaklaşımlar Mikobakteriyel antijen ve antikorların araştırılmas lması (ELISA, RIA) Hedef nükleik asitleri çoğaltma (PCR( PCR amplifikasyonu) Nükleik asit zenginleştirme Bakteriyel genomik DNA sekansları Molekuler Epidemiyoloji (DNA finger print)

30 Yeni Tanısal Yaklaşı şımlar Serolojik yöntemlerin çocuk TB tanısında nda yeri yok! NAA-temelli testlerde farklı sonuçlar var! Maliyeti yükseky Diğer testlerle birlikte tanısal değeri eri artar Özgüllük k ve duyarlık k değişken Sınırlı kullanım m alanı var

31 Niçin in Tedavi Ediyoruz? Primer pulmoner TB da doğal gelişim im iyileşme yönündende Tedavinin ana nedenleri İntrapulmoner yayılımı önleme (progresyonu önleme) Ekstra pulmoner yayılımı önleme (Disseminasyonu önleme) Geç dönem komplikasyonları önleme (Reaktivasyonu önleme ) Risk / Yarar oranı uygun

32 Çocuk TB da Tedavi- Temas M.tuberculosis le le enfeksiyondan sonra TCT(+) li liği yaklaşı şık k 3 ay < 5 yaş (özellikle <3yaş) çocuklarda hastalık k riski yükseky

33 Çocuk TB da Tedavi - Temas TCT (-)( ancak, temas öyküsü (+), hastalık k riski yükseky < 5 yaş (özellikle <3yaş) çocuklar Bağışı ğışıklık k sistemi baskılanm lanmış çocuklar 3 ay koruyucu tedavi ver 3 ay sonra sonra TCT yapılır, AC grafisi çekilir TCT (-)( TCT(+) BCG yap (AC grafisi N) koruyucu tedavi (AC grafisi N)

34 Çocuk Tüberkülozunda Tedavi - LTBI Latent TB tedavisi, Nadiren enfeksiyonu önler nler Enfekte kişilerde ilerde aktif hastalık k gelişimini imini önler

35 Latent TB Tedavisi (daha az ilaç,, daha az yan etki) Tedavi Rejimleri INH RIF + INH RIF RIF (6 ay) (1965 den beri) (3 ay) (4 ay) (6 ay) (INH direncinde) Nolan AJRCCM 2003

36 Türkiye de Latent TB Tedavisi Endikasyonlar: 15 yaşı şından küçük üçük k TCT pozitif çocuklar TCT konversiyonu olanlar Akciğer filminde TB sekeli lezyonu olanlar TB riskini artıran ran bağışı ğışıklığı baskılanm lanmış TCT pozitif kişiler iler İlaç: : INH Doz: Çocuklarda 10mg/kg (max( max:300mg) Süre:6 ay, İmmunsistemi baskılananlarda 9 ay SB-2003

37 Hepatotoksisite Yan etki sıkls klığı yaş,, cins, HIV (+) li liğineine göre değişir ir Çocuklarda nadir, malnutrisyon varsa yükseky Genellikle tedavinin ilk haftası oluşur ur Semptomatik ve asemptomatik hepatit Tedavi başlang langıcında nda ALT ve hepatit belirteçleri leri değerlendirilmeli erlendirilmeli ALT normalin 3 katı ya da başlang langıç değerin erin 5 katına çıkarsa ya da başka bir neden olmaksızın bilirubinler yükselirse ilaçlar lar kesilir

38 TB Hastalık k Gruplarında Tedavi Rehberi TB Hastalık Grubu Temas/LTBI Yüksek riskli : <5yaş Akılc lcı Tedavi Basil yüküy düşük İlaç geçimi iyi Tedavi Rehberi WHO ATS/CDC 9H H Değerlendir erlendir 3HR veya 2HRZ Değerlendir: erlendir: <3yaş ve/veya Bağışı ğışıklığı baskılanm lanmış Yayma (-)( Basil yüküy düşük İlaç geçimi iyi 2HRZ/4HR 2HRZ/4HZR 2HRZ/2HR ATS,CDC,WHO-2006

39 TB Hastalık k Gruplarında Tedavi Rehberi TB Hastalık Grubu Yayma (+) Akılc lcı Tedavi Basil yüküy yüksek İlaç geçimi iyi Tedavi Rehberi WHO ATS/CDC 2HRZE/4HR 2HRZE/4HR Değerlendir erlendir Yeni ilaçlar lar Dissemine (miliyer)) TB Basil yüküy yüksek SSS ilaç geçimi kötü 2HRZE/7-10H R Miliyer 2HRZE/4RH TBM 2RHZS/4RH 2HRZEth/ 4HRZ ATS,CDC,WHO-2006

40 İlaç Direnci Primer direnç: TB tedavisi almamış bir kişi i dirençli bir suşla enfekte olmuşsa söz s z konusudur Sekonder direnç: Tedavi sürecinde s gelişen en dirençtir MDR-TB: Hem INH ve hem de RIF ne direnç vardır Çocuk TB da başlıca direnç kalıbı primer dirençtir Tüberküloz tedavisinde altın n kural Tedavi yetersizliğinde inde asla tek ilaç eklememektir Tedavi, basilin duyarlı olduğu u en az 2 bakterisidal ilacın n kullanımı ile mümkm mkündür

41 Çok İlaca Dirençli TB (MDR) MDR-TB TB lu kaynak olgu ile temas varsa; Basilin duyarlı olduğu u en az 2 ilaçla, la, son temastan itibaren 3 ay süre s ile tedavi edilir. Üç ay sonunda, yeniden değerlendirilir erlendirilir MDR-TB LTBI da tedavi: ETB + PZA / gün g n / 9 12 ay, ETB ya da PZA ya direnç varsa, tedaviyi basilin duyarlı olduğu u en az 2 ilaçla kişiselle iselleştir

42 Çok İlaca Dirençli TB (MDR) MDR-TB TB da tedavi; Basilin duyarlık k kalıbı belirlenene ve özgül bir tedavi oluşturulana kadar en az 3, genellikle 4 ya da 5 ilaç başlang langıç tedavisinde kullanılır Basilin duyarlı olduğu u en az 2 bakterisidal ilaç ile tedavi kişiselle iselleştirilir. II. Kuşak anti-tb ilaçlar lar tedavide kullanılır Tedavi süresi s en az 12 aydır Tedavi DOT altında yapılır

43 HIV Ko-İnfeksiyonu HIV, TB gelişimi imi için i in en önemli risk faktörü Ko-enfekte hastalarda ölüm riski, CD4 sayısından bağı ğımsız z olarak 2-44 kat daha fazla Ko-enfekte hastalarda AIDS e ilerleme riski yükseky Afrika ülkeslerinde tüm yeni TB olgularının n % ı HIV ile ko-infekte Doğu u ve güney g Afrika ülkelerinde ko-infeksiyon %60-70 Antiretroviral ilaçlar lar antitüberk berküloz ilaçlarla larla etkileşir ir Ko-infeksiyonlu çocuklarda ve adölesanlarda en uygun ve en iyi tedavi rejimi halen bilinmemekte

44 Paradoks reaksiyonlar Paradoks veya immün yeniden yapılanmal lanmalı inflamatuvar yanıt: Tüberküloz tedavisi almaya başlayan hastalarda belirti ve bulgularda geçici olarak kötülek leşme HIV ile enfekte kişilerde ilerde daha sık s k olma eğilimindee Konağı ğın immün yanıtının n yeniden yapılanmas lanmasına na bağlı olabilir Anti-TB ve anti-retroviral tedavi başland landıktan sonra artan inflamatuar yanıta da bağlı olabilir. HIV ile enfekte TB hastalarının n % sında görülmg lmüştür Yeni veya ilerleyen lenfadenopati,, ateş ve göğüs g s radyogramı bulgularının n kötülek leşmesi en sık s k görülen g paradoks reaksiyonlardır. r. Ciddi paradoks reaksiyonlarda: İlerleyen perikardiyal effüzyon Havayolu basısına neden olan şiddetli lenfadenopati 1mg/kg/gün n dozunda kısa k süreli s prednizolon tedavisi

45 TNF-α Antagonistleri ve TB Birçok TNF-α inhibitörü kronik inflamatuvar hastalık tedavisinde ruhsat almış ışlardır Fırsatçı enfeksiyon sıklığında ve şiddetinde artış TB un ortaya çıkışı, LTBI yeniden etkinlik kazanmasına na bağlı TNF-α inhibitörleri ile tedavi edilecek hastalar Aktif TB yönünden y nden değerlendirilmeli erlendirilmeli Tüberkülin cilt testi yapılmal lmalı Deri testi pozitif olan hastalar (5 mm üzerinde endurasyon) Aktif TB bulunamazsa, koruyucu tedavi verilmeli

46 Çocuk Tüberkülozu ve DOT uygulaması

47 Çocuk TB ve DOT Uygulaması DOT, hasta ve ailesinin programa aktif katılımını ve işbirlii birliğini ini gerektirir DOT uygulaması aile tarafından yürütülecekse y aileye ilaçlar lar ve yan etkileri konusunda yazılı bilgi verilmeli, aile eğitilmeli e ve denetlenmelidir Klinisyenler,, tedavinin planlanmasında nda ve tedavi sırass rasında ortaya çıkacak problemlerin çözümünde sağlık k birimleri ile işbirlii birliği i yapmalı

48 BCG BCG aşıa şısının n koruyuculuğu u değişken Aşı suşunun unun özelliği Aşının n uygulama yaşı ve tekniği NTM varlığı Sürekli re-infeksiyon (endemik bölgelerde) b <2yaşta dissemine hastalığ ığa a karşı koruyucu Kişinin inin TB basili ile infekte olmasını önlemiyor?

49 Sonuç Çocukluk çağı TB'u,, bir toplumdaki erişkin TB un doğrudan göstergesidir Çocukluk çağında bir TB olgusu saptandığı ığında infeksiyonun kaynağı ve çevredeki olgular araştırılmal lmalıdır. Anti-tüberk berküloz tedavi ve BCG aşıa uygulaması; İnfeksiyonun hastalığ ığa a ilerlemesini engelleyebilir TB'u tedavi edebilir Yaşam amı tehdit edici dissemine TB'unu önleyebilir Tüberkülozun kontrolünde nde sorumluluk ulusal TB kontrol programlarındad ndadır Tüberküloz kontrol programlarında ana yönetim y DOT stratejisidir Çocuk TB u doğrudan gözlem g altında tedavi edilmelidir

50 TEŞEKK EKKÜRLER!