Ast m ve Atopi Gelifliminde Hijyen Hipotezi

Transkript

1 DERLEME Ast m ve Atopi Gelifliminde Hijyen Hipotezi Zeynep Aytemur Solak Ege Üniversitesi T p Fakültesi, Gö üs Hastal klar AD, zmir Son y llarda bat toplumlar nda allerji ve ast m prevalans ndaki dikkat çekici art fl, sadece genetik faktörler ya da tan yöntemlerindeki ilerlemeler ile aç klanamamaktad r. Hijyen hipotezi, günümüzde allerjik hastal k s kl ndaki art fl için en akla yak n aç klamay dile getirmektedir: Çocukluk döneminde enfeksiyöz ajanlara yetersiz düzeyde maruz kalma, ast m ve allerjik hastal k geliflme riskini art rmaktad r. Hijyen koflullar ndaki iyileflmeler, bu maruziyetin azalmas ndan k smen sorumlu olabilir. Hijyen hipotezine göre, viral ve/veya bakteriyel enfeksiyonlar, enfeksiyonlara karfl gecikmifl tipte afl r duyarl l k reaksiyonu fleklinde yan t oluflturan T-helper (Th)-1 ba fl kl k yan t n uyararak, atopik reaksiyonlardan sorumlu olan Th-2 ba fl kl k yan t n bask layabilmektedir. Epidemiyolojik çal flmalar, yaflam biçimi, çevresel faktörler ve yaflam n erken döneminde enfeksiyonlara daha az maruz kalman n, allerjik hastal klardaki art fltan sorumlu oldu u sav n desteklemektedir. Bu makalede, ast m dahil allerjik hastal klar n prevalans ve risk faktörleri aras ndaki etkileflime iliflkin bulgular, günümüzdeki bilgiler fl nda de erlendirilmektedir. Anahtar sözcükler: hijyen hipotezi, enfeksiyonlar, çevresel faktörler, yaflam biçimi, ast m, allerjik hastal klar Toraks Dergisi, 2003;4(3): ABSTRACT Hygiene Hypothesis in the Development of Asthma and Atopy The remarkable increase in asthma and atopy prevalences during the last years in western societies cannot be explained by changes in genetic factors or by improvements in diagnostic procedures only. The hygiene hypothesis represents at the moment the most plausible explanation for the rising frequency of allergic diseases: Insufficient exposure to certain infectious agents during childhood increases the risk of developing asthma and allergic diseases. Improvements in hygiene levels may be partly responsible for this decline in exposure. According to the hygiene hypothesis, viral and/or bacterial infections could inhibit the T-helper (Th)-2 immune response associated with atopic reactions by stimulating a Th-1 response involved in defence of infections delayed-type hypersensitivity reactions. Epidemiological studies suggest that increases in allergic diseases are largely attributable to lifestyle and enviromental factors, and the lack of exposure to infections in early life. In this manuscript, findings related to the interactions between these risk factors and prevalence of allergic disorders including asthma are evaluated in the light of current knowledge. Key words: hygiene hypothesis, infections, environmental factors, lifestyle, asthma, allergic diseases Son y llarda özellikle sanayileflmifl bölgelerde çocukluk ça- ast m ve allerjik hastal klarda rahats z edici boyutta bir art fl söz konusudur [1]. Bat topluluklar ndaki bu belirgin art - fl n sadece genetik faktörler ya da tan olanaklar ndaki iyileflme ile aç klanmas n n pek mümkün olmad vurgulanmakta, çevresel faktörlerin, özellikle bat l laflm fl yaflam biçiminin Yaz flma adresi: Uzm. Dr. Zeynep Aytemur Solak Ege Üniversitesi T p Fakültesi Gö üs Hastal klar AD Bornova, zmir Tel: (0232) Faks: (0232) E-posta: zaasolak@med.ege.edu.tr önemli rol oynad düflünülmektedir [2]. Ast m ve di er allerjik hastal klardaki prevalans art fl n n nedeni ile ilgili olarak en etkileyici aç klama ilk kez 1989 y l nda David Strachan taraf ndan yap lm flt r [3]. Strachan a göre; Son yüzy l süresince aile yap s n n küçülmesi, ev içi konforundaki iyileflme, kiflisel temizlik standartlar nda yükselme, ailedeki genç bireyler aras nda çapraz enfeksiyonlar azaltm flt r. Bu durum, atopik hastal klar n yayg nlaflmas na neden olabilir. Hijyen hipotezi olarak adland r lan bu aç klama, ngiliz çocuk ile yap lan bir çal flmada evdeki çocuk say s yla saman nezlesi aras nda negatif korelasyonun gösterilmesinden sonra gündeme gelmifltir [3]. Bu bulgu daha sonra yap lan birkaç epidemiyolojik çal flma ile do rulanm flt r [4-6]. Yine, ço- TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK

2 Solak Z. A. fiekil 1. Hijyen hipotezi ve immünolojik yollar. Antijen sunan hücreler, interlökinleri salg layarak Th (Th-1 ya da Th-2) tip ba fl kl k yan t n bafllat r. IL-2, IL-12 ve IFN-, Tip 1 ba fl kl k yan t n n geliflimi ile iliflkili iken, IL-10, IL- 4, IL-5, IL-9 ve IL-13, Tip 2 ba fl kl k yan t n n gelifliminde rol oynar. Th-2 ba fl kl k yan t ast m ve allerjiye neden olur [14]. (ASH: Antijen sunan hücre) cuklar n evde daha büyük çocuklar veya günlük yaflamda baflka çocuklarla karfl laflmas n n, ast m geliflimi ve ileride s k wheezing ataklar n n ortaya ç kmas ndan korudu unu bildiren bir makale Günlük bak m, kardefller ve ast m: lütfen çocuklar m n yüzüne hapfl r n bafll ile dikkati çekmektedir [7]. Ba fl kl k yan t n n geliflmesinde endotoksinlerin rolünün araflt r ld bir baflka çal flmada, modern afl lar, afl r hijyenik koflullarda yaflama ve mikrop korkusunun, ba fl kl k sistemini gereksinim duydu u ajanlardan mahrum b rakt ileri sürülmektedir [8]. Bafllang çta hijyen hipotezinin en önemli dayana, allerjik hastal k prevalans ile artm fl enfeksiyon yükünün dolayl belirleyicileri aras ndaki negatif korelasyonun gösterildi i epidemiyolojik çal flmalar olmufltur. Ayn y llarda, yaflam n erken döneminde ba fl kl k sisteminin geliflimi üzerine yap - lan çal flmalar n, bu hipotezin biyolojik temellerini oluflturan veriler sa lad bildirilmektedir [9]. Hipoteze göre yaflam n erken dönemindeki olaylar (özellikle enfeksiyon), ba fl kl k sisteminin geliflmesinde temel rolü oynamaktad r [10]. Hijyen hipotezinin immünolojik temelinde tip 1 (Th-1) ve tip 2 (Th-2) T helper hücrelerin rol oynad iki ana immünolojik yoldan söz edilmektedir. Bu iki efektör hücre grubu karfl l kl inhibitör ve regülatör özelliklere sahiptir. Çevresel faktörlerin, özellikle çocukluk döneminde sistemik enfeksiyonlar n varl ya da yoklu unun genetik yatk nl olan çocuklarda dominant Th hücre fenotipinin belirlenmesinde önemli rol oynad düflünülmektedir [11]. Th-1 ve Th-2 hücreler, ya gecikmifl hücresel yan t ve düflük serum IgG düzeyi (Th-1) ya da yüksek IgE düzeyi, eozinofili, atopi, hava yolu afl r duyarl l (Th-2) ile sonuçlanan sitokin ve kemokin etkileflim sürecini bafllat r (12). Th-2 hücreler IL-4, IL-5, IL-10 üretirken, Th-1 hücrelerde antagonistik sitokinler üretilmektedir (IFN-, lenfotoksin-, IL-2) ve bu sitokinler, mikrobiyal antijenlere bir yan t olarak yap lmaktad r. Gebelik süresince, do umda ve yaflam n ilk aylar nda Th-2 ba fl kl k yan t bask nd r [13]. Yaflam n erken döneminde mikrobiyal ajanlar, özellikle intrasellüler patojenler, ba fl kl k sisteminin do ufltan var olan hücrelerinden olan makrofajlardan IL-12 üretimine neden olur. IL-12, Th-1 hücrelerin ayr mlaflmas nda gerekli en önemli faktördür. Bu sitokinin üretiminin mikroorganizmalar taraf ndan tetiklenmesi, baflar l ba fl kl k yan t n n bafllang c nda anahtar belirleyicidir. Hijyen hipotezine göre e er IL-12 üretimi, çocukluk ça nda ilk sistemik enfeksiyonun erken evresinde meydana gelmezse Th-2 hücreler bask n olacak ve genetik olarak yatk n çocuklarda atopi geliflecektir [2]. Baflka bir deyiflle Th-1 yolunu güçlendirecek enfeksiyonlara maruziyetin engellenmesi, allerjik hastal k riskini art racakt r (fiekil 1). 270 TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK 2003

3 Ast m ve Atopi Gelifliminde Hijyen Hipotezi Hijyen hipotezinin atopi prevalans ndaki art fl e ilimini aç klayabildi i belirtilmekle birlikte, ast m için kan tlar n atopideki kadar belirgin olmad vurgulanmaktad r (15). Ancak allerjik ast mda di er allerjik hastal klarda ortaya ç - kan immünolojik mekanizmalar söz konusu oldu undan ast m prevalans ndaki art flta da ayn faktörlerin rolü olmas beklenir. Literatür incelendi inde, hipotezin ileri sürdü ü gerekçelerle iliflkili oldu u düflünülen pek çok çevresel faktörün ele al nd dikkati çekmektedir. Yaz m zda, ayr bafll klar halinde incelenen bu faktörlerin allerjik hastal klar ve özellikle ast m prevalans üzerine etkilerini araflt ran epidemiyolojik çal flmalar gözden geçirilmifl, hijyen hipotezinin geçerlili i tart fl lm flt r. 1. Aile büyüklü ü Aile içinde kardefl say s n n fazla olmas n n koruyucu etkisi oldu u ileri sürülmektedir. Aile büyüklü ünün allerjik hastal klar üzerine etkisini araflt ran 53 farkl çal flman n incelendi i bir raporda, egzema için 11 çal flman n 9 unda, ast m ve wheezing için 31 çal flman n 21 inde, saman nezlesi için 17 çal flman n hepsinde, atopi ve IgE reaktivitesi için 16 çal flman n 14 ünde kardefl say s ile hastal k riski aras nda negatif korelasyon gösterilmifltir [16]. Ço u Avrupa da yap lm fl olan bu 53 çal flman n 48 i (%90.5) kardefl say s n n fazla olmas n n koruyucu etkisi oldu u fikrini destekler niteliktedir. Kardefl etkisinin ast m ataklar üzerine etkisinin araflt r ld bir çal flmada, 3 ya da daha fazla kardefli olan çocuklarda ast m ata prevalans 1977 y l nda %9.5 iken, 1994 y l nda %13.5, tek çocuklarda ise ayn s rayla %10.4 ve %17.3 olarak bulunmufltur [17]. On yedi y ll k süre içinde çok kardeflli çocuklarda ast m ata prevalans ndaki art fl daha az, tek çocuklarda ise daha belirgindir y l nda iki grupta da prevalans birbirine yak n iken, 1994 te aradaki fark n biraz daha aç lm fl olmas, bat l yaflam biçimine yönelme h z n n son 30 y l içinde artt ve bunun da sonuçlara yans d fleklinde yorumlanabilir. Di er yandan ailedeki çocuk say s ndan baflka ev halk n n farkl baz özelliklerinin de (do um s ras, kardefl cinsiyeti, anne-baban n yafl ve atopi öyküsü) rolü oldu unu destekler yay nlar dikkati çekmektedir. Büyük çocuklarda koruyucu etkinin daha güçlü [18] ve ilginç olarak, erkek çocuklarda k zlara göre daha belirgin oldu u bildirilmifltir [19,20]. Çal flmalar n ço unda desteklenen kardefl etkisinin hangi nedensel faktörlerle koruyucu özellik sa lad sorusunun henüz tam anlam yla yan t bulmad belirtilmektedir. Bugün en geçerli görüfl olan hijyen hipotezi, tek bafl na bunu aç klamakta yeterli bulunmamaktad r. Do um öncesi çevre, yani annenin yaflam biçimi, mesle i, baflka çocuklarla temas ve al flkanl klar, yine do um öncesi dönemde annenin ba fl kl k sistemi ile çocuklara ait progesteron ve testosteron gibi hormonal faktörlerin de rolü olabilece i ileri sürülmektedir [16]. 2. Çocuk günlük bak m merkezleri (krefl) Krefllerin çocuklarda sonradan geliflen atopi ve allerjik hastal klar üzerindeki etkisi, ilgi çeken bir konudur. Bir araflt rmada yaflam n n birinci y l içinde (6-11 ay) krefle verilen, küçük ailelerden gelen çocuklarda, 1 yafl ndan sonra verilenlere göre geç dönemde (5-14 yafl) atopi ve saman nezlesi prevalans n n daha düflük oldu u saptanm flt r [21]. Prospektif baflka bir çal flmada 1035 çocuk, do umdan itibaren 13 yafl na kadar izlenmifl ve yaflam n n ilk 6 ay süresince krefle verilen çocuklarda, 6 aydan sonra verilenlere k yasla ast m rölatif riskinin azald bulunmufltur [22]. Buna karfl l k krefllerin, annesinde ast m bulunan çocuklar aras nda 6 yafl nda tekrarlay c wheezing ya da ast m üzerine koruyucu etkisinin olmad ileri sürülmektedir. Tam tersine bu çocuklarda yaflam n ilk 6 y l nda wheezing ve ast m riski artmaktad r [23]. Ayn çal flmaya göre annesinde ast m olmayan çocuklarda ise egzema, ast m ve tekrarlayan wheezing riski azalmaktad r. Yafllar 20 ile 44 aras nda de iflen eriflkin ile yap lan anket çal flmas nda ise çok kardeflli olgularda ya da tek çocuk olup çocuklu unda krefle giden olgularda saman nezlesine daha az rastlan rken, di er çal flmalardan farkl olarak ast m semptomlar n n artt bildirilmektedir. Çocuklukta mikrobiyal maruziyetin, allerjik olmayan ba fl kl k yan t n n geliflmesine katk da bulunabildi- i ve bunun da saman nezlesi riskini azaltt, ancak daha fazla enfeksiyona maruz kalman n ast m için yatk nl k oluflturdu- u ileri sürülmüfltür [24]. Di er yandan, çocuklarda krefl hipotezini destekleyen çal flmalar ço altmak mümkün oldu u gibi aksi sonuçlar bildiren çal flmalar da dikkati çekmektedir. Yafllar ve 6-16 olan çocuklarda yap lan iki farkl çal flmada krefl faktörünün hijyen hipotezini desteklemedi i sonucuna var lm fl ve krefle verilen çocuklarda saman nezlesi semptomlar n n artt bildirilmifltir [25,26]. Konuyla ilgili yap lm fl genifl serilere dayal çal flma sonuçlar nda farkl l klar görülmekle birlikte, çal flmalar n tasar m ve niteliklerinin birbirinden farkl oldu unu da belirtmek gerekir. O nedenle krefl ile atopik hastal klar ve ast m aras ndaki iliflkinin tam anlam yla aç kl a kavuflturuldu unu söylemek güçtür. 3. fiehir yaflam ve sosyoekonomik durum (inner-city asthma) Avrupa da sosyoekonomik düzeyi düflük olanlarda ve büyük ailelerde allerjik hastal klar n daha az oldu unun saptanmas, bat l yaflam biçimine geçifl sonucu küçülen aile yap s - n n atopi ve ast mdan koruyucu etkiyi (bebe in ba fl kl k sistemini uyaracak enfeksiyona maruz kalmas n ) ortadan kald rd teorisini güçlendirmektedir [27,28]. Bununla birlikte, TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK

4 Solak Z. A. Amerika da son 30 y lda yap lm fl olan büyük epidemiyolojik çal flmalarda, hijyen hipotezine karfl t bulgular gösterilmifltir. Bu bulgulara göre flehirde yaflayanlar aras nda yoksulluk, afl r kalabal k ve kötü hijyen, allerjik ast mdan koruyucu görünmemektedir [29]. fiehir yaflam için tipik olan sigara, afl r kalabal k, kötü havaland rma, uygunsuz s nma, rutubet gibi çevresel risk faktörleri ast m fliddetlendirmektedir [30]. Aile yap s ndaki bozukluklar, uygunsuz sosyal destek gibi psikososyal faktörler de riski art rmaktad r [31]. fiehirlerde ast m olgular n n ço una allerjik bozukluklar efllik etmektedir ve baz çal flmalara göre bafll ca tetikleyici faktör, hamamböce i duyarl l d r [32]. Ev içi allerjenler aras nda akarlar, en önde gelen ajanlar olmakla birlikte [33], hamamböce i allerjenleri ev tozu içeri inin önemli bir parças olarak bilinmektedir [34]. Nitekim, di er ev içi allerjenlere duyarl atopik bireyler aras nda hamamböce i allerjisi riskinin artt gösterilmifltir [35]. Hamamböce ine daha yüksek düzeyde maruziyetin flehir yaflam için tipik olmas, hijyen hipotezi aleyhinde bir tart flmaya yol açm fl ve yetersiz temizlik koflullar n n allerjik duyarl l önlemedi i görüflü ileri sürülmüfltür [29]. Buna karfl l k özellikle Avrupal araflt rmac lar, Avrupa ve ABD de yoksullu un farkl sosyal karakteristik özellikleri oldu unu vurgulayarak bu görüfle karfl ç kmaktad r [36]. ABD de flehirlerde yaflayan ve allerjik ast m n daha ciddi seyretti i Afrika kökenli Amerikal lar ve spanyollar yoksul olarak de erlendirilirken, Avrupa da düflük sosyoekonomik düzeyin genellikle köy kökenli olmay ve geleneksel yaflam biçimini yans tt vurgulanm flt r. Dolay s yla Avrupa da yoksullu un sa l ks z yaflam biçimiyle eflanlaml olmad bildirilmektedir [36]. Gerçekten de çiftçilikle u raflan bireylerde allerjik hastal klar ve ast m n daha nadir görüldü ü çeflitli çal flmalarla do rulanm flt r. K rsal yaflamda hayvanlar ve onlar n at klar na günlük maruziyet, böylece orofekal patojenlerin yüksek turnover atopiden koruyucu rol oynarken, Amerikan flehirlerinde sosyoekonomik düzeyi düflük aileler, kronik bir flekilde ev içi allerjenlere (hamamböce i, kemirgen idrar gibi) maruz kalmaktad r. Risk faktörlerine maruz kalmay önleyici ikincil yöntemler, bu ast m tipini ancak k smen kontrol edebilir. Buna karfl l k, geleneksel k rsal yaflam biçimi, allerjik ast mda birincil koruyucu önlem stratejileri için esin kayna olabilir [37]. Yüksek sosyoekonomik düzey ise saman nezlesi gibi allerjik hastal klar ve IgE duyarl l n n prevalans nda art flla pozitif korelasyon göstermektedir [38,39]. ngiltere de yap lan çal flma sonuçlar, sosyoekonomik düzeyi düflük ailelere k - yasla yüksek olan ailelerin çocuklar nda allerjik hastal k riskinin artt n do rulamaktad r [40]. 4. Antroposofik yaflam biçimi Antibiyotik ve antipiretik kullan m ile afl laman n k s tland, bebeklik döneminde anne sütü ile beslenmeye özen gösterildi i, spontan fermantasyon ile korunmufl, bol miktarda laktobasil içeren sebzeler ile biyodinamik çiftçilik ilkelerine göre üretilmifl yerel yiyeceklerin tüketildi i bu yaflam biçiminin atopi riskini azaltabilece i ileri sürülmektedir. Antroposofik yaflam biçimi ilkelerinin benimsendi i Steiner okullar ndaki sveçli çocuklar aras nda, çevredeki baflka okullarla karfl laflt r ld nda atopi öyküsü ve semptomlar n n daha az oldu u gösterilmifltir [41]. Bu okullardaki çocuklarda atopi öyküsü ve semptomlar n n oran %13 iken, di er okullarda bu oran %25, ast m için ayn s rayla %5.8 ve %17 bulunmufltur. Yeni Zelanda da yap lan retrospektif bir baflka çal flmada bu tarz okullardaki 5-12 yafllar ndaki çocuklarda, yaflamlar - n n ilk y llar nda antibiyotik kullan m n n atopik hastal klar, wheeze ve ast m için anlaml bir risk faktörü oldu u sonucuna var lm flt r [42]. Bu ve bunu destekleyen benzer çal flma [43] sonuçlar na göre öne sürülen görüfl, erken dönemde antibiyotiklerin kullan m ile barsak floras n n bozuldu u ve böylece genetik olarak yatk n çocuklarda allerjik hastal k riskinin artabilece idir. Ancak retrospektif olan bu çal flmalarda antibiyotik kullan m ile allerjik hastal klar ve ast m n ortaya ç k fl aras ndaki zaman iliflkisinin aç k olmad bildirilmektedir [15]. Prospektif bir çal flmada antibiyotik kullan m ile ast m ve saman nezlesi geliflimi aras nda bir iliflki gösterilmedi i vurgulanm flt r [44]. Enfeksiyonlar ve intestinal mikroflora bafll klar alt nda irdelenecek olan yiyecek yoluyla ya da orofekal yolla al nan mikroorganizmalar n yüksek turnover ve intestinal mukozada ba fl kl k sisteminin uyar lmas, allerjik hastal k prevalans ile negatif korelasyon göstermektedir. Bu sonuç, antroposofik yaflam biçiminin de çocuklarda neden koruyucu özelli e sahip oldu unu aç klayabilir. Antroposofik yaflam biçiminin araflt r ld çeflitli çal flma sonuçlar na göre, bu yaflam biçiminin allerjik hastal k prevalans üzerindeki etkisi, göz ard edilemez gibi görünmektedir. 5. ntestinal mikroflora ntestinal mikrofloran n allerjik hastal k geliflimi üzerinde bir etkisinin olup olmad n araflt ran prospektif bir çal flmada, 2 yafl nda allerjik olgular n barsak floras nda allerjik olmayanlara göre koliform basiller ve S. aereus hakim iken, Lactobacillus ve bifidobakterilerin daha az oldu u gösterilmifltir [45]. Baz Lactobacillus türlerinin hayvan deneylerinde interferon- sentezini uyarabildi i ve in vitro çal flmalarda sitokin profilini de ifltirebildi i, ge üretimini inhibe edebildi i bildirilmifltir [46,47]. Olas l kla bu durum, IL-12 nin üretimini stimüle etmesiyle gerçekleflmektedir. Nitekim, insan gastrointestinal mukozas ndaki bu basillerin, mononükleer hücrelerden (in vitro) ve majör histocompatibility class II moleküllerden (in vivo) IL-12 üretimi için güçlü uyar c oldu u gösterilmifltir [48,49]. Antroposofik yaflam biçiminde lakto- 272 TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK 2003

5 Ast m ve Atopi Gelifliminde Hijyen Hipotezi basillerden zengin fermente sebze tüketimi, çocuklarda allerjik hastal k ve atopi riskinde azalma ile iliflkili bulunmufltur [41]. Tüm infantlarda barsaklar bafllang çta E. coli, streptokoklar ile kolonizedir ve yaflam n 1. haftas n n sonunda anaerobik bakteriler (Bacteroides, Bifidobacterium ve Clostridium) yerleflir. Bir arada bulunan bu mikroorganizmalar n, barsak arac l ba fl kl k sisteminin geliflmesi için en önemli uyar c oldu u bildirilmektedir. Bu uyar n n bozulmas ya da azalmas n n, barsak yüzey alan nda azalma, mukozal enzim yap s nda de iflme, intestinal bariyerlerin defekti, inflamatuar yan t kapasitesinde azalma gibi de iflikliklerle sonuçlanaca öne sürülmektedir. Plasebo kontrollü, çift kör, randomize bir çal flma sonucuna göre perinatal probiyotik (Lactobacillus GG içeren formül mama) kullan m yaflam n ilk iki y l içinde atopik egzema geliflimini yar yar ya azaltmaktad r [50]. Probiyotik, sa l kl intestinal mikrofloran n Lactobacillus gibi yararl bakterilerinin kültürü olup yiyecek allerjisi olan çocuklarda s kl kla defektif olan barsak arac l IgA yan t n art rd -, atopik çocuklarda görülen artm fl intestinal geçirgenli i tersine çevirdi i, barsak savunma bariyerini güçlendirdi i, çeflitli çal flmalarla gösterilmifltir [13,51-54]. 6. Enfeksiyonlar Solunum yolu enfeksiyonlar : Do u Asya da üst ve alt solunum yollar enfeksiyonlar n n yüksek prevalans ile atopik hastal klar n düflük prevalans aras ndaki ekolojik iliflkiyi destekleyen raporlar, erken dönemde sa l kl bebe in geçirdi i viral enfeksiyonlar n geç dönemde ast m geliflimini önleyebildi i fikrini desteklemektedir [55]. Ancak, ast m tan s alm fl olgularda ayn virüslerin ast m fliddetlendirdi i iyi bilinirken, önleyebilece i fikri tart flmalara yol açm flt r [56]. Burada enfeksiyoz ajanlar n tipi, enfeksiyonun olufltu u zaman ve enfeksiyonun yeri gibi sorular gündeme gelmektedir. Örne in, erken dönemde respiratuar sinsisyal virüs bronfliyoliti, atopi ve tekrarlayan wheeze için tetikleyici olurken, yaflam n ilk 3 y l içinde wheezing ile seyretmeyen pnömoni geçiren çocuklarda 6 yafl nda deri testi reaktivitesinin azald ve total ge düzeyinin düfltü üne dikkat çekilmektedir [15]. Günümüze kadar solunum yolu enfeksiyonlar ile allerjik hastal k iliflkisini araflt ran çal flmalar n tart flmal sonuçlar, bebeklik ve çocuklukta s k görülen bu tür enfeksiyonlar n hijyen hipotezini desteklemedi i sonucuna götürmektedir [27]. Yiyecek yoluyla ve orofekal yolla bulaflan enfeksiyonlar: Amerika da olgunun T. gondii, herpes simpleks (HSV) tip 1 ve 2, hepatit A (HAV), B, C için serolojik testleri, rk, yerleflim yeri, aile özellikleri, ast m ve saman nezlesi tan s, tan kondu u yafl gibi faktörlerinin birlikte incelendi i bir çal flmada, saman nezlesi ve ast ma, HAV, T. gondii, HSV 1 için seropozitif olgularda daha az rastlanm flt r [57]. Orofekal mikroorganizmalar için iyi bir örnek olan HAV seropozitifli inin atopi ile negatif korelasyonu talyan askeri lisesi ö rencileri ile yap lan bir baflka çal flmada da gösterilmifltir (58). Bu sonuçlar, fekal kontaminasyonun atopiden koruyabildi i sonucunu desteklemektedir. Nitekim çiftlik ortam nda yaflayan çocuklar n ah rlardaki çiftlik hayvanlar na do rudan maruz kalmalar n n atopi ve allerjik hastal klardan koruyucu etkisi birçok çal flma ile vurgulanmaktad r. Endotoksin bafll alt nda bu konuya tekrar de inilecektir. Helmintler ile ilgili yap - lan baz çal flmalar da, bat l laflm fl yaflam biçimi ile yaflayan topluluklarda parazit enfestasyonlar ndaki azalman n, allerjik hastal klarda art flla iliflkili olabilece ine dikkati çekmektedir [59], ancak literatürde parazit enfestasyonlar ile allerjik ast m iliflkisinin araflt r ld çal flma say s n n az olmas, bu konuda sa l kl bir yorum yap lmas na olanak vermemektedir. Tüberküloz ve BCG afl s : Tip I ba fl kl k yan t n uyard bilinen Mycobacterium tuberculosis in atopi ile iliflkisi de dikkati çeken bir konu olmufltur. PPD ya da Dermatofagoides pii ile IgE sentezi uyar lm fl PPD (-) olan atopik çocuklarda, BCG afl s ndan sonra IgE sentezinin azald n n gösterilmesi, afl n n Th-2 yi bask - lad yorumunu beraberinde getirmifltir [60]. Alt ve 12 yafllar nda BCG afl s öncesi rutin tüberkülin deri testi uygulanan 867 çocuk üzerinde yap lan bir çal flma, tüberküloz ve azalm fl atopi riski aras nda olas bir iliflki oldu unu desteklemektedir [61]. On iki yafl nda tüberkülin yan t ile ayn yaflta total ve allerjen spesifik IgE düzeyleri aras nda negatif korelasyon oldu u gösterilmifltir. Elde edilen bu sonuç, tüberküloz ya da çevresel mikobakteri ile önceden enfekte olman n atopi geliflmesine karfl koruyucu olabilece i fleklinde yorumlanm flt r. Ancak bu bulgular tart flmalara yol açm flt r. Çal flmaya al nan olgular n yo un afl lama kampanyas dahilinde bebekken afl lanan olgulardan olufltu u ve 6 yafl nda tüberkülin deri testi negatif olanlar n yeniden afl land klar na dikkat çekilmektedir. Dolay s yla bu çal flman n sonucu ile ilgili en olas yorum, atopi ve tüberkülin yan t aras ndaki negatif korelasyonun, enfeksiyon ve atopi aras ndaki nedensel iliflkiden daha çok, kona n Th-1/Th-2 dengesini yans tt d r [62]. Bu denge, mikobakteri maruziyetinden çok, genetik veya di er yap sal faktörlerle iliflkili olabilir [10]. Di er yandan, PPD (+) ve PPD (-) olan çocuklar aras nda atopi prevalans aç s ndan farkl l k bulunmayan, ast ml çocuklarda tüberkülin yan t ile atopi aras nda negatif korelasyon gösterilemeyen araflt rmalar n varl, konuyu daha da çeliflkili duruma getirmektedir [63,64]. Afl n n etkileri ile ilgili tart flmalardan sonra, M. tuberculosis e do al maruziyetin ast m ve/veya atopi geliflme riskini azalt p azaltmad sorusu gündeme gelmifltir. Allerjik hasta- TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK

6 Solak Z. A. Endotoksin IL-12 IFN (IL-10) zaman doz efllik eden çevresel faktörler genetik yap IL-4 IL-5 IL-13 atopi nflamasyon remodeling atopi inflamasyon remodeling allerji ast m allerji ast m fiekil 2. Endotoksin ve allerjik hastal klar ile ast m geliflimi aras ndaki iliflki. Bu iliflkide etkili oldu u düflünülen di er faktörler (73). (ASH: Antijen sunan hücre) Endotoksin l klarla tüberküloz enfeksiyonu aras nda negatif korelasyon varsa, geçti imiz yüzy lda pek çok ülkede tüberküloz insidans ndaki azalman n, ast m ve di er allerjik hastal klar n artmas na katk da bulunabilece i ileri sürülmektedir (10). Nitekim, Amerika, Kanada, Yeni Zelanda ve Avrupa da 23 farkl ülkeden 85 merkezde yürütülen bir çal flmada, yafllar olan çocukta tüberküloz kay t oranlar ile ast m ve rinokonjünktivit semptomlar aras nda negatif korelasyon saptanm flt r. Bu araflt rmaya göre tüberküloz kay tlar nda her de 25 lik art fl, wheeze prevalans nda %4.7 mutlak azalma ile iliflkilidir [65]. Ancak, aktif tüberküloz tan s konulmufl 706 genç eriflkin (17-20 yafl) ve 456 çocu un, allerjik hastal klar aç s ndan kontrol grubu ile karfl laflt r ld - prospektif bir çal flmada ise tüberküloz olgular nda sonradan allerjik hastal k geliflme prevalans hafifçe düflük (%6.7 ye karfl l k %9), ast m prevalans hafifçe yüksek bulunmufltur (%4.6 ya karfl l k %3.6). Kad nlarda daha belirgin olan allerjik hastal klardaki azalma ile erkeklerde daha belirgin olan ast m prevalans ndaki art fl n birbirini dengeledi i ve aktif tüberkülozun sonradan geliflecek ast m ve atopi insidans üzerinde önemli bir etkiye sahip olmad sonucuna var lm flt r [66]. naktif ve aktif tüberküloz olgular n n atopi aç s ndan karfl laflt r ld bir araflt rmada tüberküloz enfeksiyonu seyri s ras nda halen mevcut allerjik hastal k s kl, inaktif olgulara k yasla daha düflük bulunmufltur [67]. Bu sonuç, M. tuberculosis in Th-2 geliflimini önleyen sitokin üretimini art rarak allerjik hastal klar önleyebilece i hipotezini desteklemektedir (67). Ancak bu araflt rman n aktif tüberküloz enfeksiyonu s ras nda yap ld n göz ard etmemek gerekir. Basille do al yollarla karfl laflma sonucu oluflan enfeksiyonlar n gerçekten atopi geliflimini önleme üzerinde etkili olup olmad na karar vermek için prospektif çal flmalara gereksinim vard r. Günümüzde allerjik hastal k riskinin azalmas nda mikobakteri maruziyetinin önemli bir rolünün olup olmad konusunda tart flmalar sürmektedir. 7. Çiftlik ortam ve endotoksinler Endotoksin, gram (-) bakterilerin hücre duvar nda bulunan heterojen bir lipopolisakkariddir. IL-12 üretimine neden olan en önemli bakteriyel uyar c molekül oldu u ve Th-1 yan t n art rd ileri sürülmektedir [10,15]. Epidemiyolojik çal flmalar, çiftçi çocuklar aras nda ast m ve atopi s kl nda azalma oldu unu desteklemektedir [68-70]. Buna neden olan en önemli anahtar faktörün, yaflam n erken döneminde endotoksine maruz kalma oldu u bildirilmektedir. Avusturya, Almanya ve sviçre de benzer özelliklere sahip çiftçi ailelerinin çocuklar ile yürütülen ALEX çal flmas na göre ast m, saman nezlesi ve atopik duyarlanma s kl, ailesi çiftçi olmayan çocuklara göre anlaml olarak daha azd r. Di er yandan yaflam n n ilk 1 y l içinde ah r ortam na maruz kalan ve çiftlik sütü tüketen çocuklardaki ast m, saman nezlesi ve atopik duyarlanma s kl, yaflam n n 1. y l ndan sonra çiftlik sütü tüketen, ah r ortam na maruz kalan çocuklara göre anlaml olarak daha düflük bulunmufltur (70). Bu çal flman n önemli bir di er sonucu da 5 yafl na kadar ah r ortam na uzun süreli maruz kalan çocuklarda sözü edilen hastal klara en düflük s kl kta rastland n n gösterilmifl olmas d r. Ayn çal flman n devam niteli indeki di er bir araflt rmada çocuklar n yatak tozlar ndaki endotoksin düzeyi ile saman nezlesi, ast m ve 274 TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK 2003

7 Ast m ve Atopi Gelifliminde Hijyen Hipotezi atopik duyarlanma aras nda negatif korelasyon saptanm flt r [71]. Endotoksin düzeyinin en yüksek oldu u yerler, çiftlik hayvanlar n n yaflad ortamlard r. Bafll ca kayna n n büyük memeli hayvanlar n d flk floras oldu u belirtilmektedir [72]. Pastörize edilmemifl sütteki endotoksin düzeyi de pastörize sütten daha yüksektir. Bebeklik döneminde bu süt, atopiden koruyabilir [70,73]. Endotoksin ev tozunda da bulunmaktad r. Çiftçi evlerinde mutfak zemini ve çocuklar n yataklar ndaki endotoksin konsantrasyonunun, çiftçi olmayan ailelerin evlerine göre daha yüksek oldu u gösterilmifltir [74]. Ev tozu endotoksini modern kent yaflam nda, köy ve çiftlik yaflam na göre çok düflük olmas na ra men, atopi aç s ndan anlaml olabilir. Allerjene duyarl çocuklar n evlerinde, duyarl olmayanlara göre ev tozu endotoksin düzeyi daha düflük bulunmufltur [75]. Tüm bu veriler do rultusunda, yaflam n erken döneminde endotoksine s k ve benign maruziyetin (ev tozu, annenin yatak tozu, pastörize edilmemifl süt, ah r ortam gibi), allerjik hastal k ve ast mdan koruyucu ba fl kl k sisteminin geliflmesini etkiledi i vurgulanmaktad r [70,73]. Endotoksin maruziyetinin ast mdan koruyabildi ine dair tutarl veriler varken ast ma neden olabilece ini düflünmek mant ks z gelebilir. Ancak, özellikle mesleksel ast mda endotoksin maruziyetinin rolü öteden beri bilinmektedir (pamuk iflçileri ast m ) [73]. Endotoksin, ast ml olmayan olgularda da nötrofil inflamasyonu ve de iflen derecelerde hava yolu obstrüksiyonuna neden olabilmektedir. Laboratuvar hayvan ile u raflma ya da hayvan yetifltiricili i, tah l ve sebze tar m iflinde çal flma gibi mesleksel maruziyet sonucu geliflen semptomlar kal c olabilir ve KOAH ya da fibrozisle sonuçlanabilir. Öte yandan ast m olgular, endotoksine afl r duyarl d r ve bu olgularda endotoksine düflük düzeyde maruz kalma, inflamatuar yan t önemli ölçüde art rmaktad r [76]. Yüksek düzeyde endotoksin inhalasyonunun ço u olguda erken ve uzam fl (>6 saat) bronkokonstrüktör yan ta neden oldu u bildirilmifltir [77]. Bu sonuçlara göre endotoksin, allerjik hastal klar ve ast m için hem yararl hem de zararl d r. Bu durumda flu sorunun yan t bulmas gerekti i belirtilmektedir: E er endotoksin, allerji ve ast m için hem yararl hem de zararl olabiliyorsa bunu belirleyen unsurlar nelerdir? Ne zaman yararl, ne zaman zararl d r? Konuya aç kl k getirmek üzere endotoksinin ba fl kl k yan t üzerindeki etkisinde rolü olan birkaç faktör ileri sürülmüfltür: zaman, doz, çevresel faktörler ve genetik özellikler (fiekil 2). Ba fl kl k sisteminin geliflmeye bafllad erken dönemde maruz kalma koruyucu iken, geç dönemde maruz kalma atopik inflamasyon ve bronfl hiperreaktivitesini art rmaktad r. Yine düflük düzeyde s k maruz kalma, yüksek düzeye göre koruyucu görünmektedir. Endotoksinle birlikte mikroorganizmalara ait di er bileflenler, koruyucu ya da tetikleyici rol üstlenebilir. Kifliye ait genetik farkl l klar da endotoksine karfl geliflecek ba fl kl k yan - t n n özelli ini belirleyici olabilir [73]. Endotoksin ve di er bakteriyel bileflimler, makrofaj ve monositlerdeki CD14 reseptörüne ba lanarak toll-like receptör 4 ile antijen sunan hücrede hücre içi sinyal iletimine neden olmaktad r. Bu sinyal iletiminin IL-12 ve IL-18 stimülasyonuna, bunun da IFNüretimine yol açt ve sonuçta dengenin Th-1 lehine kayd bildirilmektedir. Son zamanlarda bu yan t n genetik kontrol alt nda oldu u, CD14 genindeki polimorfizm veya toll-like reseptör 4 genindeki polimorfizm taraf ndan belirlendi i gösterilmifltir [78,79]. Buradan ç kan sonuca göre birey endotoksine maruz kalsa bile genetik nedenli olarak yan ts zl k gösterebilir ve allerjik hastal k ortaya ç kabilir. Atopik duyarlanma ve ast m gelifliminin önlenmesi ya da tedavisine yönelik yaklafl mlar: Allerjik hastal klar n immünolojik temellerinin anlafl lmas ve bu hastal klarla baz enfeksiyöz hastal klar aras ndaki negatif korelasyonun gösterilmesi, bakterileri kullanarak allerjik hastal k geliflimini önleme ya da tedavi etme fikrini de beraberinde getirmifltir. Mikobakteri maruziyetinin ast m ve atopi prevalans n suprese edebildi i hipotezini destekleyen baz epidemiyolojik ve deneysel çal flmalar dikkate alan araflt rmac lar, ölü Mycobacterium afl s kullanm fllard r [80,81]. Orta-a r atopik dermatitli çocuklarda ölü Mycobacterium afl s n n (SRL 172) kullan ld çift kör, plasebo kontrollü bir çal flmada, bu uygulaman n hastal n fliddetini azaltt saptanm flt r [81]. Di erinde ise orta fliddette ast m olgular nda ölü Mycobacterium afl s n n etkisi gösterilememifltir [80]. Perinatal dönemde probiyotik (Lactobacillus GG) kullan m da güncel araflt rmalardan biridir [50]. Bu konudaki araflt rmalar, daha önce sözü edildi i gibi probiyotiklerin koruyucu etkisini desteklemektedir [51-54]. Araflt rmalarda üzerinde durulan di er bir faktör de immünostimülan bakteri DNA s d r. In vitro çal flmalar ya da hayvanlarla yap lan araflt rmalar, bakteri DNA s kullan m n n etkili olabilece ini destekler sonuçlar vermektedir [82,83]. Araflt rma aflamas nda olan bu yöntemlerin etkinli inden söz edebilmek için henüz erkendir. SONUÇ Hijyen hipotezine göre; bat l yaflam biçiminin beraberinde getirdi i aile yap s ndaki küçülme, ev içi konforundaki iyileflme, kiflisel temizlik standartlar ndaki artma gibi faktörlerin etkisiyle ailedeki genç bireyler aras nda çapraz enfeksiyonlar n azalmas, atopik hastal klar n yayg nlaflmas na neden olabilir. Hipotez ileri sürüldükten sonra günümüze kadar ana fikrinin do rulu unu araflt rmak üzere birçok alanda say s z çal flma yap lm flt r. Bu çal flmalar do rultusunda hijyen hipotezi akla yak n görünmektedir. Özellikle immünolojik TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK

8 Solak Z. A. yönüyle ele al nd nda çal flma sonuçlar n n hipotezi destekledi ini belirtmek gerekir. Ancak hijyen ile iliflkili çeflitli faktörlerin araflt r ld epidemiyolojik çal flmalarda çeliflkili sonuçlar da dikkati çekmektedir. Bunun en önemli nedenlerinden birinin, çal flmalar n tasar m ve niteli indeki farkl l klar oldu u vurgulanmaktad r. Muhtemelen henüz tam ayd nlat - lamam fl baflka faktörler de bu sonuçlar etkilemektedir. Modern yaflam n birçok hastal kla birlikte ast m ve di er allerjik hastal klar n s kl n art rd bilinen bir gerçektir. Bugüne kadar bunun nedenini en iyi aç klayan görüfl de hijyen hipotezi olmufltur. Gelecekte yap lacak çal flmalar, bu konuda henüz aç kl a kavuflmam fl sorular ayd nlatacakt r. KAYNAKLAR 1. Woolcock AJ, Peat JK. Evidence for the increase in asthma worldwide. In: Ciba Foundation Editor. The Rising Trends in Asthma. John Wiley & Sons, Chiester 1997; von Hertzen LC. The hygiene hypothesis in the development of atopy and asthma-still a matter of controversy? Q J Med 1998; 91: Strachan DP. Hay fever, hygiene and household size. BMJ 1989;299: von Mutius E, Martinez FD, Fritzsch C, et al. Skin test reactivity and number of siblings. BMJ 1994;308: Strachan DP, Taylor EM, Carpenter RG. Family size, neonatal infection and hay fever in adolescence Arch Dis Child 1996; 74: Jarvis D, Chinn S, Luczynska C, Burney P. The association of family size with atopy and atopic disease. Clin Exp Allergy 1997;27: Christiansen SC. Day care, siblings and asthma: please, sneeze on my child. N Engl J Med 2000;343: Rook JAW, Standford JL. Give us this day our daily germs. Immunol Today 1998;19: Martinez FD. The coming-of-age of the hygiene hypothesis. Respir Res 2001;2: von Mutius E. Infection: friend or foe in the development of atopy and asthma? The epidemiological evidence. Eur Respir J 2001;18: Arshad SH. Development of allergic disease in children. Clin Exp Allergy 1997;27: Magnan A, Mely L, Prato S, et al. Relationships between natural T cells, atopy, IgE levels, and IL-4 production. Allergy 2000;55: Kalliomaki M, Isolauri E. Pandemic of Atopic Diseases-A lack of Microbial Exposure in Early nfancy? Current Drug Targets- Infectious Disorders 2002;2: Settipane RJ, Settipane GA. IgE and the allergy-asthma connection in the 23-year follow-up of Brown University Students. Allergy and Asthma Proc 2000;21: Custovic A, Wahn U, Woodcock A. Prevention of asthma. Eur Respir Mon 2003;23: Karmaus W, Botezan C. Does a higher number of siblings protect against the development of allergy and asthma? A review. J Epidemiol Community Health 2002;56: Rona RJ, Hughes JM, Chinn S. Association between asthma and family size between 1977 and J Epidemiol Community Health 1999;53: Wickens K, Crane J, Pearce N, et al. The magnitude of the effect of smaller family sizes on the increase in the prevalence of asthma and hay fever in the United Kingdom and New Zealand. J Allergy Clin Immunol 1999;104: Svanes C, Jarvis D, Chinn S, et al. Childhood environment and adult atopy: results from the European Community Respiratory Health Survey. J Allergy Clin Immunol 1999;103: Strachan DP, Harkins LS, Golding J, et al. Sibship size and selfreported inhalant allergy among adult women. Clin Exp Allergy 1997;27: Kramer U, Heinrich J, Wjst M, et al. Age at entry to day nursery and allergy in later childhood. Lancet 1999;353: Ball TM, Castro-Rodriguez JA, Griffith KA, et al. Siblings, day care attendance and the risk of asthma and wheezing during childhood. N Engl J Med 2000;343: Celedon JC, Wright RJ, Litonjua AA, et al. Day care attendance in early, maternal history of asthma, and asthma at age 6 years. Am J Respir Crit Care Med 2003;167: Svanes C, Jarvis D, Chinn S, et al. Early exposure to children in family and day care as related to adult asthma and hay fever: results from the European Community Respiratory Health Survey. Thorax 2002;57: Pekkanen J, Remes S, Kajosaari M, et al. Infections in early childhood and risk of atopic disease. Acta Paediatr 1999;88: Nystad W, Skrondal A, Magnus P. Day care attendance, recurrent respiratory tract infections and asthma. Int J Epidemiol 1999;28: Strachan DP. Family size, infection and atopy: the first decade of the hygiene hypothesis. Thorax 2000; 55 (Suppl): S2-S Martinez FD, Holt PG: Role of microbial burden in aetiology of allergy and asthma. Lancet 1999;354 (Suppl): Platts-Mills TA, Woodfolk JA, Sporik RB. Con: the increase in asthma cannot be ascribed to cleanliness. Am J Respir Crit Care Med 2001;164: Weitzman M, Gortmaker S, Sobol A. Racial, social, and enviromental risks for childhood asthma. Am J Dis Child 1990;144: Sly RM. Changing prevalence of allergic rhinitis and asthma. Ann Allergy Asthma Immunol 1999;82: Leaderer BP, Belanger K, Triche E, et al. Dust mite, cockroach, cat, and dog allergen concentrations in homes of asthmatic children in the northeastern United States: impact of sosioeconomic factors and population density. Environ Health Perspect 2002; 110: Kalpakl o lu AF, Emekçi M, Ferizli AG, et al. House dust mite fauna in Turkey. J Invest Allergol Clin Immunol 1997;7: Mungan D, Çelik G, Sin B, et al. Characteristics features of cockroach hypersensitivity in Turkish asthmatic patients. Allergy 1998;53: Kalpakl o lu AF. Cockroach sensitivity in inner-city allergic patients in Turkey. Turkish Respiratory Journal 2001;2: Matricardi PM, Bouygue GR, Tripodi S. Inner-city asthma and the hygiene hypothesis. Ann Allergy Asthma Immunol 2002; 89 (Suppl): Matricardi PM, Bonini S. Mimicking microbial education of the immune system: a strategy to revert the epidemic trend of atopy and allergic asthma? Respir Res 2001;1: TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK 2003

9 Ast m ve Atopi Gelifliminde Hijyen Hipotezi 38. Strachan D. Socioeconomic factors and development of allergy. Toxicol Lett 1996;86: Matricardi PM, Franzinelli F, Franco A, et al. Sibhip size, birth order, and atopy in Italian young men. J Allergy Clin Immunol 1998;101: Lewis SA, Britton JR. Consistent effects of high socioeconomic status and low birth order, and the modifying effect of maternal smoking on the risk of allergic disease during childhood. Respir Med 1998;92: Alm JS, Swartz J, Lilja G, et al. Atophy in children of families with an anthroposophic lifestyle. Lancet 1999;353: Wickens K, Pearce N, Crane J, et al. Antibiotic use in early childhood and the development of asthma. Clin Exp Allergy 1999;29: Drote JHJ, Wieringa MH, Weyler JJ, et al. Does the use of antibiotics in early childhood increase the risk of asthma and allergic disease. Clin Exp Allergy 2000;30: Ponsonby AL, Couper D, Dwyer T, et al. Relationship between early life respiratory illness, family size over time, and development of asthma and hay fever: a seven year follow-up study. Thorax 1999;54: Björksten B, Naaber P, Sepp E, et al. The intestinal microflora in allergic Estonian and Swedish 2-year-old children. Clin Exp Allergy 1999;29: Murosaki S, Yamamoto Y, Ito K, et al. Heat-killed Lactobacillus plantarum L-137 suppresses naturally fed antigen-specific IgE production by stimulation of IL-12 production. J Allergy Clin Immunol 1998;102: Shida K, Makino K, Morishita A, et al. Lactobacillus casei inhibits antigen-induced IgE secretion through regulation of cytokine production in murine splenocyte cultures. Int Arch Allergy Immunol 1998;115: Hessle C, Hanson LA, Wold AE. Lactobacilli from human gastrointestinal mucosa are strong stimulators of IL-12 production. Clin Exp Immunol 1999;116: Herias MV, Hessle C, Telemo E, et al. Immunomodulatory effects of Lactobacillus plantarum colonizing the intestine of gnotobiotic rats. Clin Exp Immunol 1999;116: Kalliomaki M, Salminen S, Arvilommi H, et al. Probiotics in primary prevention of atopic disease: a randomised placebocontrolled triad. Lancet 2001;357: Salminen S, Bouley C, Boutron-Ruault MC, et al. Functional food science and gastrointestinal physiology and function. Br J Nutr 1998; 80 (Suppl 1): Isolauri E, Majamaa H, Arvola T, et al. Lactobacillus casei strain GG reverses increased intestinal permeability induced by cow milk in suckling rats. Gastroenterology 1993;105: Majamaa H, Isolauri E. Evaluation of the gut mucosal barrier: evidence for increased antigen transfer in children with atopic eczema. J Allergy Clin Immunol 1996;97: Isolauri E, Suomalainen H, Kaila M, et al. Local immune response in patients with cow milk allergy: follow-up of patients retaining allergy or becoming tolerant. J Pediatr 1992;120: Martinez FD. Role of viral infections in the inception of asthma and allergies during childhood: could they be protective? Thorax 1994;49: Matricardi PM, Ronchetti R. Are infections protecting from atopy. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2001;1: Matricardi PM, Rosmini F, Panetta V, et al. Hay fever and asthma in relation to markers of infection in the United States. J Allergy Clin Immunol 2002;110: Matricardi PM, Rosmini F, Ferrigno L, et al. Cross-sectional retrospective study of prevalence of atopy among Italian military students with antibodies against hepatitis A virus. BMJ 1997;314: Gerrard JW, Geddes CA, Reggin PL, et al. Serum IgE levels in white and metis communities in Saskatchewan. Ann Allergy 1976;37: Barlan I, Tükenmez F, Bak r M. Atopik çocuklarda BCG afl s n n T yard mc hücre sitokin profili üzerine etkisi. TÜB TAK proje no: SBAG Shirakawa T, Enomoto T, Shimazu S, et al. The inverse association between tuberculin responses and atopic disorders. Science 1997; 275: Renz H, Herz U. The bidirectional capacity of bacterial antigens to modulate allergy and asthma. Eur Respir J 2002;19: Karakoç F, Ersu R, Bakaç S, et al. The relation of atopy and tuberculin response in asthmatic children. Annual Meeting of the IUATLD, Paris Nuho lu Y, Nuho lu C, Özçay S. The association between delayed type hypersensitivity reaction to Mycobacterium tuberculosis and atopy in asthmatic children. Allergol Immunopathol (Madr) 2003;31: von Muitus E, Pearce N, Beasley R, et al. International patterns of tuberculosis and the prevalence of symptoms of asthma, rhinitis and eczema. Thorax 2000;55: von Hertzen L, Klaukka T, Mattila H, et al. Mycobacterium tuberculosis infection and the subsequent development of asthma and allergic conditions. J Allergy Clin Immunol 1999;104: Mungan D, Sin BA, Çelik G, et al. Atopic status of an adult population with active and inactive tuberculosis. Allergy Asthma Proc 2001;22: Braun-Fahrlander C, Gassner M, Grize L, et al. Prevalence of hay fever and allergic sensitization in farmer s children and their peers living in the same rural community. Clin Exp Allergy 1999;29: Ernst P, Cormier Y. Relative scarcity of asthma and atopy among rural adolescents raised on a farm. Am J Respir Crit Care Med 2000;161: Riedler J, Braun-Fahrlander C, Eder Waltraud E, et al. Exposure to farming in early life and development of asthma and allergy: a cross-sectional survey. Lancet 2001;358: Braun-Fahrlander C, Riedler J, Herz U, et al. Enviromental exposure to endotoxin and its relation to asthma in school-age children. N Engl J Med 2002;347: Weiss S. Eat dirt-the hygiene hypothesis and allergic diseases. N Engl J Med 2002;347: Liu A. Endotoxin exposure in allergy and asthma: Reconciling a paradox. J Allergy Clin Immunol 2002;109: von Mutius E, Braun-Fahrlander C, Riedler J, et al. Exposure to endotoxin or other bacterial components might protect against the development of atopy. Clin Exp Allergy 2000;30: Gereda JE, Leung DYM, Thatayatikom A, et al. Relation between house-dust endotoxin exposure, type 1 T-cell development, and allergen sensitization in infants at high risk of asthma. Lancet 2000;355: TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK

10 Solak Z. A. 76. Hunt LW, Gleich GJ, Ohnishi T, et al. Endotoxin contamination causes neutrophilia following pulmonary allergen challenge. Am J Respir Crit Care Med 1994;149: Holla A, Roy SR, Liu AH. Endotoxin, atopy and asthma. Curr Opin Allergy Clin Immunol 2002;2: Baldini M, Lohman IC, Halonen M, et al. A polymorphism in the 5 flanking region of the CD14 gene is associated with circulating soluble CD14 levels and with total serum Immunoglobulin E. Am J Respir Cell Mol Biol 1999;20: Arbour NC, Lorenz E, Schutte BC, et al. TLR4 mutations are associated with endotoxin hyporesponsiveness in humans. Nat Genet 2000; Shirtcliffe PM, Easthope SE, Cheng S, et al. The effect of delipidated deglycolipidated (DDMV) and heat-killed Mycobacterium vaccae in asthma. Am J Respir Crit Care Med 2001;163: Arkwright PD, David TJ. Intradermal administration of a killed Mycobacterium vaccae suspension (SRL 172) is associated with improvement in atopic dermatitis in children with moderateto-severe disease. J Allergy Clin Immunol 2001;107: Marshall JD, Abtahi S, Eiden JJ, et al. Immunostimulatory sequence DNA linked to the Amb a 1 allergen promotes Th1 cytokine expression while downregulating Th2 cytokine expression in PBMC from human patients with ragweed allergy. J Allergy Clin Immunol 2001;108: Tighe H, Takabayashi K, Schwartz D, et al. Conjugation of immunostimulatory DNA to the short ragweed allergen Amb a 1 enhances its immunogenicity and reduces its allergenicity. J Allergy Clin Immunol 2000;106: TORAKS DERG S C LT 4, SAYI 3 ARALIK 2003