ESCMID Kandida Kılavuzu Nötropenik Olmayan Hastalar

Transkript

1 Prof. Dr. Murat AKOVA Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı İnfeksiyon Hastalıkları Ünitesi ANKARA 21 Mayıs 2013 Salı Saat: ESCMID Kandida Kılavuzu Nötropenik Olmayan Hastalar epidemiyolojisini, önemini ve tedavi alternatiflerini sunan bir giriş kısmı olacak. Onun arkasından, bu temelden hareketle ESCMID kılavuzunun, nonnötropenik hastalardaki ESCMID kandida kılavuzunun temel ilkelerinden size bahsedeceğim. Ç ok teşekkürler sayın Akan. Ben de herkese merhaba diyorum. Öğlen saatinde bizlerle beraber olduğunuz için. Sayın Akan ın da söylediği gibi ben bugün sizlerle ESCMID in nötropenik olmayan hastalarda ki bu hastaların önemli bir kısmı aslında yoğun bakım hastaları, o hastalardaki kandida kılavuzunu tartışacağım. Ama bundan sonraki 45 dakika için şöyle bir plan yaptım. Bunun bir kısmında en azından bu kılavuzun hazırlanmasına temel teşkil eden kandida infeksiyonlarının yoğun bakım ünitesindeki Şimdi, yoğun bakımda kandida infeksiyonlarının, daha doğrusu kandideminin, invaziv kandidiyazisin sıklığına baktığımız zaman aslında çok önemli rakamlar görüyoruz. İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs

2 Örneğin; genel epidemiyolojik veriler, her 1000 yoğun bakım ünitesi hastası başına yaklaşık 7 civarında kandidemik hasta olduğuna işaret ediyor. Gene benzeri şekilde yoğun bakımda yatan hastaların yaklaşık %7.5 i bu nedenle antifungal tedavi alıyor. Öte yandan kandidemiye bağlı mortaliteye baktığınız zaman, çok değişken rakamlar var ama bu rakamlar gördüğünüz gibi %49 a kadar çıkabiliyor. Yani yoğun bakımda kandidemi ciddi sorun yaratan hastalıklardan bir tanesi. Bu konuda pek çok epidemiyolojik çalışma var ama ben yakın zaman elektronik yayın olarak Infection Dergisi nde yayınlanmış bir İtalyan çalışmasını örnek olarak buraya getirdim. Bu hem oldukça geniş kapsamlı bir çalışma hem de en son yapılan sürveyans çalışmalarından bir tanesi. İtalya da 18 yoğun bakım ünitesinde 18 aylık sürveyansı kapsıyor. Adı AURORA Projesi. Ve 5561 hastada 105 invaziv fungal infeksiyon atağına ilişkin verilerin verildiği bir çalışma. İnsidans olarak baktığınız zaman; yoğun bakıma her 1000 yatış için maya infeksiyonları için 16.5 olgunun, buna karşılık filamentöz küf infeksiyonlarına baktığınız zaman (bunun aşağı yukarı yedide biri kadar) 2.3 olgunun olduğunu görüyoruz. Dolayısıyla bu çalışmada da maya infeksiyonları yoğun bakımda görülen invaziv fungal infeksiyonların en önemli nedeni. Oldukça yüksek bir kaba mortalite var; %42.8, bu küf infeksiyonları için %61.5 e ulaşıyor. Şimdi daha spesifik olarak kandida infeksiyonlarına bakacak olursak: Bir defa, infeksiyona sebep olan maya mantarlarının hepsi kandida infeksiyonu olarak saptanmış ve bunların yaklaşık %60 kadarı non-albicans Candida. Bu non-albicans Candida lar içerisinde de aşağı yukarı %62 lik kısmı Candida parapsilosis kapsıyor. Bu grup içerisinde risk faktörü olarak özellikle travma, yoğun bakım ünitesinde uzamış yatış ve parenteral beslenme karışımıza çıkıyor. Bu hastaların 12 tanesinde pulmoner aspergilloz görülmüş ve gene pulmoner aspergilloz olgularının da yaklaşık %40 kadarı Aspergillus fumigatus, en sık rastlananı bu. Bir tek Scedosporiosis olgusu da var bu infeksiyonlar içerisinde. Şimdi hepimiz biliyoruz ki yoğun bakımda kandida infeksiyonu dediğimiz zaman sıklık açısından da oldukça önemli bir yer kaplıyor. 4 İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs 2013

3 Bu nispeten eski bir çalışma. Bundan sekiz yıl kadar evvel yayınlanmış bir çalışma ama halen bugün için de değerini koruyan bir çalışma. Burada gördüğünüz gibi bir Amerikan çalışması, çok merkezli. Yoğun bakım ünitesindeki kan infeksiyonları, bakteremi ve kandidemiler arasında bir sınıflama yaptığınız zaman kandida infeksiyonlarının koagülaz-negatif stafilokoklar, Staphylococcus aureus ve enterokok infeksiyonlarıyla beraber ilk dört içerisinde yer aldığını ve koagülaz-negatif stafilokoklar ve S. aureus sonrasında kandida infeksiyonlarının sıklık olarak üçüncü sırada karşımıza çıktığınız görüyoruz. Gene şimdiye kadar Avrupa da yapılmış en kapsamlı kandidemi çalışmasına baktığımız zaman; aslında çalışmaya katılan hastanelerde (ki burada gördüğünüz gibi 2000 den fazla hastayı kapsayan bir çalışma bu) en sık kandideminin görüldüğü yerlerin cerrahi sonrasında cerrahi yoğun bakımlar ve diğer yoğun bakımlar olduğunu görüyoruz. %48 ve %40 lık oranlarla bu iki yerde (cerrahi ve yoğun bakımlarda) kandidemiler, invaziv kandidemi infeksiyonları en sık olarak karşımıza çıkıyor. Ama aynı rakamlara mortalite olarak baktığımız zaman, mortalite açısından kandida infeksiyonları, Pseudomonas aeruginosa yaklaşık %48 lik bir kaba mortalite oranına sahip, hemen onun arkasından %47 ile kandida infeksiyonlarının geldiğini görüyoruz. Yani yoğun bakım içerisinde en önde gelen ve en sık rastlanan infeksiyonlardan bir tanesi kandida infeksiyonları. Kandida türlerinin dağılımı açısından değişik yerlere, değişik merkezlere baktığımız zaman; bu slaytta da gördüğünüz gibi çok önemli bir ayrım var, özellikle hematolojik malignansili ve diğer hastalar açısından. Hematolojik malignansili hastalarda non-albicans Candida türleri (burada isimlerini gördüğünüz) yaklaşık %60-65 lik bir oranı kapsarken, aynı oran cerrahi ve yoğun bakım ünitelerinde yaklaşık %40 lık bir oranı kapsıyor. Buna karşılık %60 a yakın oranda Candida albicans ın buralarda etken olarak karşımıza çıktığını görüyoruz. İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs

4 %30, aynı oran C. glabrata da %47 ve %75, C. parapsilosis te ise %6 ile %100 arasında değişiyor. Dolayısıyla hastanın önceden flukonazol almış olması, herhangi bir şekilde flukonazole maruz kalmış olması, daha sonraki kandidemi atağında flukonazol direncinin belirgin olarak ortaya çıkmasına ya da artmasına sebep oluyor. Şimdi benzeri bir veriyi (bu slaytta özetini gördüğünüz) Fransa da yapılmış çok merkezli prospektif bir çalışma için de söylemek mümkün. Bu Ekim 2005-Mayıs 2006 tarihleri arasında Fransa daki değişik yoğun bakım ünitelerinde 271 erişkin hastanın ve 305 kandida türünün, izole edilmiş kandida türünün, epidemiyolojik dağılımı. Slaytın sağ tarafındaki rakamlar, mavi ile gördüğünüz, yaklaşık %57 lik rakam C. albicans a işaret ediyor. Onun hemen arkasında turuncu ile görülen Candida glabrata ve C. parapsilosis i görüyorsunuz. Ama %57 si C. albicans, %43 ü non-albicans Candida. Bir başka çalışma, bir Amerikan çalışması. Gene 2000 den fazla hastanın izlendiği, yılları arasında yapılmış bir çalışma. Buradaki temel amaç da epidemiyolojik olarak kandida türlerinin belirlenmesi ve 12. haftadaki kaba mortalitenin belirlenmesi. Gördüğünüz gibi izlenen hastalarda ki bu izlenen hastaların büyük çoğunluğu yoğun bakım hastası, bu hasta grubunda PATH Alliance çalışmasının ancak çok az bir kısmında nötropenik kanserli hasta var. Yaklaşık %45 civarında C. albicans, %55 civarında non-albicans Candida var. On ikinci haftadaki kaba mortalite %35 civarında ama türler arasında belirgin farklılık söz konusu. C. parapsilosis te mortalite yaklaşık %24, buna karşılık Candida krusei de yaklaşık %53 civarında. Yalnız bu çalışmada çok önemli bir başka veri var, o da şu: Eğer bu hastalar daha öncesinde flukonazole maruz kaldılarsa, herhangi bir şekilde flukonazol tedavisi ya da profilaksisi aldılarsa, gördüğünüz gibi çok belirgin olarak C. albicans dahil olmak üzere diğer tüm türlerde flukonazol almamış hastalara kıyasla belirgin derecede bir flukonazol direnci ortaya çıkıyor. Bu kolonlarda kırmızıyla gösterilenler kandidalardaki flukonazol direncine işaret ediyor. Örneğin; tüm kandidalarda flukonazol almamış hastalarda direnç yaklaşık %16 iken, flukonazole maruz kalmış hastalarda 6 İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs 2013

5 Burada türlerin dağılımını görüyorsunuz. Gördüğünüz gibi C. albicans tek başına aslında tek tek tür bazında baktığımız zaman en fazla infeksiyonun görüldüğü kandida türü. Ama şuradaki non-albicans Candida ları toplarsanız bu rakam C. albicans tan tabi ki fazla oluyor; yaklaşık %55 civarında bir rakam oluyor. C. albicans tan sonra en sık görülen türler C. glabrata, C. parapsilosis ve Candida tropicalis olarak sıralanıyor. Şimdi ben kendi çalıştığım merkezden de size kısaca veriler sunmak istiyorum. Bu, bizim yakın zamanda sunduğumuz bir çalışma. Şu anda yayın aşamasında, makalesi yazım aşamasında ile 2011 yılları arasında 10 yıllık bir süreçte ve retrospektif olarak Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Erişkin Hastanesindeki kandidemi izolatlarının değerlendirilmesi. Bu dönem içerisinde bizim merkez laboratuvarında yaklaşık civarında pozitif kan kültürü var. Bu kan kültürlerinin 858 tanesinden kandida üremiş ve bu 858 üremenin içerisinden elde ettiğimiz 381 tane izolat ise tek bir hastadan ve ilk atakta üremiş kandida izolatı. Kandida, tüm bakteriyel ve fungal etkenler değerlendirildiğinde, yıllar içerisinde değişmekle birlikte ortalama olarak baktığımız zaman en sık üretilen beşinci patojen. Bu, bundan iki önceki slaytta söylediğim verinin grafik olarak ifade edilen şekli. On ikinci haftadaki sağkalımla ilişkili olan veriler. Grafiğin şurasında gördüğünüz, X ekseninde sağkalım rakamlarını görüyorsunuz. En üsteki noktalı veri C. parapsilosis e ait, dolayısıyla sağkalımın en yüksek olduğu hasta grubu C. parapsilosis ile infekte olmuş olan hastalar. Buna karşılık en düşük olanı ise C. krusei ile infekte olmuş olan hastalar. İkisinin arasında C. albicans ve diğer non-albicans Candida larda mortalite ya da sağkalım C. parapsilosis ile C. krusei arasında değişiyor. Ama gördüğünüz gibi 12. haftanın sonunda hastalar değerlendirildiğinde, C. krusei ile özellikle mortalite yaklaşık %50 lere varabiliyor. Bu, izolatların yıllara göre dağılımını gösteren bir slayt. Gördüğünüz gibi hastalar %45 ile %70 arasında değişen oranlarda C. albicans ile en fazla infekte durumdalar. Bu arada birazdan grafik olarak da göstereceğim ama bu hastaların büyük çoğunluğu aslında nonnötropenik olan hastalar yani kanser hastaları dışında özellikle yoğun bakımlarda (cerrahi yoğun bakım başta olmak üzere) yatan hastalardan elde edilen izolatlar. İkinci sıradaki en sık izolatımız gene yıllar içerisinde değişmekle birlikte ya C. parapsilosis burada mavi ile gördüğünüz ya da gri ile gördüğünüz C. tropicalis. Daha az oranda C. glabrata ve diğer non-albicans Candida lar da yıllar içerisinde değişkenlik gösteriyor. İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs

6 olan, kardiyovasküler hastalığı olan ve diğer yoğun bakım ünitesi hastalarında C. albicans birinci sıradaki patojen ama tabi non-albicans Candida ların da burada gördüğünüz gibi ihmal edilmez bir değerde olduğunu görüyoruz. Aşağı yukarı birbirine yakın değerlerde, bu hastalık gruplarında non-albicans Candida lar da var. Altta yatan hastalıkla bu kandida türlerinin eşlemesini yaptığımız zaman; aslında ilginç ama biraz evvel Avrupa çalışmasında gösterdiğim benzeri rakamları, biz de kendi merkezimizde gösterdik. Örneğin; hematolojik kanserli hastalara baktığımız zaman ki bu hastalar bizim bu çalışmadaki hastaların ancak ufak bir kısmını oluşturuyor. C. albicans hastaların yaklaşık %30 civarındaki bir oranını kapsarken, non-albicans Candida lar, C. tropicalis ve C. parapsilosis başta olmak üzere yaklaşık %65 lik bir kısmını oluşturuyor. Buna karşılık gerek solid tümör gerekse şurada gördüğünüz diğer hastalık gruplarında (ki bu hastaların büyük kısmı yoğun bakım hastası) C. albicans, yaklaşık %50 ile %60 arasında değişen oranlarda mevcut, onun arkasından C. tropicalis, C. parapsilosis ve C. glabrata gelmekte. Şimdi epidemiyolojiden sonra ikinci önemli nokta, kandideminin tedavi edilmesiyle ilgili olan veriler yılından bu yana aslında pek çok makalede temel olarak şu veri, şu bilgi gösterildi. Eğer kandidemisi olan hastaları tedaviye başlama konusunda geç tedavi edecek olursak: örneğin, bu çalışmada gördüğünüz 12. saatten sonra tedavi edilen hastalar, belirgin bir mortalite artışı oluyor. Şimdi bu çalışmada hastalar kan kültürü alındıktan hemen sonra ilk 12 saat içerisinde tedavi edilen grup ve 12. saatten sonra farklı zaman aralıklarında tedavi edilen gruplar olarak sınıflandırılmış. Gördüğünüz gibi ilk 12 saatte (tabi bu ampirik tedavi aslında burada bir üremenin olması söz konusu değil) tedavi edilen hastalarda mortalite yaklaşık %10 iken, 12. saatten sonra tedavi edilen hastalarda mortalite birden bire üç katı artıyor. Non-albicans ve C. albicans ları gene hastalık bazında global olarak toplam rakamlar olarak gösterdiğimizde, hematolojik kanserde non-albicans Candida ların belirgin derecede fazla olduğunu görüyoruz. Çok az ama istatistik anlamlılığı olmayan diyabet ve romatolojik hastalıkta bu farklılığı görüyorsunuz ama buna karşılık solid tümörü 8 İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs 2013

7 Bir başka çalışma gene aynı veriyi doğruluyor. Buradaki değerler sıfırıncı gün yani kan kültürü alınır alınmaz hemen tedaviye başlanan hastalar, daha sonra bir iki ve üçüncü gün veya daha sonrasında tedaviye başlayan hastalar. Gördüğünüz gibi istatistik anlamlı olarak fark var, sıfırıncı günde hemen kan kültürü alınır alınmaz tedaviye başlananlar ile daha sonra başlananlar arasında. Dolayısıyla temel düşünce eğer hasta invaziv kandidiyazis açısından belli risk faktörlerini taşıyorsa (ki birazdan bunların ne olduğunu hep beraber tartışacağız ve göreceğiz) bu hastalarda tedavi başlamasında bir gecikme olması hastalarda mortaliteyi belirgin derecede artırıyor. Bu çalışmalar yılları arasında yayınlanmış olan çalışmalar. Ama bu çalışmada iki önemli sonuç var. Bunlardan bir tanesi şurada gördüğünüz; hastalardaki belli özelliklerin ki bunların içerisinde APACHE II skorları, altta siroz olması, HIV infeksiyon olması ve hastanın yaşlı olmasının mortaliteyi belirgin derecede etkilediği. Yani sadece tedaviye başlama değil ama altta yatan hastalığın da mortaliteyi etkilediği ama daha da önemlisi burada gördüğünüz gibi tedavinin 24 saatten uzun sürmesi veya tüm antifungal tedavi alanlar açısından farklılık ortaya çıktığı. Çok yeni, geçtiğimiz yıl yayınlanan bir başka çalışma var. Biraz da bu çalışmadan bahsedeyim size. Çünkü bu çalışmada diğerlerinden farklı olarak, hastaların aldıkları antifungal tedavi ve antifungal tedavinin süresi bu parametreler içerisinde yer alıyor. Önceden gösterdiğim iki çalışmada hastaların aldıkları antifungal tedavinin süresi değerlendirme parametresi olarak yer almıyordu, o makalelerde sadece zamanlama yer alıyordu. Burada gördüğünüz gibi, bu çalışmada ilginç bir sonuç var aslında. Hastaların ilk 72 saatte tedavi almalarıyla 72. saatten sonra tedavi almış olmalarının 30 günlük mortaliteyi etkilemediği gösteriliyor. Hastalardaki total mortalite ve şu iki gruptaki hastalarda istatistik olarak mortalite açısından bir fark yok. Bu aslında şimdiye kadar söylediklerimin aksine olan bir görüş. Şimdi şuraya bakın; bunlar tüm antifungal tedavi alanlar (ki bunların içerisinde bir doz antifungal tedavi alan hastalarda var). Gördüğünüz gibi tedavinin 72. saatten önce ya da son- İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs

8 ra başlaması açısından, sağkalım açısından hiçbir fark yok, iki eğri birbirine eşit. Ama 24 saatten uzun süreli tedavi alan hastaları (tabi invaziv kandidiyazisin tedavisi birazdan göreceğiz aslında çok uzun süreli bir tedavi, hastada kültürler negatifleştikten sonra en az iki hafta tedavi vermek lazım) kıyasladığınız zaman erken tedavi alanlarda sağkalımın belirgin derecede arttığını görüyoruz. Dolayısıyla bu çalışmadaki veriler sadece tedavinin erken başlaması değil en azından hastanın belli bir süre etkili antifungal tedavi almasının da önemine işaret ediyor. Bakın burada da bunu görüyoruz. Sağ kalan hastalar genellikle ilk 24 saat içerisinde tedaviyi alan hastalar. İlk 24 saat içerisinde tedaviyi almayan hastalarda sağkalımda ise ikisi arasında belirgin farklılık söz konusu. Gene kandideminin erken tedavi edilmesi ve kandidemiye yol açan faktörlerin ortadan kaldırılmasıyla ilgili çok önem bir başka çalışma daha yayınlandı geçtiğimiz yıl Clinical Infectious Diseases de. Bu bir Amerikan çalışması, yaklaşık sekiz yıllık retrospektif bir çalışma. Ama bu hastalar (ki 224 hastayı kapsıyor) kandidemisi olan ve septik şok gelişen hastalar. Dolayısıyla tabi bu denli ağır infeksiyonu olan hastalarda mortalite de çok yüksek, %64 e yakın bir mortalite var. Ama bu hastaları iki farklı kategoride değerlendirdikten sonra mortalite açısından çok daha anlamlı bir veriye ulaşıyorsunuz. O da şu: Eğer hastalar şok başlangıcından sonra ilk 24 saat içerisinde antifungal tedavi aldılarsa (bunlar cerrahi yoğun bakımda yattıkları için büyük çoğunlukla intraabdominal kökenli infeksiyonu olan hastalar), infeksiyon kaynak kontrolü sağlandıysa, yeterli cerrahi müdahale yapıldıysa mortalite %53 civarında. Ama bu faktörlerden birisi eksikse neredeyse bu hastaların tamamı kaybediliyor. Dolayısıyla sadece tedaviye erken başlamak değil infeksiyona yol açan diğer faktörlerin de ortadan kaldırılmış olması gerekiyor. Bunun grafik olarak ifadesi: Şurada gördüğünüz yaklaşık %50 civarında hastane mortalitesi olan hastalar, ilk 24 saat içerisinde tedavi edilen ve yeterli cerrahi infeksiyon kontrolü sağlanan hastalar. Buna karşılık burada gördüğünüz değerler ise bu faktörlerden bir tanesinin eksik olduğu durumlar ya da ikisinin de hiç olmadığı (ne yeterli tedavinin başlanmadığı ne de cerrahi kaynak kontrolünün sağlanmadığı) hastalarda mortalite gördüğünüz gibi neredeyse %100. Dolayısıyla erken tedavinin önemine işaret eden bir başka çalışma verisi olarak da bu veri karşımıza çıkıyor. O zaman bu konuda tereddüt yok. Yani eğer hastalarda kandida infeksiyonu ya da invaziv kandidiyazis gelişmesi açısından bir risk varsa o hastalara erken dönemde tedavi başlamak hastaların yaşaması açısından veya sağkalımı açısından çok kritik öneme sahip. Ama tabi o zaman sorulması gereken soru şu: Kime başlayacağız bu tedaviyi? Yoğun bakımda yatan her hastaya antifungal tedavi ya da antikandida tedavisi 10 İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs 2013

9 başlanması gibi bir şey söz konusu değil. O zaman kim? O sorunun cevabı için farklı çalışmalar var. Şimdi, kriter hastada üç ya da daha fazla puanın olması. Eğer böyle bir durum söz konusuysa bu, hastalara erken antifungal tedavi için bir başlama kriteri olarak kabul ediliyor. Duyarlılığı çok yüksek değil %60 lar civarında ama %80 den fazla özgüllük var. Üç ve daha fazla üzeri puanlama da risk oranını yaklaşık sekiz kat artırıyor. Burada gördüğünüz çalışma aslında yoğun bakım hastaları için spesifik olarak geliştirilmiş. Kılavuzlara baktığınız zaman aslında bu kılavuzlar içerisinde en yaygın olarak kullanılan skor. Bu, Leon skoru ya da İspanyol kandida skoru adıyla ya da sadece kandida skoru adıyla bilenin bir skor. Aslında çok basit bir değerlendirme. Bunun temeli İspanya da yapılmış, 73 tıbbi cerrahi yoğun bakım hastasından gelen verilerle derlenmiş bir çalışma hasta var, bunlar yedi gün ya da daha fazla yoğun bakım ünitesinde kalıyorlar. Bu hastalara belli oranlarda puan veriliyor (şurada gördüğünüz dört faktör). Bu puanların toplamı sonucunda hastalarda kandida açısından risk saptanıyor. Nedir bu faktörler? Hastada multifokal kandida kolonizasyonu olması (rektal kültürler, boğaz kültürleri, cilt kültürleri gibi) durumunda 1 puan alıyor hasta. Parenteral beslenme varsa 1 puan daha alıyor. Yakın zamanda cerrahi geçirdiyse 1 puan daha alıyor. Ağır sepsis tablosu varsa 2 puan daha alıyor. Bunu skora göre sınıflayacak olursak: Şurada gördüğünüz gibi kandida skoru üçün altında olan hastalar risk açısından riski olmayan hastalar olarak kabul edilirse veya referans noktası olarak alınırsa kandida skoru 3 olan hastalarda risk yaklaşık 3.7 kat, 4 olan hastalarda 7.3 kat, 5 olan hastalarda ise 10.3 kat artıyor, yani çok ciddi bir artış söz konusu. İşte bu temel noktadan hareketle, bu hastalara erken antikandida tedavi başlanması gerektiğini öneriyor bu çalışma. Bu konuda yapılan bir de Amerikan çalışması var. Bu da Amerika da 176 hastanede kan dolaşımı infeksiyonu olan hastada yapılmış. Buradan birazdan göstereceğim bir veri çıkartılmış. Sonra bu verinin değerlendirilmesi yaklaşık hastanın takibiyle yapılmış. İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs

10 antikandida tedavisi başlamak için bir kriter olarak kabul edilebilir. Burada geliştirilen risk skoru aslında daha basit bir skor, çünkü bunların hepsi hastalarda çok kolay öykü almakla, çok basit fizik muayene sonucunda ortaya çıkartılabilecek olan skorlar. Bu skorlar; hastanın yaşının 65 ten az olması, vücut ısısının 36.6 derecenin altında olması, mental durumunun ciddi derecede bozuk olması, kaşeksi, son 30 gün içerisinde hastaneye yatmış olma, başka bir sağlık kurumundan transfer veya hastanın mekanik ventilasyon gerektirmesi olarak sıralanmış. Bu pratikte, kandidemi oranlarına (yeşille gösterilen) ve biraz evvel gösterdiğim faktörlerin prevalansına bakacak olursanız şöyle bir ilişki ortaya çıkıyor. O deminki yedi faktörden hiçbiri mevcut değilse bu hastada kandidemi riski hemen hemen hiç yok. Hatta bir ya da iki risk faktörü söz konusuysa da kandidemi riski çok düşük. Ama üçten itibaren, gördüğünüz gibi belirgin derecede artıyor. Altı ya da daha fazla bir risk faktörü söz konusuysa bu hastalardaki kandidemi oranları %27-28 lere kadar çıkıyor. Dolayısıyla şuradaki, hasta grubu 4 ya da 5 ya da fazla risk faktörü olan hasta grubu, muhtemelen bu hastalarda erken dönemde Kılavuza geçmeden önce bir başka veriyi gene sizlerle paylaşmak istiyorum. Çünkü bu kılavuzda hakikaten önemli bir yere sahip olan bir nokta. Bu 2009 yılında Belçika dan yapılmış bir çalışma, Intensive Care Medicine da yayınlanmış bir çalışma. O da yoğun bakım ünitesinde yatan ve bu sırada solunum yolu örneklerinden balgam, derin trakeal aspirasyon, bronkoalveoler lavaj gibi kandida izolasyonu yapılmış olan hastalarda kandida pnömonisi gelişip gelişmediğine yanıt arayan bir çalışma yılları arasında 1900 yatağı olan bir hastanede, 17 yataklı bir yoğun bakım ünitesinde yapılmış bir çalışma. Bu dönemde yoğun bakım ünitesine 1587 yatış var. Bu hastalardan %19 u hayatını kaybetmiş ve bu 301 ölüm olgusunun 232 tanesine otopsi yapılmış. Bu aslında çok önemli bir başarı çünkü günümüzde hepimiz biliyoruz ki sadece Türkiye de değil Türkiye dışındaki pek çok merkezde de otopsi yapmak ciddi bir problem. Bunların %77 lik bir otopsi oranları var. Şimdi bu 232 otopsi olgusunun 135 inde pnömoni var (%58 inde), 97 hastada ise pnömoni yok (%42 sinde). Şimdi pnömonili olan hastalara baktığımız zaman; bu hastaların 77 tanesinin solunum örneklerinden hasta yaşamını kaybetmeden önce kandida ürediğini görüyoruz. Buna karşılık 58 hastada solunum yolu örneklerinde daha önce kandida saptanmamış. Ama sonuç olarak her iki gruba da baktığımız zaman bu hastaların hiçbirisinde kandida pnömonisinin olmadığını görüyoruz. Bu solunum yolu örneklerinden elde edilen kandidanın aslında kandida pnömonisi açısından hiçbir zaman bir kriter olarak kabul edilmemesi gerektiğini ve bu hastaların eğer invaziv kandidiyazisi düşündürecek başka bir bulgu ya da veri yoksa kandida pnömonisi gibi tedavi edilmemelerini ve bu nedenle antikandida antibiyotikleri, antifungalleri almamaları gerektiğini işaret eden çok önemli bir veri. 12 İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs 2013

11 tarafından hazırlandı. Bu çalışma grubunun hazırladığı ilk kılavuz bu. Şimdi bu yıl içerisinde nadir rastlanan mantar infeksiyonlarıyla ilgili bir kılavuz yayınlanacak. Bu da hemen hemen hazırlandı, bu yılki ESCMID toplantısında sunuldu geçtiğimiz günlerde. Makalesi de sanıyorum ki yine bu yıl sonuna kadar Clinical Microbiology and Infection da yayınlanacak. Daha sonra invaziv aspergillozis kılavuzunun hazırlıkları başlayacak. Gelelim kılavuza Konuşmamın ikinci kısmında size ESC- MID kandida kılavuzunun bugünkü konuşma konumuz olan nonnötropenik hastalardaki yayınlanmış kılavuzundan, o kılavuzun ayrıntılarından bahsedeceğim. Kılavuza ulaşmak isterseniz Clinical Microbiology and Infection dergisinin Aralık 2012 de yayınlanmış 7 numaralı supplement ine gitmeniz gerekecek. Bu internet üzerinde Clinical Microbiology and Infection dergisinin web sitesinde herkese açık olarak yayınlanan bir kılavuz. Dolayısıyla ESC- MID üyesi olun ya da olmayın bu kılavuza kolayca ulaşabilirsiniz. Kılavuzda yayınlanan altı makale var, bu kılavuzda, bu supplementte hepsine buradan ulaşmak mümkün. Bu kılavuz değişik bilim insanlarının şurada gördüğünüz ülkelerden katılımıyla hazırlandı. Türkiye den de bu kılavuzun hazırlanmasına katkı olarak ben ve yine Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji Anabilim Dalından öğretim üyesi arkadaşım Prof. Dr. Sevtap Arıkan Akdağlı nın katılımıyla biz Türkiye den katkıda bulunduk. ESCMID kandida hastalığı tanı ve tedavisi 2012 kılavuzu şurada gördüğünüz gibi referansı; yıl Volume 7. Supplement toplam 77 sayfalık bir kılavuz bu. Şurada yazarları görüyorsunuz. Biraz bu kılavuzun hazırlanmasından bahsedeyim. Kılavuz ESCMID içerisinde yer alan çalışma gruplarından İnvaziv Fungal İnfeksiyonlar Çalışma Grubu Ama gördüğünüz gibi farklı Avrupa ülkelerinden farklı sayıda katılımcılar var hazırlayan. İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs

12 Bütün hazırlayan katılımcı listesi burada isim olarak, gördüğünüz gibi katılımcıların bir kısmının resmi bu. Bu amaçla iki toplantı yapıldı, yüz yüze yapılan toplantı. O iki toplantıdan bir tanesinden alınan bir resim bu. Diğer toplantılar internet üzerinden haberleşilerek yapıldı. Bunu Sayın Akan da giriş konuşmasında gösterdi. Başlık; nonnötropenik erişkin hastalardaki kandida hastalıklarının tedavisi ve tanısı. İsim listesini, bu kılavuza katkıda bulunanları da burada görüyorsunuz. Altı tane çalışma grubu var. Bu çalışma gruplarından bugün bunu konuşacağız; yoğun bakım ve diğer nonimmünkompromize hastalar. Her çalışma grubunda belli sayıda kişi ve her çalışma grubunun bir lideri var. Nonnötropenik hasta grubunun lideri; Oliver Cornely. Farklı gruplarda farklı liderler var. Her grup kendi içerisinde kılavuzu hazırladı. Ondan sonra büyük gruba her grup kendi kılavuz verilerini sundu ve büyük grubun da onayı alındıktan sonra kılavuza son şekli verilmiş oldu. Kılavuzun ayrıntısına girmeden önce biraz bundan bahsetmek lazım. Çünkü ESCMID in kalite kanıt değerlendirmesi, kılavuzda kullanılan kanıt değerlendirmesi, diğer standart kanıt değerlendirmelerinden bir parça farklı. Genel olarak ESCMID de Amerikan İnfeksiyon Hastalıkları Derneği ya da Grade adıyla bilinen sistemi uyguluyor. Ama birtakım farklılıklar var. Gördüğünüz gibi bir öneri yapıldığı zaman bu önerinin gücü A, B, C, D olarak sınıflanıyor. Grade A demek ESCMID in bu öneriyi ciddi ve şiddetli bir şekilde desteklediği anlamına geliyor. Grade B demek orta derecede destek anlamına geliyor. Grade C ise çok sınırda destek veri- 14 İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs 2013

13 yor anlamına geliyor. Eğer bir öneri Grade D olarak değerlendirilirse ESCMID de o zaman bunun kullanılmamasını öneriyor. Buna karşılık kanıtın kalitesine baktığınız zaman da I ile III arasında değişen değerler var. Birinci düzeyde kanıt kalitesi literatürde o konuda en azından bir tane uygun şekilde yapılmış randomize kontrollü çalışma olduğunu gösteriyor. İkinci dereceden bir kanıt değeri bu konuda yapılmış, iyi düzenlenmiş bir klinik çalışma olduğunu ama bu çalışmanın randomize olmadığını ya da kohort veya vaka kontrol çalışmalarının olduğunu ya da kontrolsüz çalışmalarda çok dramatik sonuçlar elde edildiğine işaret ediyor. Eğer üçüncü düzeyde bir kanıt kalitesi varsa da o zaman genellikle bunlar uzman görüşlerine dayanan veya restriktif olgu çalışmalarına dayanan sonuçlara işaret ediyor. Farklılık nerede? Farklılık şurada. İkinci derecede kanıt düzeyinde, kanıt kalitesinde ilave bir indeks söz konusu. Eğer ikinin yanında bir r harfi görüyorsanız bu literatürdeki bir meta-analize dayanıyor demek; t harfi transfer edilmiş kanıt yani direkt olarak bu konuyla ilgili değil ama indirekt olarak bu konuyu ilgilendirebilecek bir çalışmadan alınan kanıt demek; h harfinin görülmesi kontrol grubunun historik kontrol olduğunu yani gerçek zamanlı bir kontrollü çalışma olmadığını, u harfi kontrolsüz çalışmaların olduğunu, a harfi de verinin sadece basılmış bir kongre abstraktından geldiğini ama bir makaleden gelmediğini işaret ediyor. Birazdan ben size değişik kanıt değerlerini gösterirken, lütfen bu değerlendirmeyi göz önünde bulundurarak ESCMID tarafından önerilen verileri değerlendiriniz. ESCMID kılavuzunda ilk önermeler yoğun bakımda kandida profilaksisiyle ilgili. Yoğun bakımda kandida profilaksisi için gördüğünüz gibi kanıt düzeyleri son derece düşük. Çünkü bu hasta grubunda nötropenik hastalardakinin aksine profilaksinin etkili olduğunu gösteren çok fazla veri yok. En yüksek kanıt düzeyine, BI düzeyine sahip olan veri şu. Tekrarlayan abdominal cerrahi geçirmiş ve bununla birlikte tekrarlayan gastrointestinal perforasyanları ya da anastomoz kaçağı olan hastalarda intraabdominal kandida infeksiyonlarını önlemek için günlük 400 mg flukonazol tedavisinin kanıt düzeyi BI düzeyinde yapılmış, 43 hastayla yapılmış bir çalışma var. Ya da kaspofunginle yapılmış bir çalışma var. Buradaki kanıt düzeyi de CIII düzeyinde yani uzman görüşü düzeyinde. Onun dışında, mesela şurada ventile edilen, hastanede üç günden fazla kalmış, antibiyotik kullanmış, santral venöz kateteri olan, bir günden fazla parenteral nütrisyon alan, diyalize giren, majör cerrahi geçirmiş, pankreatit, sistemik steriod alan veya immünsüpresif olan hastalarda bunlardan bir tanesinin varlığında kaspofunginin ya da flukonazolün kullanılabileceğini söylüyor. Ama gördüğünüz gibi kanıt düzeyi yine CI, CII düzeyinde. Dolayısıyla yoğun bakımda kandida profilaksisi belki çok seçilmiş hastalarda (şu grupta olduğu gibi) kullanılabilecek bir şey ama onun dışında bu kılavuzda örneğin, ketokonazol, itrakonazol ya da günde 4 milyon ünite nistatinin hiç önerilmediğini görüyoruz. Şimdi bu nokta önemli. Kılavuzun bu kısmı, yoğun bakım ünitesinde ampirik ya da preemptif tedavide biraz evvel size çalışmalarını gösterdiğim yani erken dönemde başlanacak tedaviyle ilişkili. Ateşin düşmesi için (geniş spektrumlu antibiyotik alan ama buna rağmen ateşi yüksek kalmış hastalarda) APACHE skoru yüksekse flukonazol önerilmiyor. Bu konuda yapılmış bir tane çalışma var, yüksek doz flukonazolle (800 mg ile) yapılmış. Ama bu hastalarda hiçbir yararı gösterilememiş. Dolayısıyla DI kategorisinde. Buna karşılık İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs

14 mikrobiyolojik kanıtı olmaksızın persistan ateşi olan yoğun bakım hastalarında mortaliteyi azaltmak için baktığınızda flukonazol veya ekinokandinin CIII kategorisinde kullanılabileceğini yani uzman görüşü düzeyinde kullanılabileceğine işaret ediyor. Solunum sekresyonlarından kandida izolasyonu yoğun bakım hastalarında gördüğünüz gibi hiçbir şekilde antifungal tedavi gerektirmeyen bir özellik. Ama yoğun bakım hastalarına pozitif beta-glukan testinin olması CII düzeyinde erken tedaviye işaret edebilir. Beta-glukan testini bizim ülkemizde benim bildiğim rutin olarak Kayseri deki bir merkez, Kayseri Üniversitesi kullanıyordu, şu anda kullanıyorlar mı bilmiyorum ama onun dışında kullanılmayan bir teknik, dolayısıyla pratik bir önemi yok. Buna karşılık ESCMID kılavuzu eğer hastanın kan kültüründen bir defa bile kandida üretilirse o zaman mutlaka bu hastaya bir antifungal tedavi başlamak gerektiğine işaret ediyor. Şimdi esas öneriler burada, kanıtlanmış kandidemi tedavisi. Kandidayı ürettiniz, hastada kandidemi olduğunu gösterdiniz, o zaman bu hastalara mutlak suretle tedavi başlamak lazım. Tedavilerine başlayacaksınız, başlanacak tedaviler içerisinde AI kategorisinde olan ekinokandinler var: anidulafungin, kaspofungin ya da mikafungin. Ama her birinin de yanında birtakım uyarılar var. Örneğin; anidulafunginde lokal epidemiyolojinin önemli olduğundan söz ediyor. Aynı uyarı kaspofungin için de söz konusu. Mikafungin için gene lokal epidemiyolojinin olduğu, bir de bu konuda EMA uyarısının olduğu, Avrupa İlaç Merkezi nin mikafunginin özellikle hayvanlarda karaciğer toksisitesine, karaciğer kanserine, yol açabileceği bu nedenle dikkatli olunması gerektiği konusunda bir uyarısı var. O uyarıya dikkati çekiyor ama gördüğünüz gibi lipozomal amfoterisin B nin, vorikonazolün ve flukonazolün bu hasta grubundaki öneri değerlendirmesi, kalitesi ekinokandinlere kıyasla daha düşük, dolayısıyla ekinokandinler burada birinci sırada tercih edilecek ajanlarmış gibi gözüküyor. Şimdi son iki slaytta bu kılavuzdaki önemli noktaları teker teker vurgulayıp, konuşmamı tamamlamak istiyorum. Birincisi (onu tekrar tekrar söylüyorum), yoğun bakım ünitesinde yatan hastalarda solunum sekresyonlarından kandida üremesinin tedavi gerektirmediğine, bu konuda herhangi bir tedaviye ihtiyaç olmadığına (eğer hastalığın invaziv kandidiyazis olduğunu düşündürecek başka bir veri yoksa) dikkat çekiliyor. Gene yoğun bakım ünitesinde kandidemisi olan hastalarda organ tutulumunu belirlemek için mutlaka göz dibi muayenesinin ve transözefageal ekokardiyografinin yapılması gerekliliğine dikkat çekiliyor. Çünkü bu endokarditi göstermek açısından, diğeri de sistemik organ tutulumunu, göz dibi tutulumunu, retina tutulumunu göstermek açısından son derece önemli. Hedeflenmiş tedavide bir önceki slaytta gösterdiğim gibi birinci sırada önerilenler ekinokandinler, daha düşük düzeyde lipozomal amfoterisin B ve vorikonazol ama en düşük kanıt düzeyine sahip olan flukonazol. Deoksikolat amfoterisin B yi toksisitesi nedeniyle ESCMID kılavuzu önermiyor. 16 İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs 2013

15 Tedavi süresi açısından; standart tedavi son pozitif kan kültüründen sonra hastanın en az 14 gün tedavi edilmesi gerektiği. Tabi bu son pozitif kan kültürünü saptayabilmek için de hastalardan mutlaka her gün kan kültürü alınıp ne zaman en son pozitif kan kültürünün saptandığının gözlenmesi, kaydedilmesi gerekiyor. Ondan sonra 14 gün (en az 14 gün) bu hastalara tedavi verilecek. Ama bu 14 günlük tedavi içerisinde genel durumu iyi olan hastalarda 10 günlük bir intravenöz tedavi sonrasında oral tedaviye geçilip hastanın taburcu edilebileceği de söyleniyor. Son olarak kılavuz; kandidemik hastalarda mutlaka santral venöz kateterlerin çekilmesi gerektiğini ama herhangi bir nedenle eğer çekilemiyorsa bu hastalarda tedavinin ya ekinokandinler ya da lipid amfoterisin B ile sağlanması gerektiğini, burada azol türevlerinin kullanılmaması gerektiğini, çünkü azol türevlerinin kateter etrafındaki biyofilm penetrasyonunun ekinokandinler ve lipid amfoterisin B ye kıyasla çok daha düşük olduğunu belirtiyor. O nedenle bu iki ajan dışında diğer ajanların kullanılmaması gerektiğini söylüyor. - Fatma Nurhayat Bayazıt: Murat hocam, hem FEN sempozyumu hem de bugünkü sunumunuz harikaydı, çok teşekkür ediyorum. - Evet, Dr. Nurhayat Bayazıt konuşma için teşekkür ediyor. Ben de kendisine dinlediği için teşekkür ediyorum. Evet, yoğun bakım ünitesinde yatan hastalarda kandidemi epidemiyolojisi ve kandidemiye yol açan risk faktörlerinin ve bu bilgilere dayanarak ESCMID in geçtiğimiz yılın son günlerinde yayınladığı nonnötropenik hastalardaki kandidemi infeksiyonlarına ilişkin hastalık yönetimi ve tedavi kriterlerinin bir özetini size aktarmaya çalıştım. Umarım ki yararlı olmuştur. Sorularınız olursa memnuniyetle tartışmayı gönülden diliyorum, çok teşekkür ederim. - Serpil Mızrakçı: Güzel sunumunuz için i teşekkürler. - Dr. Serpil Mızrakçı teşekkür ediyor. Biz de kendisine toplantıya katıldığı için teşekkür ediyoruz. - Suna Seçil Öztürk Deniz: Ekinokandinleri kullanırken S S ilö ü kd i Eki k di l ik ll k SUT barajını nasıl aşabiliriz? Güzel sunumunuz için çok teşekkür ederiz. İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs

16 - Şimdi tabi ki bu ciddi bir sorun, ciddi bir problem. Bunun için aslında şöyle bir veriye ihtiyaç var. Herkesin kendi merkezinde, özellikle yoğun bakımda karşılaştığı hastalardaki kandida epidemiyolojisi ve özellikle non-albicans Candida larla ilgili bir fikri olursa o zaman bu hastalarda önce flukonazolle başlayıp, daha sonra bu veriyi göstererek veya bu veriye dayanarak bu hastalara ekinokandin tedavisi başlamak mümkün olabilir diye düşünüyorum. Ya da bu veriyi göstererek ekinokandinler için belki özel bir izin almak söz konusu olabilir. Ama tabi bunun için de herkesin kendi yoğun bakımında hangi tür kandidalarla karşılaştığını ve daha iyisi bu kandidaların in vitro duyarlılığının ne olduğunu bilmesi lazım. Şimdi geçtiğimiz hafta sonu febril nötropeni kongresinde de bu konu tartışıldı. Ben aslında toplantıya katılanlara sorduğumda şu anda pek çok merkezde antifungal duyarlılık testinin yapıldığını gördüm. Bu çok mutluluk verici bir şey. Belki herkes kendisi yapamıyorsa bile yakınındaki bir merkezden bu hizmeti alabilirse ve böyle bir epidemiyolojik veri ortaya çıkarsa belki bu veriyi de kaynak olarak göstererek ekinokandin kullanımı açısından bir kanıt oluşturabilir. Bu değerlendirilebilir. Öte yandan tabi şunu da unutmamak lazım. Aslında eğer sorununuz C. albicans ise o hasta grubunda flukonazol hala kullanılabilir bir ajan, flukonazol kullanılabilir. Dolayısıyla bunu da göz önünde bulundurmak lazım ama bunun için herkesin kendi lokal verisine ihtiyacı var. - Fatma Nurhayat Bayazıt: Shorr ve arkadaşlarının Crit Care 2009 da yayınlanan, bahsettiğiniz çalışmasında yaşın 60 tan küçük olması neden risk faktörü olarak alınmış? Genellikle yaşın büyük olması risk faktörü değil midir? Tekrar teşekkürler. - Ben de bu slaytları hazırlarken o makaleye tekrar tekrar baktım, hayır yaş 60 ın altında. O çalışmada bulunan risk faktörü bu. Bununla ilgili de işin açıkçası makalede bir açıklama yok. Ama ilginç bir veri hakikaten ama 60 yaşın altındaki hastalar bir risk faktörü olarak değerlendirilmiş. Bu geniş kapsamlı epidemiyolojik çalışma. İstatistik analizi muhtemelen böyle çıktı. - Şehriban Vural: Nötropenik bir hastada kan kültüründe C. krusei üremiş bir hastada vorikonazol duyarlı, klinik yanıt alınamamış, ateş devam ediyor. Ekinokandine geçmenin avantajı var mıdır? - Şimdi vorikonazolle ilgili, tabi kan düzeyleriyle ilgili bazen bir sorun olabilir. Bizim ülkemizde terapötik ilaç monitörizasyonu yani kan düzeyleri maalesef hiçbir merkezde bakılamıyor. Dolayısıyla burada emin olamıyoruz bundan, hani böyle bir sorun var mıdır, yok mudur? Çünkü in vitro duyarlı olduğuna göre aslında etkili olması lazım. Eğer böyle bir sorun varsa terapötik ilaç monitörizasyonu da yapılamıyorsa o zaman ekinokandine geçilebilir, gene bu hastada bir ekinokandin tedavisi kullanılabilir. Çünkü genellikle ekinokandinler C. krusei dahil olmak üzere non-albicans Candida lara yüksek düzeyde etkili ajanlar. - Ayşe Turunç Özdemir: Kayseri Eğitim ve Araştırma Hastanesi İnfeksiyon Kliniğinden. Önceden flukonazol tedavisi almış olmanın dirençli suş riskini artırdığını ilk slaytlarınızda belirtmiştiniz, bu süre ne kadardır? - Aslında flukonazolü çok kısa süre bile almış olmak bu riski artırabiliyor, çalışmalarda kesin bir rakam yok. Değişik çalışmalar, değişik durumlar söz konusu. Ama örneğin o gösterdiğim Fransız çalışmasında hastanın bir kez, bir doz bile flukonazol almış olmasının bu riski artırdığı kabul ediliyor. Temel olarak flukonazolle karşılaşma demek lazım her halde. Ama kesin bir rakam yok. Şu kadar gündür diye. Peki, sorular da her halde bu kadar. Ben hepinize dinlediğiniz ve bu toplantıya katıldığınız için bir kez daha teşekkür ediyorum, iyi günler diliyorum. Hoşça kalın. 18 İNFEKSİYON DÜNYASI 21 Mayıs 2013