BAZI YENİ PÜRİN TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE BİYOLOJİK AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ. Selin KINALI DEMİRCİ DOKTORA TEZİ KİMYA

Transkript

1 BAZI YENİ PÜRİN TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE BİYOLOJİK AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ Selin KINALI DEMİRCİ DOKTORA TEZİ KİMYA GAZİ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ ARALIK 2013 ANKARA

2 Selin KINALI DEMĠRCĠ tarafından hazırlanan BAZI YENĠ PÜRĠN TÜREVLERĠNĠN SENTEZĠ VE BĠYOLOJĠK AKTĠVĠTELERĠNĠN ĠNCELENMESĠ adlı bu tezin Doktora tezi olarak uygun olduğunu onaylarım. Prof. Dr. Ali DĠġLĠ Tez DanıĢmanı, Kimya Anabilim Dalı.. Bu çalıģma, jürimiz tarafından oy birliği ile Kimya Anabilim Dalında Doktora tezi olarak kabul edilmiģtir. Prof. Dr. Yılmaz YILDIRIR Kimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi Prof. Dr. Ali DĠġLĠ Kimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi Prof. Dr. Aliye ALAYLI ALTUNDAġ Kimya Anabilim Dalı, Gazi Üniversitesi Doç. Dr. Emine Özgül KARAASLAN Kimya Anabilim Dalı, Kırıkkale Üniversitesi Doç. Dr. Adnan BULUT Kimya Anabilim Dalı, Kırıkkale Üniversitesi Tez Savunma Tarihi: 27/12/2013 Bu tez ile G.Ü. Fen Bilimleri Enstitüsü Yönetim Kurulu Doktora derecesini onamıģtır. Prof. Dr. ġeref SAĞIROĞLU Fen Bilimleri Enstitüsü Müdürü..

3 TEZ BİLDİRİMİ Tez içindeki bütün bilgilerin etik davranıģ ve akademik kurallar çerçevesinde elde edilerek sunulduğunu, ayrıca tez yazım kurallarına uygun olarak hazırlanan bu çalıģmada bana ait olmayan her türlü ifade ve bilginin kaynağına eksiksiz atıf yapıldığını bildiririm. Selin KINALI DEMĠRCĠ

4 iv BAZI YENİ PÜRİN TÜREVLERİNİN SENTEZİ VE BİYOLOJİK AKTİVİTELERİNİN İNCELENMESİ (Doktora Tezi) Selin KINALI DEMİRCİ GAZİ ÜNİVERSİTESİ FEN BİLİMLERİ ENSTİTÜSÜ Aralık 2013 ÖZET Bu çalışmada, adenin bileşiğinin 9 konumunda farklı alkil siyanür grupları içeren bir seri (6-amino-9H-pürin-9-il)alkannitril bileşikleri sentezlenmiştir. Adenin bileşiğinin yine 9 konumunda farklı kloroalkil grupları içeren 9-(kloroalkil)-9H-pürin-6-amin bileşikleri sentezlenmiştir. Sentezlenen 9-(kloroalkil)-9H-pürin-6-amin bileşikleri, potasyum tiyosiyanat ve potasyum selenosiyanat ile tepkimeye sokularak 9- (tiyosiyanatoalkil)-9h-pürin-6-amin ve 9-(selenosiyanatoalkil)-9H-pürin- 6-amin bileşikleri elde edilmiştir. Elde edilen siyano, tiyosiyano ve selenosiyano grupları içeren adenin bileşikleri, sodyum azür ve amonyum klorür ile tepkimeye sokularak tetrazol halkasına dönüştürülmüştür. Elde edilen ürünler saflaştırılarak, yapıları spektroskopik yöntemlerle (FT-IR, 1 H-NMR, 13 C-APT, 13 C-NMR, HR-MS) aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin biyolojik aktivite çalışmaları ve DNA ile etkileşimleri incelenmiştir. Bilim Kodu : Anahtar Kelimeler : Pürin türevi, tetrazol, DNA etkileşimi, antimikrobiyal aktivite Sayfa Adedi : 188 Tez Yöneticisi : Prof.Dr. Ali DIŞLİ

5 v SYNTHESIS OF SOME NOVEL PURINE DERIVATIVES AND INVESTIGATION OF THEIR BIOLOGICAL ACTIVITY (Ph. D. Thesis) Selin KINALI DEMİRCİ GAZİ UNIVERSITY GRADUATE SCHOOL OF NATURAL AND APPLIED SCIENCE December 2013 ABSTRACT In this study, a series of (6-amino-9H-purine-9-yl)alkanenitrile purine compounds having different alkyl cyano groups at position 9 of adenine were synthesized. 9-(Chloroalkyl)-9H-purine-6-amine compounds having different chloroalkyl groups at position 9 of adenine were also synthesized. Synthesized 9-(chloroalkyl)-9H-purine-6-amine compounds were reacted with potassium thiocyanate and potassium selenocyanate to give 9-(thiocyanotoalkyl)-9H-purine-6-amino and 9- (selenocyanatoalkyl)-9h-purine-6-amino, respectively. Synthesized cyano, thiocyano and selenocyano functional adenine derivatives were converted the tetrazole rings with sodium azide and amonium chloride. The structures of the synthesized compounds were confirmed by spectroscopic techniques (FT-IR, 1 H-NMR, 13 C-APT, 13 C-NMR, HR-MS). The antimicrobial activity of the synthesized compounds and the effect of the compounds on DNA were investigated. Science code : Keywords : Purine derivatives, tetrazole, DNA interaction, antimicrobial activity Page number : 188 Adviser : Prof. Dr. Ali DİŞLİ

6 vi TEŞEKKÜR Tez çalışmalarım boyunca ilgi, destek ve yardımlarını hiç bir zaman esirgemeyen, bana her zaman vakit ayıran ve yol gösteren değerli hocam Sayın Prof. Dr. Ali Dişli ye, tezimin şekillenmesinde engin önerileri, destek ve yardımlarından ötürü tez izleme komitesinde bulunan değerli hocam Sayın Prof. Dr. Yılmaz Yıldırır ve Sayın Doç. Dr. Adnan Bulut a sonsuz teşekkürlerimi sunmayı bir borç bilirim. Bana her zaman umut aşılayan, çıktığım her yolda sonsuz desteklerini ve güçlerini her zaman hissettiğim, en zor anlarımda toparlanarak tekrar ayağa kalkmamı sağlayan, anlayışları ve derin sevgileri için canım annem -sen olmasaydın ben bu tezi bitiremezdim- Hülya Durukan Kınalı, babam Yaşar Kınalı ve kardeşlerim Seda Kınalı ve Arzu Sezen Kınalı ya sonsuz sonsuz teşekkürler. Bu tez hepimizin eseridir. Hayattaki en büyük varlıklarım; hayatımıza renk katan, 14 aylık minik bebeğim Ada Deren Demirci ve müthiş destek, yardım, anlayış, inanılmaz sabrı ve en önemlisi her koşulda yanımda olduğu için sevgili eşim Yrd. Doç. Dr. Serkan Demirci ye çok teşekkürler. 05/ nolu Gazi Üniversitesi Bilimsel Araştırma Proje Birimi ne teşekkürlerimi sunarım.

7 vii İÇİNDEKİLER Sayfa ÖZET... iv ABSTRACT... v TEŞEKKÜR... vi İÇİNDEKİLER... vii ÇİZELGELERİN LİSTESİ... xiii SİMGELER VE KISALTMALAR... xxv 1. GİRİŞ GENEL BİLGİLER DNA DNA Yapısı Nükleik Asitler ve Nükleik Asitlerin Yapı Taşları Pürin ve Pirimidin Bazları Pürinler Tetrazoller Kükürt Kükürtün Tarihçesi Önemi Bulunma Oranları Selenyum Selenyumun Tarihi Bulunma Oranları Kullanım Alanları... 42

8 viii Sayfa Selenyum Kaynakları Selenyum Eksikliği ARAÇ-GEREÇ VE YÖNTEM Araç ve Gereçler Kullanılan Kimyasal Maddeler Kullanılan Cihazlar Yöntem DENEYSEL KISIM (6-Amino-9H-pürin-9-il)alkannitril Bileşiklerinin Genel Sentez Yöntemi (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril (1) (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril (2) (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril (3) (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril (4) (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril (5) (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril (6) (Kloroalkil)-9H-pürin-6-amin Bileşiklerinin Genel Sentez Yöntemi (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin (7) (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin (8) (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin (9) (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin (10) (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin (11) (2-Tiyosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin ve 9-(2-Selenosiyanatoalkil)- 9H-pürin-6-amin Bileşiklerinin Genel Sentez Yöntemi... 53

9 ix Sayfa (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (12) (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (13) (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (14) (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (15) (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (16) (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (17) (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (18) (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (19) (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (20) (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (21) Tetrazol Bileşiklerinin Sentezi ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin (22) (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin (23) (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin (24) (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin (25) (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin (26) (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin (27) (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin (28) (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin (29) (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin (30) (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin (31) (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin (32) (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin (33)... 57

10 x Sayfa (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin (34) (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin (35) (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin (36) (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin (37) SONUÇLAR VE TARTIŞMA Sentezlenen Bileşiklerin Yapılarının Aydınlatılması (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril (1) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril (2) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril (3) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril (4) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril (5) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril (6) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin (7) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin (8) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin (9) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin (10) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin (11) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması... 80

11 xi Sayfa (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (12) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (13) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (14) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (15) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (16) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (17) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (18) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (19) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (20) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (21) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin (22) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin (23) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin (24) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin (25) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin (26) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması

12 xii Sayfa (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin (27) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin (28) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin (29) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin (30) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin (31) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin (32) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin (33) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin (34) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin (35) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin (36) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin (37) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması SONUÇLAR VE ÖNERİLER KAYNAKLAR EKLER ÖZGEÇMİŞ

13 xiii ÇİZELGELERİN LİSTESİ Çizelge Sayfa Çizelge 2.1. Bazı tetrazollerin asitlikleri... 22

14 xiv ŞEKİLLERİN LİSTESİ Şekil Sayfa Şekil 2.1. DNA ikili sarmal yapısı... 4 Şekil 2.2. DNA ikili sarmal yapısı... 7 Şekil 2.3. DNA baz eşleşmeleri... 7 Şekil 2.4. DNA ve RNA yapıları... 9 Şekil 2.5. Nükleotit yapı taşları Şekil 2.6. Adenin Nükleotit Şekil 2.7. Pürin ve pirimidin yapıları Şekil 2.8. Pürin yapısı Şekil 2.9. Pürin yapısında bilinen ilk bileşik Şekil Pürin halkasına sahip bileşikler Şekil Pürin sentezi Şekil Antikanser etkiye sahip ilk pürin bileşikleri Şekil AIDS tedavisinde kullanılan ilaç Şekil Lösemi tedavisinde kullanılan ilaç Şekil Kemoterapi tedavisinde kullanılan bir ilaç Şekil ,3,7,9-Tetrametilürik asit (teasirin) kimyasal yapısı Şekil Pürin içeren iltahap azaltıcı Şekil Tetrazol ve tautomerik yapıları Şekil Siyano-2-feniltetrazol sentezi Şekil Siyano-2-feniltetrazol ün parçalanma ürünleri Şekil Tetrazol bileşiğinin tautomerik yapıları Şekil Monosübstitüe tetrazoller... 22

15 xv Şekil Sayfa Şekil Disübstitüe tetrazoller Şekil 2.24.Tetrazol halkasının bağ oluşumları Şekil Bağ oluşum tepkimesi Şekil Bağ oluşum tepkimesi Şekil ,3 ve 4,5 Bağ oluşum tepkimesi Şekil ,3 ve 3,4 Bağ oluşum tepkimesi Şekil Pirazol, imidazol ve tetrazol yapıları Şekil Sübstitüe tetrazol sentezi Şekil Tetrazollerin genel sentez yöntemi Şekil Alkil tetrazol oluşması Şekil H-Tetrazol oluşum mekanizması Şekil Sübtitüe 1H-tetrazol sentezi için yeni bir yöntem Şekil Merkaptometiltetrazol sentezi Şekil Etil 1H-tetrazol-5-karboksilat Şekil TAK-456 bileşiğinin yapısı Şekil Lasortan ve Olmesartan yapısı Şekil Kandesartan ve İrbesartan yapısı Şekil (2H-Tetrazol-5-il)-2H-azirin yapısı Şekil Ugi reaksiyonu Şekil Anti sıtma ajanı Şekil (1-Adamantil)tetrazol: adamantan içeren tetrazol türevi Şekil Fenil-5-((1-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3- il)metilen)-2-tiyoksotiyazolidin-4-on Şekil En çok satılan ve yapısında kükürt bulunan ilaçlar Şekil Yapısında kükürt bulunan bazı ilaçlar... 39

16 xvi Şekil Sayfa Şekil Yapısında kükürt bulunan bazı ilaçlar (devam) Şekil 3.1. (6-Amino-9H-pürin-9-il)alkannitril bileşiklerinin sentezi ile ilgili tepkime denklemi Şekil (Kloroalkil)-9H-pürin-6-amin bileşiklerinin sentezi ile ilgili tepkime denklemi Şekil (Tiyosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin ve 9-(selenosiyanatoalkil)- H-pürin-6-amin bileşiklerinin sentezi ile ilgili tepkime denklemleri 48 Şekil 3.4. Tetrazol bileşiklerinin sentezi ile ilgili tepkime denklemleri Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril in HR-MS spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril in HR-MS spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril in HR-MS spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril in HR-MS spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril in HR-MS spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril in HR-MS spektrumu... 72

17 xvii Şekil Sayfa Şekil (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu 83 Şekil (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-NMR spektrumu... 87

18 xviii Şekil Sayfa Şekil (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-NMR spektrumu Şekil (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu... 99

19 xix Şekil Sayfa Şekil (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

20 xx Şekil Sayfa Şekil (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

21 xxi Şekil Sayfa Şekil (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

22 xxii Şekil Sayfa Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-NMR spektrumu Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

23 xxiii Şekil Sayfa Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

24 xxiv Şekil Sayfa Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu

25 xxv SİMGELER VE KISALTMALAR Bu çalışmada kullanılmış simgeler ve kısaltmalar, açıklamaları ile birlikte aşağıda sunulmuştur. Simgeler Açıklamalar δ Dalga sayısı Kimyasal kayma Kısaltmalar Açıklamalar DNA RNA DMSO DMF ATR-FTIR Deoksiribonükleik asit Ribonükleik asit Dimetilsülfoksit N,N-Dimetilformamit Attenuated Total Reflection Fourier Transform Infrared Spektroskopisi 1 H-NMR 1 H Nükleer Magnetik Rezonans Spektoskopisi 13 C-APT 13 C Nükleer Magnetik Rezonans Spektroskopisi HR-MS Yüksek Çözünürlüklü Kütle Spektrometresi

26 1 1. GİRİŞ Genetik materyal görevini üstlenmiş olan nükleik asitler, hücrede meydana gelen genetik olayların moleküler düzeydeki görevini belirlemektedir. Genetik bilimin ilk temelleri lı yıllarda Gregor Mendel in yetiştirdiği bezelyeler üzerine yaptığı çalışmalarla atılmıştır. James D. Watson ve Francis Crick in 1950 li yıllarda DNA nın yapısını keşfetmesi ile genetik bilimi boyut değiştirmiştir. DNA, her tür yaşam için son derece önemli olup biyolojik etkili bilinen en büyük moleküldür [Neidle, 1994]. DNA yapısının en önemli kısmını oluşturan nükleik asitler, tüm canlı hücrelerde bulunan ve nükleotid birimlerinden oluşmuş biyomoleküllerdir. Nükleik asitlerin başlıca görevi ise genetik bilginin depolanması ve aktarılmasını sağlamaktır. Heterosiklik moleküller doğada yaygın olarak bulunurlar ve yaşamda çok geniş yelpazede kullanım alanları buldukları için büyük önem taşımaktadırlar. Özellikle ilaç ve boya sanayiinde kullanılmaları ve çoğunun sentetik olarak elde edilebilmeleri de önemlerini daha da artırmıştır. Karbonhidratlar, nükleik asitler, peptidler ve proteinler heterosiklik moleküllere örnektirler. Pürin ve pirimidinler, nükleik asitlerin yapılarında yer alan heterosiklik bileşiklerdir ve biyolojik aktivitelerinden dolayı kimyasal bileşiklerin önemli bir kısmını oluştururlar. Pürin ve pirimidin analogları günümüzde kanser [Galmarini ve ark., 2002; Qu ve ark., 2008] ve viral hastalıklar başta olmak üzere, AIDS [Lambert ve ark., 1990; Park ve ark., 2011], epilepsi [Bonan ve ark., 2000], kızamık, tüberkiloz [Beena ve Rawat, 2012], psöriasis (sedef) [Jacobson ve ark., 2012] gibi çeşitli hastalıkların tedavisinde kullanılmaktadır. Tan ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada ise pürin ve pirimidin bazları kullanılarak kendiliğinden düzenlenme ile hidrojeller elde edilmiştir. Elde edilen bu hidrojeller hücre iskeleti olarak kullanılmıştır. Sonuç

27 2 olarak hazırlanan hidrojellerin kök hücre çalışmalarında kullanılma potansiyeline sahip olduğu belirlenmiştir [Tan ve ark., 2012]. Heterosiklik bileşiklerin önemli bir üyesi olan tetrazoller, geniş ve kapsamlı uygulamaları ile her geçen gün daha fazla ilgi çekmeyi başarmışlardır [Lang ve ark., 2013; Wang ve ark., 2013]. Tetrazoller, özellikle yatıştırıcı [Ellis ve West, 1980], antibakterial [Narasaiah ve ark., 2012], mantar öldürücü [Ahmad Malik ve ark., 2012; Fan ve ark., 2010; Zuo ve ark., 2010], herbisit [Camilleri ve ark., 1989], v.b., alanlarda sıklıkla kullanılmaktadır. Azot yönünden zengin bu bileşikler, itici, patlayıcı ve fotoğraf gibi uygulamalar ile malzeme bilimi alanında da kendilerine yer bulmuşlardır. Bununla beraber, tetrazoller metallerle iyi kompleks oluşturmakta ve paladyum katalizli reaksiyonlarda ligant olarak da kullanılmaktadırlar. Bütün bu araştırmalar, pürin-pirimidin bazlarının ve tetrazol bileşiklerinin ne kadar önemli olduğunu ortaya koymaktadır. Bu nedenle bu çalışmada, literatürde var olan çalışmalardan farklı olarak tetrazol, tiyotetrazol ve selenotetrazol pürin türevlerinin sentezi ilk kez gerçekleştirilmiştir. Yine tiyo ve seleno siyanat pürin türevlerinin sentezleri de ilk kez gerçekleştirilmiştir. Her bir basamakta sentezlenen bileşiklerin yapıları spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır. Ayrıca, sentezlenen tüm maddelerin antimikrobiyal aktiviteleri ve DNA ile etkileşimleri in vitro olarak Yrd. Doç. Dr. Önder İdil tarafından incelenmiştir.

28 3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. DNA DNA nın varlığı 1869 yılında İsveçli biyolog Friedrich Miescher tarafından belirlenmiştir. Miescher, fosfor içeren bu maddeye nüklein adını vermiş, daha sonra Richard Alttman, yoğun miktarda içerdiği fosfattan dolayı asit özelliği gösteren bu bileşiği nükleik asit olarak isimlendirmiştir. Ancak bu yıllarda DNA nın önemi ve görevi tam olarak anlaşılamamıştır [Akman ve Tuncer, 2007] yılında İngiliz Fredrick Griffith, gerçekleştirdiği deney sonucunda, bir canlının fiziksel yapısının değiştiğini gözlemler. Griffith, bu kalıtımsal değişikliğe dönüşüm faktörleri nin neden olduğunu belirtir. Dönüşüm faktörünün DNA olduğu 1944 yılında Oswald Avery ve ekibi tarafından kanıtlanmıştır. Ancak o yıllarda kalıtımı, proteinlerin mi yoksa DNA nın mı sağladığı açık değildir. Bu problem 1952 yılında Hershey ve Chase tarafından çözünmüştür. Hershey ve Chase, deneylerinde, virüsün DNA sındaki fosfor atomlarını ve kılıftaki kükürt atomlarını radyoaktif yöntemlerle işaretlemişlerdir. Yeni nesil virüsler incelendiğinde radyoaktivitenin protein kılıfında değil, DNA larında olduğu gözlenmiştir. Bu deneyle DNA nın kalıtım maddesi olduğu kanıtlanmıştır [Yıldırım ve ark.,2008]. DNA nın kalıtım maddesi olduğunun kanıtlanmasından sonra, DNA nın molekül yapısının çözünme çalışmaları hız kazanmıştır. Birçok grup, DNA yapısını çözmeye çalışsa da bunların en önemlileri, proteinlerde alfa heliks yapısını keşfeden Linus Pauling, DNA nın X-ışınları kırınımını inceleyen Maurice Wilkins ve Rosalind, Franklin ve diğer bilim insanlarının çalışmalarını inceleyen ve üç boyutlu yapı modellerinden yararlanan Francis Crick ve James Watson dır. Bu konular ile ilgili neredeyse hiç deney yapmamalarına rağmen, Watson ve Crick, DNA nın ikili sarmal yapıda olduğunu belirlemişler

29 4 (Şekil 2.1) ve her bir sarmal döngünün boyunu bulmuşlardır [Yıldırım ve ark., 2008]. Şekil 2.1. DNA ikili sarmal yapısı Genlerde, kendinden sonraki kuşağa aktarıldığında soyun biçimini ve özelliklerini etkileyen bir çeşit bilgi bulunmalıdır, bu genetik bilgidir yılına kadar, kromozomlardaki hangi kimyasal bileşenin genleri ve genetik materyali oluşturduğu açık değildi. Kromozomların nükleik asit ve protein bileşenlerine sahip olduğu bilindiğinden, her ikisi de genetik materyal olabilirdi. DNA nın genetik işlemlerdeki önemi kavrandıktan sonra, yalnız DNA nın yapısı ile ilgili değil, aynı zamanda yapı ve fonksiyonu arasındaki ilişkiyi açığa çıkarmayı amaçlayan çalışmalar da yoğunluk kazanmıştır [Klug ve Cumming, 2002]. Genetik materyal olarak davranması için bir molekülün dört özelliğe sahip olması gerekir: Kendini eşleme (replikasyon), bilgi depolama, bu bilgiyi ifade etme, mutasyonla çeşitlendirme (varyasyon). Genetik materyalin replikasyonu, bütün canlı organizmalarının temel bir özelliğidir ve hücre döngüsünün bir bölümünde yer alır. Genetik materyal replike olduktan sonra yavru hücrelere eşit olarak dağılmalıdır.

30 5 Depolama özelliği, bir organizmanın tüm kalıtsal özelliklerinin toplandığı genetik bilgi olarak düşünülebilir. Ancak, depolanan bilginin tamamı ifade edilemeyebilir. Hücrelerin çoğu DNA nın tamamına sahip olduğu halde, belirli bir noktada bu genetik potansiyelin bir bölümünü ifade ederler. Genetik materyalin depolanması kavramının içinde, gezegenimizdeki sayısız yasam formunda bulunan, hemen hemen sonsuz çeşitteki gen ürünlerini şifreleme yeteneğindeki genetik materyale olan gereksinimin karşılanması da bulunur. Genetik materyalin kimyasal dili, bilgi depolarken, bilgiyi yavru hücrelere ve organizmalara aktarırken bu potansiyel görevi yerine getirebilecek yetenekte olmalıdır. Depolanan genetik bilginin ifadesi karmaşık bir işlemdir ve hücrede bilgi akışının temelini oluşturur. Genetik materyal aynı zamanda, mutasyonlar yoluyla organizmalar arasında ortaya çıkan yeni çeşitliliğin de kaynağıdır. Eğer bir mutasyon (DNA nın kimyasal kompozisyonunda değişiklik) meydana gelirse, değişiklik transkripsiyon ve translasyona yansır ve belirli bir proteini etkiler ile 1953 yılları arasında birçok araştırmacı, DNA nın yapısını çözümlemeye çalışmıştır. Aralarında Erwin Chargaff, Maurice Wilkins, Rosalind Franklin, Linus Pauling, Francis Crick ve James Watson ın bulunduğu araştırmacılar, biyoloji tarihinin en önemli ve merak uyandıran sorusu olan DNA canlı sistemlerinin genetik temelini nasıl oluşturmaktadır? sorusuna yanıt olabilecek bilgiyi araştırmışlardır. DNA nın karmaşık ancak düzenli fonksiyonu göz önüne alındığında, yanıtın DNA molekülünün kimyasal yapısında ve organizasyonunda olduğu kanısı güçlenmiştir.

31 DNA Yapısı 1953 yılında iki genç araştırmacı, James Dewey Watson ve Francis Crick, DNA nın yapısının ikili sarmal şeklinde olduğunu önermiştir (Şekil 2.2). Bu modelin özellikleri: İki uzun polinükleotit zinciri, bir merkez eksen etrafında kıvrılarak, sağ el ikili sarmal yapısını oluşturur. İki zincir birbirine anti paraleldir; yani, DNA sarmalındaki iki tipten biri 5-3 diğeri ise 3-5 yönünde ilerler (Şekil 2.3). Her iki zincirin bazları düzlemsel yapıdadır ve düzlemleri eksene diktir; bazlar arasında 3,4 Å (0,34 nm) olacak şekilde birbiri ardına istiflenir ve sarmalın içinde yer alır. Karşı zincirlerdeki azotlu bazlar, hidrojen bağları ile bağlanarak birbirleri ile eşleşirler; DNA da sadece A=T ve G C eşleşmesi mümkündür (Şekil 2.3). Sarmalın her bir tam dönüsü 34 Å (3,4 nm) dur; böylece her bir dönüşte 10 baz yer alır. Molekülün herhangi bir bölümünde, eksen üzerinde sıra ile daha geniş olan büyük (majör) oluklar ve daha dar olan küçük (minör) oluklar yer alır. Sarmalın çapı 20 Å (2 nm) dur.

32 7 Şekil 2.2. DNA ikili sarmal yapısı Şekil 2.3. DNA baz eşleşmeleri

33 8 DNA molekülleri dünya üzerindeki bütün canlı organizmaların (bazı virüsler dışında) özelliklerini belirleyen kimyasal maddelerdir. DNA, hücre çekirdeklerinin hepsinde bulunan kromozomları oluşturmaktadır. Her kromozomda tek ve uzun bir DNA zinciri bulunmaktadır. Bir DNA molekülünün belirli bir genetik özellik içeren kesitine gen adı verilmektedir. DNA nın yapısını kavramak için nükleik asit kimyasını bilmek gerekir [Klug ve Cumming, 2007] Nükleik Asitler ve Nükleik Asitlerin Yapı Taşları Nükleik asitler yaşamın anahtar molekülleridir. Genetik bilgiyi taşımaları ve protein sentezinde aktif rol oynamaları nükleik asitleri son derece önemli kılmaktadır. Nükleik asitler bir takım yapı taşlarından oluşmuş olup canlı organizmaların temel yaşamsal olayları üzerinde rol oynayan moleküllerdir. İki tip nükleik asit bilinmektedir; Bunlar DNA (Deoksiribonükleik asit) ve RNA (Ribonükleik asit) dır (Şekil 2.4).

34 9 Şekil 2.4. DNA ve RNA yapıları Nükleotitler, bütün nükleik asit moleküllerinin yapı taşlarıdır. Yapısal birimler, gerekli üç bileşeni içerir: bir azotlu baz, bir pentoz şekeri (5 karbonlu şeker) bir fosfat grubu. Azotlu bazlar iki çeşittir: dokuz atomlu, iki halkalı pürinler ve altı atomlu tek halka içeren pirimidinler. Nükleik asitlerde yaygın olarak iki tip pürin ve üç tip pirimidin bulunur.

35 10 Pürinler; adenin (A) ve guanin (G), Pirimidinler ise; sitozin (C), timin (T) ve urasil (U) olarak adlandırılırlar. DNA ve RNA da ortak olarak A, C ve G bulunur; T bazı yalnız DNA da, U bazı ise yalnız RNA da vardır (Şekil 2.4). Şekil 2.5. Nükleotit yapı taşları Nükleik asite adını veren taşıdığı pentoz sekeridir. Ribonükleik asitlerde riboz, deoksiribonükleik asitlerde ise deoksiriboz bulunur (Şekil 2.5). Bir molekül eğer pürin ya da pirimidin bazı ve riboz ya da deoksiriboz şekeri içeriyorsa, bu kimyasal birime nükleosit denir. Nükleosite fosfat grubu takılırsa, nükleotit olarak adlandırılan molekül oluşur. Nükleosit ve nükleotitler, yapı taslarını oluşturan özel azotlu bazlarına göre adlandırılırlar. Nükleik asitlerin temel yapı taşı olan nükleotitler üç bölümden oluşmaktadır: Pürin veya pirimidin bazı (azotlu heterosiklik bir baz), Riboz veya deoksiriboz şekeri (Beş karbonlu bir monosakkarit), Bir fosfat grubu (Şekil 2.6).

36 11 Şekil 2.6. Adenin Nükleotit 2.3. Pürin ve Pirimidin Bazları Pürinler; biri altı diğeri beş atomdan oluşan iki halkasal yapının kaynaşmasından ortaya çıkmıştır (Şekil 2.7). Adenin ve guanin hem DNA hem de RNA nın yapısında bulunmaktadır. Adenin (6-amino pürin) ve Guanin (2-amino-6-oksi) pürin bazlarıdır. Şekil 2.7. Pürin ve pirimidin yapıları Pirimidinler; yalnızca altı üyeli bir tek halkadan ibarettir (Şekil 2.6). Timin (2,4- dioksi-5-metil pirimidin), Sitozin (2-oksi-4-amino pirimidin) ve Urasil (2,4- dioksi pirimidin) pririmidin bazlarıdır.

37 Pürinler Pürinler, aromatik ve heterosiklik bileşiklerdir (Şekil 2.8). DNA ve RNA nın canlılardaki yaygınlığı göz önüne alınırsa, pürinlerin doğada en çok bulunan bileşiklerden biri olması da kaçınılmazdır [Rosemeyer 2004]. Şekil 2.8. Pürin yapısı Pürin ismi, 1884 yılında Latince purumuricum sözcüğünden Alman kimyager Emil Fischer tarafından türetilmiştir. İlk sentezi ise yine Fischer tarafından 1899 yılında ürik asitten başlanarak gerçekleştirilmiştir [Fischer 1899]. Şekil 2.9. Pürin yapısında bilinen ilk bileşik

38 13 Pürin yapısında bilinen ilk bileşik ürik asittir (Şekil 2.9). Ürik asit 1776 yılında İsveçli eczacı Carl Wilhelm Scheele tarafından böbrek taşlarından izole edilerek elde edilmiştir lu yıllarda Justus Liebig ve Friedrich Wöhler, ürik asitin kimyasal yapısını bulmak için çalışmalar yapmışlardır. Ürik asitin parçalanma ürünleri üzerine yoğunlaşan Liebig ve Wöhler, bu konuda başarılı olamamışlardır [Olsson 2003]. Sonraki yıllarda bitkiler üzerine yapılan çalışmalarda farklı bir pürin sınıfı olan ksantin keşfedilmiştir yılında kahve çekirdeğinde kafein, 1842 de kakao çekirdeğinde teobromin ve 1888 de çay yaprağında teofilin olduğu tespit edilmiştir (Şekil 2.10). Şekil Pürin halkasına sahip bileşikler Fischer, ürik asiti fosfor pentaklorür (PCl 5 ) ile tepkimeye sokarak 2,6,8- trikloropürin bileşiğini elde etmiş, hidrojen iyodür (HI) ve fosfonyum iyodür (PH 4 I) ile muamele ederek 2,6-diiyodopürin bileşiğini sentezlemiştir. Elde edilen bu bileşik, çinko ile indirgenerek pürin bazı elde etmiştir (Şekil 2.11). Şekil Pürin sentezi İnsan vücudunda pürinin son parçalanma ürününün ürik asit olduğunu kanıtlayan Fischer, sonraki çalışmalarında teofilin, kafein ve guanin

39 14 bileşiklerini de sentezlemeyi başararak 1902 yılında kimya dalında Nobel ödülü kazanmıştır. Nükleik asitlerin keşfi ile yeni boyutlar kazanan bilim dünyası, 1908 yılında nükleik asitlerin kontrollü hidrolizi ile nükleositlerin izole edilişine şahit olmuştur [Henderson 1978] yılında ribozu ve 1929 yılında deoksiribozu keşfeden ilk bilim adamı olan Phoebus Aaron Levene, guanin, hipoksantin, timin ve sitozin nükleositlerini izole etmeyi başarmıştır. Adenozinin dolaşım sisteminde düzenleyici rol alması ve antilipolitik etki göstermesi nedeniyle ilaç firmaları adenozin reseptörlerini hedefleyen çalışmalar başlatmış ve 1000 den fazla sentetik adenozin reseptör ligandı sentezlemişlerdir [Henderson 1978]. Amerikalı doktor olan George Herbert Hitchings, 1988 yılında fizyoloji ve tıp dalında James Black ve Gertrude Elion ile birlikte, ilaç tedavisine ilişkin önemli keşiflerinden dolayı Nobel ödülü kazanmıştır [Raju 2000]. Tüm hücrelerin yapısında nükleik asitlerin olmasına dikkat çeken Hitchings, hızlı bölünen hücreleri durdurmak için nükleik asitlerin yapısında bulunan bazların antagonistlerinden yararlanılabileceği fikrini öne sürmüştür. Bu düşünce ile yola çıkılarak, birçok doğal nükleositin yapısında ufak değişiklikler yapılarak antikanser etkiye sahip olacağı düşünülen pürin analogları sentezlenmeye başlanmıştır. İlk antikanser etkiye sahip pürin bileşiği, 6-merkaptopürindir (Şekil 2.12). Pürin antimetabolitleri grubunda bulunan, hücrede DNA ile RNA üretimini bozarak öldürücü etkiye neden olan ve kanser tedavisinde kullanılan bu ilaç yapı olarak hipoksantine oldukça benzemektedir.

40 15 Daha sonra sentezlenen 6-tiyoguanin ise guaninde bulunan oksijen atomunun kükürt ile yer değiştirmesi sonucu elde edilmiştir ve günümüzde halen kanser tedavisinde kullanılmaktadır (Şekil 2.12). Şekil Antikanser etkiye sahip ilk pürin bileşikleri 1776 yılında Carl Wilhelm Scheele ile başlayan bu yolculuk Wöhler, Liebig, von Baeyer, Kossel, Fischer, Levene, von Euler, Todd, Berne, Gerlach gibi bilim insanlarının çalışmaları ile hız kazanmıştır. Pürin türevleri ile ilgili çalışmalar hala büyük ilgi görmekte, bugün pek çok hastalığın tedavisinde pürin türevleri kullanılmaktadır. Modern tıbbın birçok alanında yer bulması ve kanser tedavisi için kullanılan önemli bileşiklerden olduğu için pürinlerin önemi her geçen gün artmaktadır. Tümör hücrelerini etkileyen ve genel toksisitesi olmaksızın kanserin yayılmasını önleyen yeni ilaçların sentezlenmesi amacıyla çalışmalar hala devam etmektedir. Nükleosit ters transkriptaz inhibitörleri (NRTI) olarak da bilinen 2',3'- dideoksinükleosit türevlerinden abakavir (ABC) AIDS tedavisinde kullanılan antiviral bir ilaçtır (Şekil 2.13) [De Clercq, 2001; Das ve ark., 2001; De Clercq, 2005].

41 16 Şekil AIDS tedavisinde kullanılan ilaç Pürin türevi olan kladribin (2-klorodeoksiadenosin), onaylanarak [Else ve ark., 2009] lösemi tedavisinde kullanılan bir ilaçtır (Şekil 2.14). Şekil Lösemi tedavisinde kullanılan ilaç Pürin türevi olan Fludarabin ([(2R, 3R, 4S, 5R)-5-(6-amino-2-floro-pürin-9-il)- 3,4-dihidroksi-oksolan-2-il]metoksifosfonik asit]), DNA sentezini engelleyen ve kemoterapi tedavisinde kullanılan bir ilaçtır (Şekil 2.15) [Raı ve ark., 2000].

42 17 Şekil Kemoterapi tedavisinde kullanılan bir ilaç Li ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada, pürin alkaloit olan teasirin (1,3,7,9- tetrametilürik asit) (Şekil 2.16) bileşiğinin, birçok beyin fonksiyonları açısından yararlı olduğunu kanıtlamışlardır. Bu çalışmada Çin çay yapraklarından izole edilen teasirin bileşiğinin, karaciğer hasarı üzerindeki koruyucu etkileri araştırılmıştır. Sonuç olarak teasirinin ölümcül hastalıkların tedavisinde kullanılabilme potansiyeline sahip olduğu görülmüştür [Li 2013]. Şekil ,3,7,9-Tetrametilürik asit (teasirin) kimyasal yapısı Mitchell-Ryan ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada, yeni pürin nükleotitleri sentezlemişler ve bu bileşiklerin adenozin monofosfat-aktive protein kinaz (AMPK) ve anti-tümör aktivitelerini incelemişlerdir [Mitchell-Ryan ve ark., 2013].

43 18 Gucky ve arkadaşları tarafından gerçekleştirlen başka bir çalışmada ise 2,6,9-trisübstitüe pürin türevleri siklin bağımlı kinaz inhibitörü olarak kullanılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin inhibitör aktiviteleri ve anti-çoğalma etkinlikleri deneysel olarak incelenmiş, bununla beraber moleküler geometrileri, aktif bölgeler ve etkileşim enerjileri teorik hesaplamalarla belirlenmiştir [Gucky ve ark., 2013]. Travnicek ve arkadaşları, 6-sübstitüe pürin türevleri içeren altın kompleksler hazırlamışlardır (Şekil 2.17). Bu bileşiklerin, sitotoksisite ve anti-enflamatuar etkileri (iltihap azaltıcı) sıçanlar üzerinde test edilmiştir. Sonuç olarak elde edilen bu bileşiklerin, romatoid artrit hastalığının tedavisinde kullanılabilme potansiyeline sahip oldukları kanıtlanmıştır [Travnicek ve ark., 2012]. Şekil Pürin içeren iltahap azaltıcı Çelik ve çalışma arkadaşları tarafından gerçekleştirilen çalışmalarda farklı fonksiyonel gruplara sahip adenin türevleri sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin antimikrobial özellikleri ve DNA ile etkileşimleri incelenmiştir [Çelik ve ark., 2012]. Pürin ve pirimidinler çeşitli antimikrobial, antitümör, antiviral ve antikanser ajanların yapısında da yer almalarının yanı sıra malzeme üretimi ya da

44 19 kullanım alanların geliştirilmesi için de sıklıkla kullanılmaktadır. Örneğin, Tan ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada pürin ve pirimidin bazları kullanılarak kendiliğinden düzenlenme ile hidrojeller elde edilmiştir. Elde edilen bu hidrojeller hücre iskeleti olarak kullanılmıştır. Sonuç olarak hazırlanan hidrojellerin kök hücre çalışmalarında kullanılma potansiyeline sahip olduğu belirlenmiştir [Tan ve ark., 2012]. Sukul ve Malik, toksik boyaları sudan uzaklaştırmak için trikarboksilik asit ve adenin çiftinden oluşan bir hidrojel sentezlemişlerdir. Moleküller arası H- bağları ile kararlı bir hidrojel hazırlanmış ve etkileşimler FTIR ile belirlenmiştir. Yapılan analizler sonucunda da fiziksel bağlı hidrojellerin toksik boyaların adsorbsiyonu için kullanılabileceği ve deney koşullarında kararlı oldukları belirlenmiştir [Sukul ve Malik, 2013]. Huynh ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada ise adenin içeren moleküler baskılanmış polimerler, bir antitümör kemoterapi ajanı olan 5-florourasilin tanınmasında kullanılmıştır. Pürin-pirimidin etkileşimine dayalı bu sensörün duyarlılığının oldukça yüksek olduğu belirlenmiştir [Huynh ve ark., 2013] Tetrazoller Tetrazol, organik heterosiklik bileşikler sınıfındadır. Bir karbon ve 4 azot atomundan oluşan, iki doymamışlık içeren beş atomlu halkalı yapıya sahiptir. Oldukça kararlı bir bileşik olup, molekül düzlemsel bir yapıya sahiptir. Hafif karakteristik kokulu sarı renkli bir katıdır. Su ve alkolde çözünebilir. Eterde ve benzende çözünürlüğü azdır. 156 C de erir ve patlayıcıdır.

45 20 Bir karbon ve dört azot atomundan oluşmuş beş üyeli aromatik halka tetrazol olarak adlandırılır (Şekil 2.18). Tetrazoller, iki tautomerik yapıda bulunurlar. Şekil Tetrazol ve tautomerik yapıları Tetrazol ilk kez J. A. Bladin tarafından 1885 yılında sentezlendi. Nitröz asit ve disiyanofenilhidrazin bileşiğinin reaksiyonu ile oluşan bileşik, 5-siyano-2- feniltetrazol olarak adlandırılmıştır (Şekil 2.19). Şekil Siyano-2-feniltetrazol sentezi J. A. Bladin elde ettiği 5-siyano-2-feniltetrazolün parçalanma ürünü olan tetrazol bileşiğinin varlığını kanıtlayarak, yaptığı çalışmaları bilimsel alanda ispatlamış oldu (Şekil 2.20) [Elderfield, 1981; Grimmet, 1979].

46 21 Şekil Siyano-2-feniltetrazol ün parçalanma ürünleri Tetrazoller zayıf asidik özellik gösterirler, çünkü içerdiği sp 2 melezleşmesi yapmış üç azot atomu indüktif olarak elektron çeker (pka=4,76). [Elderfield 1981; Grimmet 1979]. Tetrazollerin yapısındaki azot atomuna bağlı hidrojenin ayrılmasından sonra oluşan anyon rezonansla kararlı hale gelir. Bu nedenle asitliği karboksilik asitlere yakın değerdedir [Grimmet 1979]. Tetrazol bileşiğinin en kararlı tautomerik yapısı, 1H-1,2,3,4-tetrazol dür (Şekil 2.21). 1H-1,2,3,4-tetrazol ve 2H-1,2,3,4-tetrazol tautomerlerinin enerjileri birbirlerine çok yakındır. Gaz fazında 2H-1,2,3,4-tetrazol kararlı iken, çözelti içerisinde ve kristal halde 1H-1,2,3,4-tetrazol tautomer yapısı daha kararlıdır [Klapötke, 2008]. Şekil Tetrazol bileşiğinin tautomerik yapıları Tetrazol bileşiğinin, 3 farklı monosübstitüe türevi (Şekil 2.22) ve 2 farklı disübstitüe yapısı (Şekil 2.23) vardır [Elderfield, 1981].

47 22 Şekil Monosübstitüe tetrazoller Şekil Disübstitüe tetrazoller 5-Monosübstitüe tetrazollerin asitliği 5 konumundaki sübstitüentin yapısına bağlı olarak değişmektedir. Asitlik; 5 konumunda elektron çekici grup varlığında artmakta ve elektron verici grup varlığında ise azalmaktadır (Çizelge 2.1) [Elderfield, 1981; Pozharskii ve ark., 1978; Trifonow ve ark., 2004]. Çizelge 2.1. Bazı tetrazollerin asitlikleri 5 Konumundaki sübstitüent pka -CF 3 1,14 -Cl 2,07 -S-C 2 H 5 4,28 -C 6 H 6 4,54 -H 4,89 -CH 3 5,56 -NH 2 5,93 -N(C 2 H 5 ) 2 6,33

48 23 Tetrazollerin pek çoğu kristal yapıda katı maddelerdir. Tetrazol ailesinin en basit üyesi sübstitüe olmamış tetrazol, hafif karakteristik kokulu sarı renkli bir katıdır, tetrazolün erime noktası 156 ºC dır. 2-Monosübstitüe tetrazollerin kaynama ve erime noktaları 1-mono sübstitüe türevlerine göre genellikle daha düşüktür. 5-Monosübstitüe tetrazoller ise H-bağı yaptığı için genellikle 1 veya 2-monosübstitüe izomerlerinden daha yüksek sıcaklıkta erirler [Elderfield, 1981; Schonfield ve ark., 1976]. Tetrazol için hesaplanan rezonans enerji değeri, diğer heterohalkalardan oldukça yüksektir. Tetrazol için rezonans enerjisi kj/mol, imidazol için 60 kj/mol, pirazol için 122 kj/mol dür. Tetrazol sentezlerinde, dört farklı bağ oluşumu söz konusudur (Şekil 2.24) [Gilchrist, 1976; Palmer, 1975]. Şekil 2.24.Tetrazol halkasının bağ oluşumları 1,2 bağ oluşumu (1,2 ve 4,5 bağları): Bu bağlar, hidrazoik asit veya azürlerin C-N doymamış bağı içeren bileşiklere (siyanürler, siyanatlar, tiyosiyanatlar ve karbodiimitler) katılmasıyla oluşmaktadırlar (Şekil 2.25) [İkizler, 1996; Sundaraganesan ve ark., 2006]. Tepkimenin ara ürününün imit azür yapısında olduğu düşünülürken, 5-alkil tetrazoller bu yöntem ile yüksek verimle elde edilmektedir.

49 24 Şekil Bağ oluşum tepkimesi 2,3 bağ oluşumu: Diazonyum tuzları ile aldehit aril hidrazonların reaksiyonu sonucu oluşan formazanların halka kapanması ile 2,3 bağ oluşumu gerçekleşir (Şekil 2.26). Şekil Bağ oluşum tepkimesi 2,3 ve 4,5 bağ oluşumu: Diazonyum tuzlarının açilhidrazinlerle bazik ortamdaki tepkimelerinden oluşur (Şekil 2.27).

50 25 Şekil ,3 ve 4,5 Bağ oluşum tepkimesi 2,3 ve 3,4 bağ oluşumu: Aminoguanidin ve nitröz asidin tepkimesi ile oluşmaktadır (Şekil 2.28). Şekil ,3 ve 3,4 Bağ oluşum tepkimesi Tetrazol molekülü düzlemseldir ve karbondan bir elektron, pirol azotundan iki, piridin azotlarının her birinden gelen birer elektron olmak üzere toplam altı elektrona sahip aromatik özellikte bir bileşiktir (Şekil 2.29) [Grimmet 1979]. Şekil Pirazol, imidazol ve tetrazol yapıları

51 26 Robert Lofquist 1958 yılında amonyum klorür ve sodyum azürden hidrozoik asit oluşumu yoluyla 5-sübstitüe tetrazolleri sentezlemişlerdir (Şekil 2.30) [Herr 2002]. Şekil Sübstitüe tetrazol sentezi Yapılan literatür çalışmalarında, tetrazol eldesi için en çok kullanılan yöntemin DMF içerisinde sodyum azür ve amonyum klorür varlığında hidrazoik asit oluşturarak tetrazol eldesi olduğu belirlenmiştir [Dişli ve ark., 2013; Fujii ve ark., 2010; Khanage ve ark., 2010; Mohite ve ark., 2009; Sharma ve Rauf, 2009]. Organik azürlerin, R-CN (nitril) yapısındaki bileşiklere [3+2] siklokatılmaları ile tetrazoller elde edilir (Şekil 2.31) [Himo ve ark., 2002]. Şekil Tetrazollerin genel sentez yöntemi Şekil Alkil tetrazol oluşması

52 27 1H-tetrazol türevi bileşiklerin oluşum mekanizması (Şekil 2.33); Şekil H-Tetrazol oluşum mekanizması Patil ve arkadaşları tarafından sunulan bir çalışmada, oksim ve sodyum azür kullanılarak 5-sübstitüe 1H-tetrazol sentezi için yeni bir yöntem geliştirilmiştir (Şekil 2.34) [Patil ve ark., 2012]. Şekil Sübtitüe 1H-tetrazol sentezi için yeni bir yöntem Bıe ve arkadaşları, sodyum azür ve çinko bromür varlığında çözücü olarak izopropil alkol ve su kullanarak, tetrazol bileşiklerini elde etmişlerdir [Bıe, 2009]. Çözücü olarak su kullanan Demko ve Sharpless, nitrillerden 5-sübstitüe 1Htetrazoller elde etmişlerdir. Aromatik nitril, sübstitüe vinil nitril, tiyosiyanat ve

53 28 siyanamitlerin bu tepkime için kullanılabileceklerini belirtmişlerdir [Demko ve Sharpless, 2001]. Lesnyak ve arkadaşları, suda çözünebilen kadmiyum-tellür nanokristal ligandını ilk kez kullanarak 5-merkaptometiltetrazol elde etmişlerdir (Şekil 2.35) [Lesnyak ve ark., 2010]. Şekil Merkaptometiltetrazol sentezi Rostamizadeh ve arkadaşları, çözücüsüz ortamda çinko klorür katalizörü kullanarak sodyum azür ve organik nitrillerden tetrazol elde etmişlerdir [Rostamizadeh ve ark., 2009]. Bu yöntem kullanılarak; toksik metaller ve pahalı reaktifler kullanılması, zor reaksiyon koşulları ve tehlikeli hidrazoik asitin zaraları gibi dezavantajların da üstesinden gelinebilir. Das ve arkadaşları sentetik yöntemler geliştirmek adına yaptıkları bir çalışmada, silis destekli sodyum hidrojen sülfat (NaHSO 4.SiO 2 ) ya da iyot varlığında 2-bütanon içinde yüksek verimle 5-sübstitüe 1H-tetrazoller elde etmişlerdir (Şekil 2.36) [Das ve ark., 2009]. Şekil Etil 1H-tetrazol-5-karboksilat Tetrazoller ilginç özellikleriyle heterosiklik bileşiklerin benzersiz bir sınıfıdır. Sentezleri, uygulama alanları ve özellikleri üzerine yayın ve patent sayısı her geçen yıl artan bu sınıfın pek çok kullanım alanı bulunmaktadır [Dhayanithi

54 29 ve ark., 2011; Jeyachandran ve Shriram, 2011; Bhaskar ve Mohite, 2011; Gowd ve Pasha, 2011]. Son yıllarda tetrazol halkası içeren yeni ilaçların gösterdikleri başarılı tedavilere tanıklık etmekteyiz [Myznikov ve ark., 2007]. 1-Sübstitüe tetrazol yapısı içeren bilinen en iyi ilaç; TAK-456 dır (Şekil 2.37). Bu ilaç, optikçe aktif tetrazol içeren, β-laktam türevi olan antifungal preparatdır. TAK-456; AIDS ve kanser hastalarında görülen önemli bir patojeni olan Candida, genel sağlığı olumsuz etkileyen Aspergillus, HIV enfeksiyonu ve AIDS görülen hastalarda menenjit görülmesine neden olan Cryptococcus patojenlerine karşı yüksek aktivite gösteren kanser ilacıdır [Ichikawa ve ark., 2000; Ichikawa ve ark., 2001]. Şekil TAK-456 bileşiğinin yapısı Tetrazol halkası içeren Losartan ve Olmesartan hipertansiyon tedavisinde kullanılan bir ilaçtır (Şekil 2.38).

55 30 Şekil Lasortan ve Olmesartan yapısı Kandesartan ve İrbesartan (Şekil 2.39) FDA tarafından onay almış antihipertansif ilaçlardır [Kumar ve ark, 2011; Matta ve ark., 2010].

56 31 Şekil Kandesartan ve İrbesartan yapısı Tetrazoller, azot bakımından zengindir; hava yastıklarında gaz üretim kaynağı olarak [Yusuke ve Mitsuru, 2010], patlayıcı ve havai fişeklerde ateşleme bileşeni olarak [Xia ve ark., 2011; Hammerl ve ark., 2001; Karaghiosoff ve ark., 2008]; roketlerde ise itici güç olarak [Paul ve ark., 2009] kullanılmaktadır. Yapılarında tetrazol halkası içeren bileşikler, metallerle kararlı kompleksler oluştururlar. Bu nedenle koordinasyon kimyası ve supramoleküler kimyada geniş uygulama alanlarına sahiptir [Dhayanithi ve ark., 2011; Ma ve ark., 2011]. Örneğin, Gaire ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada, metal iyonları ile kompleks yapma potansiyeline sahip tetrazol halkası içeren makromoleküller sentezlenmiştir [Gaire ve ark., 2012].

57 32 Tiyotetrazoller fotoğrafçılıkta ışığa duyarlı malzeme olarak kullanılmaktadır [Le ve ark.; 1998]. Tüm bu özellikler ve çeşitli kullanım alanlarından dolayı tetrazollere olan ilgi son yıllarda artarak devam etmektedir. Bu süre içerisinde yukarıda verilen örneklere ek olarak birçok kapsamlı derleme de literatürde yer almıştır [Zhao ve ark., 2008, Aromi ve ark., 2011]. Tetrazollerin kullanım alanlarının her geçen gün artması, daha verimli ve uygulanabilir sentez yöntemlerinin geliştirilmesi için itici bir kuvvet olmaktadır. 2 (Tetrazol-5-il) 2H azirinlerin sentezi ilk kez Cardoso ve çalışma arkadaşları tarafından gerçekleştirilmiştir. Cardoso ve arkadaşları, Neber yöntemini kullanarak β-ketoksim-1h-tetrazoleri 2H azirin türevlerine (Şekil 2.40) dönüştürmüşlerdir [Cardoso ve ark., 2013]. Şekil (2H-Tetrazol-5-il)-2H-azirin yapısı Bununla beraber birçok organokatalizörler, tetrazolden yola çıkılarak sentezlenmiştir. Örneğin, Shmatova ve Nenajdenko tarafından tetrazolden türetilmiş yeni nesil organokatalizörler modifiye edilmiş ve Ugi reaksiyonu (Şekil 2.41) yardımıyla sentezlenmiştir [Shmatova ve Nenajdenko, 2013]. Tetrazoller için ilginç bir örnek Yu ve arkadaşları tarafından sunulmuştur [Yu ve ark., 2013]. Tetrazol tabanlı foto klik reaksiyonu ile canlı organizmaların proteinlerinin görüntülenmesi sağlanmıştır.

58 33 Şekil Ugi reaksiyonu Tetrazoller çeşitli kanser tedavilerinde ve AIDS tedavisinde kullanılmaktadır [Tamura ve ark., 1998; Abell ve Foulds, 1997]. Tetrazol türevleri antiviral, antibakteriyel, antifungal, antialerjik, antiülser, antikonvülsan, antienflamatuar, antitüberküloz gibi farmakolojik etkinliğe sahip olması nedeniyle ilaç sentezinde sıkça kullanılmaktadır [Shemyakina ve ark., 2011; Chermahini ve ark., 2008]. Tukulula ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada, antisıtma ajanı olarak kullanılabilme potansiyeline sahip bir seri tetrazol bileşikleri sentezlenmiş ve antiplozmodial aktiflikleri incelenmiştir (Şekil 2.42) [Tukulula ve ark. 2013]. Şekil Anti sıtma ajanı Adamantan içeren tetrazol bileşikleri Zarubaev ve arkadaşları tarafından sentezlenmiş ve bu bileşiklerin antivirütik davranışları araştırılarak gribe karşı inhibe edici etkisinin olduğu belirlenmiştir (Şekil 2.43). Sentezlenen adamantan-tetrazol bileşiklerinin düşük toksisiteye sahip olduklarını

59 34 gözlenmiş, farklı bir etki mekanizmasına sahip antivirütik ilaçların geliştirilmesinde kullanılabileceği belirlenmiştir [Zarubaev ve ark., 2010]. Şekil (1-Adamantil)tetrazol: adamantan içeren tetrazol türevi Şekil Fenil-5-((1-(3-(1H-tetrazol-5-il)fenil)-2,5-dimetil-1H-pirol-3- il)metilen)-2-tiyoksotiyazolidin-4-on Farklı bir çalışmada ise tetrazol bileşiklerinin potansiyel HIV-1 glikoprotein41 (gp41) inhibitörü olarak kullanılabilirliği araştırılmıştır (Şekil 2.44). gp41 HIV virüsüde dahil olmak üzere virüslerin hücre duvarında bulunan protein komplekslerinin bir alt birimidir ve konak hücrelerde enfeksiyon için gerekli olan farklı bölgelerin yer aldığı bir transmembran proteinidir. gp41 Proteinin inhibe edilmesi, virisün konak hüceye girmesini engellemesi nedeniyle son derece önemlidir. Bu amaçla, 3-sübstitüe 2,5-dimetil-N-(3-(1H-tetrazol-5- il)fenil)pirol bileşekleri sentezlenmiştir [He ve ark., 2011].

60 Kükürt Kükürt tatsız kokusuz bir katıdır, ısı ve elektriği iyi iletmez. Sıcak suya bir parça kükürt atıldığında hafif çatırtılar çıkar, ısıtıldığında 113 C a doğru eriyerek açık sarı bir sıvı verir, bu sıvı daha yüksek sıcaklıkta ağdalı bir kıvama erişerek esmerleşir. 220 C a doğru kararır ve akışkanlığını yitirir, 446,6 C da kaynar. Suda çözünmemesine karşın benzende hafifçe çözünür ama en önemli çözücüsü karbon sülfürdür. Kükürt, simgesi S olan, sarı renkli, ametal katıdır. Kükürt, periyodik cetvelin 6A grubunun 2. periyodunda bulunur. Atom numarası 16, yoğunluğu 2 g/cm 3 tür. Doğadaki kükürtün ortalama atom kütlesi 32,064 (±0,003) tür. Ametal özellik gösterir. Kimyasal bileşiklerinde -2 den +6 ya kadar değerler alır ve metallerle bileşik oluşturabilir [Damani, 1989] Kükürtün Tarihçesi Kükürt, antik çağda bilinen dokuz yalın cisimden biridir. Kükürdün kimyasal bir element olduğu, 1777 de Lavoisier tarafından ortaya atılmıştır lu yıllara doğru Gay Lussac ile Thenard tarafından deneysel olarak doğrulanmıştır. Monier-Williams tarafından 1899 yılında Sankritçe bir kelime olan Shulbaari den türetilmiştir Önemi Bitkilerin doğada bulunan mineral elementlerden en az 74 tanesini bünyelerinde bulundurdukları saptanmış [Kaçar ve Katkat, 1998] fakat bunlardan günümüze kadar yalnızca 16 tanesinin bitki yasamı için olmazsa olmaz nitelikte olduğu belirlenmiştir. Bitki yasamı için mutlak gerekli nitelikteki besin elementleri; Karbon (C), Oksijen (O), Hidrojen (H), Azot (N), Potasyum (K), Kalsiyum (Ca), Magnezyum (Mg), Fosfor (P), Kükürt (S), Klor (Cl), Bor

61 36 (B), Demir (Fe), Mangan (Mn), Çinko (Zn), Bakır (Cu), Molibden (Mo) dir. Sodyum (Na), Silisyum (Si), Kobalt (Co) ise bazı bitkiler için zorunlu besin maddeleridir. Belirtilen besin elementlerinden C, H, O, N, P, K, Ca, Mg, S e bitkilerin ihtiyacı diğerlerine göre nispeten daha yüksek miktarlarda olup bunlara makro besin maddeleri denilmektedir [Marschner, 1995]. Bitkilerin kükürte olan ihtiyaçları çok uzun zamandır bilinmesine rağmen, ülkemizde olduğu gibi [Tolay ve ark., 2005] dünyada da kükürte gösterilen ilgi yetersiz kalmıştır [Beaton, 1969]. Kükürt, insan ve hayvan beslenmesinde çok büyük önem taşıyan proteinlerin yapıtaşlarının bileşiminde yer almaktadır. Bitkisel ürünlerde hem yüksek verim hem de kaliteli ürün elde edilmesi çok önem arz etmekte olup bunu sağlayan başlıca elementlerden ikisi azot ve kükürt dür. Kükürt, proteinlerin temel yapı taşlarındandır. Bu nedenle kükürt noksanlığı durumunda protein sentezi durur. Proteinlerin yapısında bulunan ve kükürt içeren aminoasitler (sistein ve methionin) yetersizdir ve protein sentezi yapılamaz. Kükürt eksikliği görülen bitkiler normale göre daha küçük olurlar. Tepe gelişmesi kök gelişmesine göre kükürt eksikliğinden daha fazla etkilendiği saptanmıştır. Kükürt eksikliği ayrıca; bitkilerde yaprakların küçülmesine, boğum aralarının kısalmasına, gövde ve dalların incelmesine de neden olur. Yaprak yüzey genişliği azalırken yaprak hücreleri küçülür ve sayıları azalır. Kükürt eksikliğinin en belirgin işareti yapraklarda klorofil miktarının azalmasıdır. Buna paralel olarak bitkide protein sentezi azalırken çözünebilir organik azot ve nitrat miktarı artar. Kükürt eksikliğine bağlı olarak bitkide karbonhidratların birikmesi bitki ağırlığının normale göre daha fazla olmasına neden olabilir. Kurak geçen yıllarda kükürt eksikliğinin daha fazla olduğu bilinmektedir [Kaçar ve Katkat, 1998]. İngiltere ve pek çok Avrupa ülkesinde tarım arazilerinde ve çayırlarda kükürt eksikliği yaygın şekilde görülmektedir [Schung, 1991].

62 37 Dünyada son yıllarda bitkilerde kükürt eksikliklerinin ortaya çıkmasının çeşitli nedenleri belirlenmiştir. Kükürt içermeyen yüksek saflıktaki kimyasal gübrelerin artan kullanımı, hava kirliliğine verilen önemin artması nedeniyle kükürtsüz yakıtların daha fazla kullanılması gibi alınan önlemler ile SO 2 gazının atmosfere daha az karışması sağlanmaktadır. Fungusit ve insektisit olarak kükürt kullanımının azalması, yüksek verim kapasitesindeki ürünlerin kullanımının artması ve tarım alanlarının yoğun kullanılması sonucu bitkilerde kükürt miktarı azalmaktadır [Beaton, 1969; Anonymous, 1982]. FAO nun kayıtlarına göre Türkiye nin kükürt eksikliği bulunan ülkeler içerisinde yer almadığı, ancak birçok akut ya da potansiyel kükürt eksikliği bulunan bölgelere sahip olduğu bildirilmiştir [Anonymous, 1995]. Ülgen ve arkadaşları, büyük toprak grupları bazında yaptıkları çalışmalarında Türkiye topraklarının yaklaşık %10 unun 10 ppm olarak belirlenen kritik yarayışlı kükürt (SO 4 -S) değerinin altında kükürt içerdiğini belirlemişlerdir ppm kükürt değerinin arasında kalan yerlerin ekilen bitki cinsine, alınan verim miktarına, sulamanın gelişmesine bağlı olarak muhtemel kükürt eksikliğinin görülebileceği yerler olduğunu belirtmişlerdir [Ülgen ve ark., 1989] Bulunma Oranları Kükürt doğada yaygın olarak bulunur; yerkürenin % 0,06 sını oluşturmaktadır. Kükürt, en önemli kükürt yataklarının yer aldığı Sicilya, Louisiana ve Japonya da eski volkanların yakınında, alçı taşı ya da kireç taşı katmanları arasında doğal halde bulunur. Çoğunlukla metallerle birleşmiş olarak görülür; demir, bakır, kurşun, kalsiyum sülfat (alçıtaşı) ve çinko sülfürler bu metallerin en önemli cevherleridir. Doğada çok yaygın olan kükürt, madenlerle karışık olarak sülfür (pirit, galen) veya sülfat halinde (jips), bazı doğal gazlarda ise kükürtlü hidrojen halinde

63 38 bulunur. Taş kömüründen ve petrolden de kükürt çıkartılır. Ham kükürtten kimya sanayinde çok kullanılan sülfürik asit elde edilir. Elementel kükürt, kibrit ve barut yapımında kullanılır; çeşitli ilaçların bileşimine de girer [internet]. Şekil En çok satılan ve yapısında kükürt bulunan ilaçlar Organik sülfür bileşikleri, biyolojik yapıları ve fonksiyonlarıyla, ilaç sektöründe önemli bir paya sahiptirler yılında ABD'de en çok satılan 10 ilacın 7 si organokükürt bileşikleri idi [Clayden ve MacLellan, 2011]. Nexium; ülser ve

64 39 reflü tedavisinde, Plavix; kanın pıhtılaşmasını önlemede (kan sulandırıcı olarak) ve Advair Diskus ise astım tedavisinde kullanılan ilaçlardır (Şekil 2.45). Seroquel; şizofreni ve bipolar bozukluk tedavisinde kullanılan, Actos ise kandaki şeker seviyesini kontrol altına almaya yardımcı olan diyabet (şeker hastalığı) ilacıdır. Singulair, astım tedavisinde, Prevacid ise çeşitli mide rahatsızlıklarının tedavisinde kullanılan kükürt içeren ilaçlardır (Şekil 2.46). Şekil Yapısında kükürt bulunan bazı ilaçlar

65 40 Şekil Yapısında kükürt bulunan bazı ilaçlar (devam) 2.6. Selenyum Selenyum periyodik tabloda VI. grupta kükürdün altında bulunmakta olup atom ağırlığı 78,96 g dır yılında Berzelius tarafından kurşun odalar çamurundan elde edilmiştir. Selenyum, periyodik cetvelde 6A grubunda 4. periyotta bulunur. Atom numarası 34 tür. Ortalama atom kütlesi 78,96 dır. Selenyumun elektron dizilişi 4s 2 4p 4 ile bitmektedir. Kükürdün kimyasal özelliklerine benzer özellikler göstermektedir. Elektronegatiflik değeri 2,4 tür ve kükürdün elektronegatiflik değerine (2,5) yakındır. Temel yükseltgenme basamakları -2, 0, +2, +4 ve +6 dır.

66 41 Selenyumun üç kırmızı ve iki siyah modifikasyonu vardır. Kırmızılardan ikisi [alfa α ve beta β] kristal yapılı biri amorfdur. Kırmızı modifikasyonların hepsi CS 2 de çözünür ve elektriği iletmezler. Siyah modifikasyonlardan biri cam olup 60 C dolayında kauçuk özelliği gösterir. Cam şeklinde olan selenyum 72 C nin üstünde hegzagonal kristal şekline döner ki buna lamda veya metalik selenyum denir (en: 144 C, kn: 688 C dir) Selenyumun Tarihi Selenyum J. J. Berzelius ve J. G. Gahn tarafından keşfedilmiştir. Adını kendinden birkaç yıl önce keşfedilen ve Latincedeki Tellus dan (Dünya) alan tellüre olan benzer kimyasal özelliğinden dolayı Yunancadaki Selene (ay) kelimesinden almıştır. Willaughby Smith 1873 de selenyum metalinde fotoiletken etkiyi ve potansiyel kullanım alanlarını gösteren diğer özelliklerini gösterdiyse de selenyum için önemli ticari kullanım alanları bulunmadan önce bir yüzyıl geçmiştir. İlk olarak 1915 te ABD de mangan dioksit yerine camın rengini giderici olarak kullanıldı. I. Dünya Savaşı ndan dolayı manganın en büyük üreticisi olan Rusya dan manganı elde etmek zorlaşmıştı da ABD deki ticari selenyum üretimi bir kaç yıl önce başlamıştı. Selenyumun çoğu, kırmızı cam ve seramik sırlar için pigment olarak kullanılmaktaydı itibarıyla boya giderici olarak yeni kullanım ihtiyacını karşılamak üzere yıllık iç üretim 50 tona çıkmıştı. Rafine hücrelerinden elde edilen selenyumun bir kısmı savaş yılları boyunca depolandı larda selenyum pazarda daha büyük bir pay elde ettiğinde, depolanan anot çamurları işlenmeye başladı. 20. yüzyılın ilk on yılında kadmiyum sülfoselenür (CdSSe) pigmentleri, ressamların resim pazarına girdi. Bu pigmentler pahalı olduğundan daha ekonomik olan kadmiyum litopon pigmentleri (ZnS-CdSSe-BaSO 4 ) üretmek

67 42 amacıyla 1920 lerin sonunda baryum sülfat ile çinko sülfürün birlikte çöktürülmesi yöntemi geliştirilmiştir. II. Dünya Savaşı nın son yıllarında hızla gelişen plastik endüstrisi ışığa dayanıklı kadmiyum sülfoselenür pigmentleri için ana pazarı oluşturdu larda kamuoyunun çevrede bulunan toksik kadmiyum hakkındaki endişelerini karşılamak amacıyla bu pigmentlerin bazı kullanım alanları sınırlandı te icat edilen selenyum regülatörü 1960 lara kadar yaygın olarak kullanıldı. Bu regülatörün kullanılması radyo ve televizyon setlerinin güç kaynaklarında yaygın olarak kullanıldığı 1950 lerde zirve yaptı. Selenyumun fotoiletken özelliğinden yararlanılarak icat edilen ilk ticari fotokopi makinesi 1959 da piyasaya sürüldü. Bu düz kağıt fotokopi makinaları kullanımı iş yerlerinde hızla yayıldı ve selenyumun en büyük kullanım alanı haline geldi larda selenyum fotoreseptörleri yeni kopyalayıcılara yenildi; organik bileşikler ve amorf silikon ile yer değiştirdiler Bulunma Oranları Selenyum yer kabuğunda 0,05-0,09 µg/g dolaylarında bulunur. Rafine edilmiş ticari selenyum ağırlıkça minimum % 99,5 Selenyum içerir. Granül ve yığın şeklinde var olmasına rağmen, temelde toz olarak pazarlanır. Pigment derecesi ağırlıkça en az % 99,7 Selenyum içerir. Saflık derecesi ağırlıkça % 99,999 dur. Safsızlık olarak milyonda bir civarında arsenik, demir, civa ve tellür içerir Kullanım Alanları Selenyum, bulundukları ortam şartlarına göre farklı özellikler gösterirler. İletken, yalıtkan, yükseltgen, indirgen, renklendirici, kristal yada amorf gibi zıt

68 43 özellik gösterebilirler. Selenyumun bu özelliklere sahip olması, geniş bir kullanım alanı bulmasına yol açmıştır. Selenyum camların rengini gidermek, renklendirmek ve bazı seramik ürünleri kaplamak için kullanılan camsı sırları renklendirmek için kullanılmaktadır. Selenyum, selenyumdioksit ve diğer selenyum bileşikleri yükseltgenme, hidrojenlenme, izomerleşme ve polimerleşme gibi birçok organik kimyasal reaksiyonda katalizör ya da yükseltgeyici madde olarak kullanılır. Yükseltgenme tepkimelerin çoğunda selenyum katalizör olarak kullanılmaktadır. Selenyum; kauçuk katkısı, silah boyası, katalistler, kepek oluşumunu engelleyen şampuanlarda, hayvansal besin katkıları ve insanlar için vitamin katkıları, eczacılık, ziraat gibi alanlarda kullanılmaktadır. Metalurji sanayiinde bakır, kurşun ve çelik alaşımları yapısında kullanılmaktadır. Pigment, yarı iletken malzemeler ve fotoelektrik hücreler gibi endüstriyel uygulama kullanım alanları da bulmuştur Selenyum Kaynakları Selenyum, doğada yaygın olarak sülfürle birlikte bulunur. Selenyum, sülfür minerallerinin yapısında bulunan sülfürün yerine kolaylıkla geçer. Sülfür mineralleri volkanik patlamalar yoluyla gaz SeO 2 ve H 2 Se seklinde ve volkanik camlar yoluyla yer kabuğuna çıkar. Yerkabuğu maddelerinde bulunan selenyum içeriği (ppm); volkanik kayalar 0,05; kum taneleri 0-0,5; kireçtası 0,08; toprak 0,2 olarak belirlenmiştir. Bununla birlikte bu miktarlar, kaya ve toprak türlerinde değişiklik gösterirler. Selenyum, bitkiler tarafından alınır ve bu nedenle organik maddelerin yoğunlaştığı yerlerde; kömürlerde ve koyu kayalarda birikir. Koyu kayalar bölgesel olarak ppm selenyum içerebilir. Ev kömürleri ortalama olarak 1,5 ppm kömürler genellikle 0,5 ile 12 ppm selenyum içerir. Ham petrol

69 44 genellikle 0,5 ppm den az selenyum içerir. Deniz suyunun sadece 0,5 ppb selenyum içerdigi tahmin edilmektedir ve içme suyu genellikle 1 ppb den az selenyum içerir Selenyum Eksikliği Kanser hastalarında selenyum düzeyinin düşük olduğu tespit edilmiştir. Beslenmemizde selenyum miktarı düşük olduğunda, kanser hastalığına yakalanma riskinde artış olduğu düşünülmektedir. Selenyum aynı zamanda immün sistem çalışmasında çok etkilidir ve bağışıklık sistemimizi güçlendirir. Selenyum eksik alındığında antijenik yanıt dediğimiz; bağışıklık sisteminin savunma mekanizmasında da azalma olur. Çok sık hastalanmak, geç ve zor iyileşmek gibi belirtiler selenyum eksikliğinin habercisi olabilir. Ayrıca selenyum eksikliğinde büyüme geriliği olur, iskelet ve kas sistemi zayıflar, kas krampları oluşur, kalp büyümesi ve kalp yetmezliği görülmesini kolaylaştırır. Güçlü bir antioksidant olan selenyum, bağışıklık sistemini güçlendirir ve sağlıklı bir yaşam için eser miktarda gereklidir. Oksijen ve kükürtle aynı grupta yer alan selenyum, bu elementlerle benzer özellikler göstermektedir. Bu nedenle selenyum, kükürdün kullanıldığı yerlerde kullanılabilmektedir. Selenyum içeren organik bileşikler antioksidant ve ilaç olarak da medikal kimyada kullanılmaktadır. Bu özelliklerinden dolayı selenyum içeren çeşitli biyomalzemeler literatürde yerini almıştır. Cao ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada selenyum içeren duyarlı polimerlerin doksorubisin kontrollü salınımında kullanılabileceği belirlenmiştir [Cao ve ark., 2012]. Madhunapantula ve arkadaşları tarafından gerçekleştirilen bir çalışmada ise selenyum içeren ilaçlar habis melanom hastalığının tedavisi için

70 45 kullanılmıştır. Sentezlenen ilaçların melenom hücrelerini öldürdüğü ve kanserli hücrelerin normal hücrelerden daha duyarlı olduğu gözlenmiştir [Madhunapantula ve ark., 2008]. Selenyum; akne, astım, servikal displazi, kolon kanseri, yemek borusu kanseri, HIV / AIDS, kısırlık (erkekte), kashin-beck, mültiple skleroz, yumurtalık kisti, parkinson, dişeti rahatsızlıkları, sedef, yaşlılık kataraktı, beklenmedik bebek ölüm sendromu ve mide kanseri gibi hastalıklarda önleyici ve/veya tedavi edici olabilmektedir [ 2013].

71 46 3. ARAÇ-GEREÇ VE YÖNTEM 3.1. Araç ve Gereçler Kullanılan Kimyasal Maddeler Bu çalışmada kullanılan tüm kimyasallar Sigma-Aldrich ve Merck firmalarından temin edilmiştir. Silika jel (Merck 60 F mm; mesh ASTM) Merck firması tarafından temin edilmiştir. Kullanılan kimyasal maddeler sentezler için yeterli saflıkta olduklarından daha ileri bir saflaştırma işlemi uygulanmamıştır Kullanılan Cihazlar 1 H-NMR spektrumları Bruker 300 MHz NMR Spektrometresi ile Gazi Üniversitesi Fen Fakültesi Analiz Laboratuarı nda ve Bruker Avance III 400 MHz NMR Spektrometresi ile Bilkent Üniversitesi UNAM da; 13 C-NMR spektrumları Bruker (75 MHz ve 100 MHz) NMR Spektrometresi kullanılarak Gazi Üniversitesi Fen Fakültesi Analiz Laboratuarı nda ile Bilkent Üniversitesi UNAM da; FT-IR spektrumları Thermo Nicolat 6700 ATR cihazı ile Gazi Üniversitesi Fen Fakültesinde; Kütle spektrumları Waters LCT Premier XE LTOF (TOF MS) cihazı ile Gazi Üniversitesi Eczacılık Fakültesi nde ve Accurate-Mass Quadruple Time-of-Flight (Q-TOF) LC-MS Agilent 1200/6530 cihazı ile Bilkent Üniversitesi UNAM da alınmıştır. Sentezlenen bileşiklerin erime noktaları Elektrotermal 9100 erime noktası cihazında ölçülmüştür Yöntem Adenin bileşiğinin 9 konumunda farklı alkil siyanür grupları içeren (6-amino- 9H-pürin-9-il)alkannitril bileşikleri sentezlenmiştir (Şekil 3.1).

72 47 Şekil 3.1. (6-Amino-9H-pürin-9-il)alkannitril bileşiklerinin sentezi ile ilgili tepkime denklemi Adenin bileşiğinin 9 konumunda farklı kloroalkil grupları içeren 9-(kloroalkil)- 9H-pürin-6-amin bileşikleri sentezlenmiştir (Şekil 3.2). Şekil (Kloroalkil)-9H-pürin-6-amin bileşiklerinin sentezi ile ilgili tepkime denklemi Sentezlenen 9-(kloroalkil)-9H-pürin-6-amin bileşikleri, potasyum tiyosiyanat ve potasyum selenosiyanat ile tepkimeye sokularak 9-(tiyosiyanatoalkil)-9Hpürin-6-amin ve 9-(selenosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin bileşikleri elde edilmiştir (Şekil 3.3).

73 48 Şekil (Tiyosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin ve 9-(selenosiyanatoalkil)-Hpürin-6-amin bileşiklerinin sentezi ile ilgili tepkime denklemleri Elde edilen siyano, tiyosiyano ve selenosiyano grupları içeren adenin bileşikleri, sodyum azür ve amonyum klorür ile tepkimeye sokularak tetrazol halkasına dönüştürülmüştür (Şekil 3.4). Elde edilen ürünler saflaştırılarak, yapıları spektroskopik yöntemlerle aydınlatılmıştır.

74 Şekil 3.4. Tetrazol bileşiklerinin sentezi ile ilgili tepkime denklemleri 49

75 50 4. DENEYSEL KISIM 4.1. (6-Amino-9H-pürin-9-il)alkannitril Bileşiklerinin Genel Sentez Yöntemi Adenin (1 mmol), kloro (boromo) siyano alkan (1 mmol) ve potasyum karbonat (2 mmol) reaksiyon balonuna alındı ve üzerine DMF eklendi. Karışım azot atmosferinde oda sıcaklığında manyetik karıştırıcı ile karıştırıldı. Tepkimenin ilerleyişi İTK ile kontrol edildi. Tepkime tamamlandıktan sonra çözeltiye 100 ml su eklenerek bir süre daha karıştırıldı. Çöken ürün süzüldü, vakum etüvünde kurutuldu. Gerekli ayırma ve saflaştırma işlemleri gerçekleştirildikten sonra katı ürün elde edildi (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril (1) Adenin (3 mmol; 0,41 g), kloroasetonitril (3 mmol; 0,23 g) ve potasyum karbonat (6 mmol, 0,83 g) alınarak Bölüm 4.1 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Oluşan ürün silika jel dolgulu kolonda kolon kromatografisi yöntemiyle metanol/kloroform kullanılarak ayrıldı, etanol ile kristallendirildi. Verim % 79; e.n > 200 (lit. en= bozundu) [Hockova ve ark., 1999] (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril (2) Adenin (3 mmol, 0,41 g), 3-bromopropiyonitril (3 mmol, 0,40 g) ve potasyum karbonat (6 mmol, 0.83 g) alınarak Bölüm 4.1 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Oluşan ürün kolon kromatografisi yöntemiyle etil asetat/heksan kullanılarak ayrıldı. Verim % 80; e.n= C (lit. en= C) [Hakimelahi, 2001] (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril (3) Adenin (3 mmol, 0,41 g), 4-klorobütironitril (3 mmol, 0,31 g) ve potasyum karbonat (6 mmol, 0,83 g) alınarak Bölüm 4.1 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Oluşan ürün metanol ile kristallendirildi. Verim % 77; en= C (lit. en= C) [Leonard ve Lambert, 1969].

76 (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril (4) Adenin (3 mmol, 0,41 g), 5-klorovaleronitril (3 mmol, 0,35 g) ve potasyum karbonat (6 mmol, 0,83 g) alınarak Bölüm 4.1 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Oluşan ürün kolon kromatografisi yöntemiyle metanol/kloroform kullanılarak ayrıldı. Verim % 59; en= C (lit. en= 154 C) [Pini ve ark., 2000] (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril (5) Adenin (3 mmol, 0,41 g), 6-bromoheksanonitril (3 mmol, 0,53 g) ve potasyum karbonat (6 mmol, 0,83 g) alınarak Bölüm 4.1 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Oluşan ürün kolon kromatografisi yöntemiyle metanol/kloroform kullanılarak ayrıldı. Verim % 65; en= C (lit. en= 147 C) [Pini ve ark., 2000] (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril (6) Adenin (3 mmol, 0,41 g), 7-bromoheptanonitril (3 mmol, 0,57 g) ve potasyum karbonat (6 mmol, 0,83 g) alınarak Bölüm 4.1 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Oluşan ürün kolon kromatografisi yöntemiyle metanol/kloroform kullanılarak ayrıldı. Verim % 57; en= C (lit. en= 129 C) [Pini ve ark., 2000] (Kloroalkil)-9H-pürin-6-amin Bileşiklerinin Genel Sentez Yöntemi Adenin (2 mmol), bromo kloro alkan (2 mmol) ve potasyum karbonat (4 mmol) reaksiyon balona alındı. İçerisine DMF eklenerek oluşturulan karışım oda sıcaklığında manyetik karıştırıcı üzerinde karıştırıldı. Karışım buzlu su karışımına dökülerek katı ürün elde edildi. Elde edilen ürünler etanolden kristallendirildi.

77 (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin (7) Adenin (2 mmol, 0,27 g), 1-bromo-2-kloroetan (2 mmol, 0,28 g) ve potasyum karbonat (4 mmol, 0,55 g) alınarak Bölüm 4.2 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 90; en= C (lit. en= C) [Chen ve ark., 2006] (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin (8) Adenin (2 mmol, 0,27 g), 1-bromo-3-kloropropan (2 mmol, 0,31 g) ve potasyum karbonat (4 mmol, 0,55 g) alınarak Bölüm 4.2 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 68; en= C (lit. en= C) [Schall ve Gokel, 1994] (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin (9) Adenin (2 mmol, 0,27 g), 1-bromo-4-klorobütan (2 mmol, 0,34 g) ve potasyum karbonat (4 mmol, 0,55 g) alınarak Bölüm 4.2 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 57; en= C (lit. en= C) [Pini ve ark., 2000] (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin (10) Adenin (2 mmol, 0,27 g), 1-bromo-5-kloropentan (2 mmol, 0,37 g) ve potasyum karbonat (4 mmol, 0,55 g) alınarak Bölüm 4.2 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 59; en= C (lit. en= C) [Coward ve Sweet, 1972] (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin (11) Adenin (2 mmol, 0,27 g), 1-bromo-6-kloroheksan (2 mmol, 0,39 g) ve potasyum karbonat (4 mmol, 0,55 g) alınarak Bölüm 4.2 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 94; en= C (lit. en= C) [Pini ve ark., 2000].

78 (2-Tiyosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin ve 9-(2-Selenosiyanatoalkil)- 9H-pürin-6-amin Bileşiklerinin Genel Sentez Yöntemi 9-(Kloroalkil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol), KSCN (6 mmol) veya KSeCN (6 mmol) ile birlikte 50 ml metanol veya DMF içerisinde çözündü. Azot atmosferinde, geri soğutucu altında kaynatıldı. Tepkimenin tamamlanması İTK ile takip edildi. Çözücü döner buharlaştırıcı yardımıyla uzaklaştırıldı, katı madde su ile yıkandı. Oluşan ürün kolon kromatografisi yöntemi kullanılarak metanol/kloroform çözücü karışımı kullanılarak ayrıldı (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (12) 9-(2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,59 g) ve KSCN (6 mmol, 0,58 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 70; e.n= C (lit. e.n= C) (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (13) 9-(3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,63 g) ve KSCN (6 mmol, 0,58 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 74; en= C (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (14) 9-(4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,68 g) ve KSCN (6 mmol, 0,58 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 83; en= C (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (15) 9-(5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,72 g) ve KSCN (6 mmol, 0,58 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Gerekli ayırma ve saflaştırma işlemleri gerçekleştirildikten sonra katı ürün elde edildi. Verim % 68; en= C.

79 (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (16) 9-(6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,76 g) ve KSCN (6 mmol, 0,58 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Gerekli ayırma ve saflaştırma işlemleri gerçekleştirildikten sonra katı ürün elde edildi. Verim % 69; en= C (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (17) 9-(2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,59 g) ve KSeCN (6 mmol, 0,86 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Gerekli ayırma ve saflaştırma işlemleri gerçekleştirildikten sonra katı ürün elde edildi. Verim % 65; e.n= C (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (18) 9-(3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,63 g) ve KSeCN (6 mmol, 0,86 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Gerekli ayırma ve saflaştırma işlemleri gerçekleştirildikten sonra katı ürün elde edildi. Verim % 68; en= C (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (19) 9-(4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,68 g) ve KSeCN (6 mmol, 0,86 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Gerekli ayırma ve saflaştırma işlemleri gerçekleştirildikten sonra katı ürün elde edildi. Verim % 70; en= C (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (20) 9-(5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,72 g) ve KSeCN (6 mol, 0,86 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Gerekli ayırma ve saflaştırma işlemleri gerçekleştirildikten sonra katı ürün elde edildi. Verim % 64; en= C.

80 (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (21) 9-(6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin (3 mmol, 0,76 g) ve KSeCN (6 mmol, 0,86 g) alınarak Bölüm 4.3 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 54; en= C Tetrazol Bileşiklerinin Sentezi Siyano, tiyosiyano ve selenosiyano türevleri (1 mmol), sodyum azür (1,5 mmol) ve amonyum klorür (2 mmol) reaksiyon balonuna alınarak DMF içerisinde geri soğutucu altında 120 C de ısıtıldı. Tepkimenin ilerleyişi İTK ile takip edildi. Çözücü döner buharlaştırıcı yardımıyla uzaklaştırıldı. 50 ml su eklendi ve elde edilen çökelek süzülerek alındı. Ürünler kolon kromatografisi yöntemiyle etil asetat/heksan kullanılarak ayrıldı ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin (22) 2-(6-Amino-9H-pürin-9-il)asetonitril (2 mmol, 0,35 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 66; en= C (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin (23) 3-(6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril (2 mmol, 0,38 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 65; en= C (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin (24) 4-(6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril (2 mmol, 0,40 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 53; en= C.

81 (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin (25) 5-(6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril (2 mmol, 0,43 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 60; en > 250 C (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin (26) 6-(6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril (2 mmol, 0,46 g), sodyum azür (3 mol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 67; en= C (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin (27) 7-(6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril (2 mmol, 0,49 g), sodyum azür (3 mol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,49 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 65; en= C (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin (28) 9-(2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,44 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 72; en > 310 C (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin (29) 9-(3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,47 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 73; en= C (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin (30) 9-(4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,49 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 63; en > 243 C.

82 (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin (31) 9-(5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,52 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 79; en= C (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin (32) 9-(6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,55 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 69; en= C (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin (33) 9-(2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,53 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 42; en= C (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin (34) 9-(3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,56 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 45; viskoz sıvı (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin (35) 9-(4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,59 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 66; viskoz sıvı (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin (36) 9-(5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,62 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (4 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 52; en= C.

83 (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin (37) 9-(6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (2 mmol, 0,65 g), sodyum azür (3 mmol, 0,19 g) ve amonyum klorür (6 mmol, 0,21 g) alınarak Bölüm 4.4 de belirtilen yönteme göre sentezlendi. Verim % 49; en= C.

84 59 5. SONUÇLAR VE TARTIŞMA 5.1. Sentezlenen Bileşiklerin Yapılarının Aydınlatılması (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril (1) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.1) ve 3345 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2900 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2243 cm -1 de ise C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.2). δ 8,18 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,21 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,39 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 5,42 ppm de C(10) protonlarına ait birli pik gözlenmiştir. Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 175,10371 de gözlenmiştir (Şekil 5.3) (Hesaplanan: 175,06539).

85 1656,50 %T %Yansıma 3345, , , , , cm- 1 Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril in 1 H-NMR spektrumu

86 61 Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)etannitril in HR-MS spektrumu (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril (2) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.4) ve 3286 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2933 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2245 cm -1 de ise C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.5). δ 8,19 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,16 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,28 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,44 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,51 Hz, 2H) ve δ 3,17 ppm de C(11) protonlarına ait üçlü pik (J 11,10 = 6,49 Hz, 2H) görülmektedir.

87 %Yansıma %T 1644, , , , , ,92 62 Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 189,0873 de gözlenmiştir (Şekil 5.6) (Hesaplanan: 189,0810) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril in 1 H-NMR spektrumu

88 63 Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)propannitril in HR-MS spektrumu (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril (3) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.7) ve 3292 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2938 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2245 cm -1 de ise C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir.

89 1650,09 %Yansıma %T 3118, , , ,29 64 Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.8). δ 8,16 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, 8,13 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,21 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,22 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 7,07 Hz, 2H), δ 2,50 ppm de C(12) protonlarına ait üçlü pik (J 12,11 = 7,15 Hz, 2H), δ 2,2 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik gözlenmiştir. Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 203,10622 de gözlenmiştir (Şekil 5.9) (Hesaplanan: 203,09669) cm- 1 Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril in ATR-FTIR spektrumu

90 65 Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)bütannitril in HR-MS spektrumu

91 (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril (4) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.10) ve 3250 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2960 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2248 cm -1 de ise C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.11). δ 8,19 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,18 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,29 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,18 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik, δ 2,5 ppm de C(13) protonlarına ait üçlü pik (J 13,12 = 7,09 Hz, 2H), δ 1,90 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,52 ppm de C(12) protonlarına ait beşli pik gözlenmiştir. Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 217,12132 de gözlenmiştir (Şekil 5.12) (Hesaplanan: 217,11234).

92 %Reflec tance %Yansıma A A S Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril in 1 H-NMR spektrumu

93 68 Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)pentannitril in HR-MS spektrumu (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril (5) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.13) ve 3250 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2950 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2248 cm -1 de ise C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.14). δ 8,16 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,15 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,18 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,13 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik, δ 2,5 ppm de C(14) protonlarına ait üçlü pik, δ 1,82 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,58 ppm de C(13) protonlarına ait beşli pik, δ 1,33 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir.

94 %Yansıma %T 69 Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 231,13633 de gözlenmiştir (Şekil 5.15) (Hesaplanan: 231,12799) A A S Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril in 1 H-NMR spektrumu

95 70 Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heksannitril in HR-MS spektrumu (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril (6) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.16) ve 3200 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2930 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı ve 2248 cm -1 de C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.17). δ 8,14 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,15 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,12 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 7,05 Hz, 2H), 2,49 ppm de C(15) protonlarına ait üçlü pik, δ 1,81 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,53 ppm de C(14) protonlarına ait beşli pik, δ 1,38 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,23 ppm de C(13) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir.

96 %T %Yansıma 71 Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 245,15261 de gözlenmiştir (Şekil 5.18) (Hesaplanan: 245,14364) A A S Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril in 1 H-NMR spektrumu

97 72 Şekil (6-Amino-9H-pürin-9-il)heptannitril in HR-MS spektrumu (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin (7) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.19) ve 3315 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2938 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.20). δ 8,18 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,18 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,23 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,50 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 5,72 Hz, 2H), δ 4,06 ppm de C(11) protonlarına ait üçlü pik (J 11,10 = 5,75 Hz, 2H) görülmektedir.

98 794, , ,42 %T %Yansıma 3351, ,60 73 Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 198,05556 da gözlenmiştir (Şekil 5.21) (Hesaplanan: 198,04682) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu

99 74 Şekil (2-Kloroetil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin (8) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.22) ve 3285 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2950 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.23). δ 8,13 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,19 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,28 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,92 Hz, 2H), δ 3,63 ppm de C(12) protonlarına ait üçlü pik (J 12,11 = 6,35 Hz, 2H), δ 2,3 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik gözlenmiştir.

100 794,44 %T %Yansıma 3102, , ,67 75 Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 212,07157 de gözlenmiştir (Şekil 5.24) (Hesaplanan: 212,06247) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu

101 76 Şekil (3-Kloropropil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin (9) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.25) ve 3250 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2930 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.26). δ 8,13 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,20 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,16 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,28 Hz, 2H), δ 3,67 ppm de C(13) protonlarına ait üçlü pik (J 13,12 = 6,53 Hz, 2H), δ 1,92 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,67 ppm de C(12) protonlarına ait beşli pik gözlenmiştir.

102 %Yansıma 77 Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 226,08539 da gözlenmiştir (Şekil 5.27) (Hesaplanan: 226,07812). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu

103 78 Şekil (4-Klorobütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin (10) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.28) ve 3250 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2925 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.29). δ 8,13 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,20 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,14 ppm de C(10) protonlarına ait beşli pik, δ 3,62 ppm de C(14) protonlarına ait üçlü pik (J 14,13 = 6,78 Hz, 2H), δ 1,83 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,74 ppm de C(13) protonlarına ait beşli pik, δ 1,34 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir.

104 %Yansıma %T 79 Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 240,09784 de gözlenmiştir (Şekil 5.30) (Hesaplanan: 240,09337) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu

105 80 Şekil (5-Kloropentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin (11) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.31) ve 3250 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2950 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.32). δ 8,13 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,12 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,12 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 7,31 Hz, 2H), δ 3,60 ppm de C(15) protonlarına ait üçlü pik (J 15,14 = 6,69 Hz, 2H), δ 1,79 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,68 ppm de C(14) protonlarına ait beşli pik, δ 1,39 ppm de C(13) protonlarına ait beşli pik, δ 1,25 ppm de C(12) protonlarına ait beşli pik görülmüştür.

106 %Yansıma %T 81 Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 254,11494 de gözlenmiştir (Şekil 5.33) (Hesaplanan: 254,10942) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Şekil (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu

107 82 Şekil (6-Kloroheksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (12) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.34) ve 3149 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2900 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir, 2050 cm -1 de kükürte bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.35). δ 8,13 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,20 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,41 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,39 Hz, 2H), δ 3,24 ppm de C(11) protonlarına ait üçlü pik (J 11,10 = 6,42 Hz, 2H) gözlenmiştir.

108 %T %Yansıma 3149, , , ,55 83 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,99 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,57 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,43 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,99 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 130,08 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,12 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 45,23 ppm de ve C(11) karbonuna ait pik 43,42 ppm de görülmektedir (Şekil 5.36). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 221,0611 de gözlenmiştir (Şekil 5.37) (Hesaplanan: 221,0531) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

109 84 Şekil (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

110 85 Şekil (2-Tiyosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (13) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.38) ve 3262 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2945 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2146 cm -1 de kükürte bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir.

111 1675,43 %Yansıma %T 3287, , , , ,68 86 Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.39). δ 8,20 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,18 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,24 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,38 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,11 Hz, 2H), δ 3,09 ppm de C(12) protonlarına ait üçlü pik (J 12,11 = 7,42 Hz, 2H), δ 2,28 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik görülmektedir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-NMR spektrumu incelendiğinde; C(6) karbonuna ait pik 151,04 ppm de, C(2) karbonuna ait pik 147,10 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 140,37 ppm de, C(8) karbonuna ait pik 135,46 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 126,91 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 113,40 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 39,13 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 35,96 ppm de ve C(11) karbonuna ait pik 25,42 ppm de görülmektedir (Şekil 5.40). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 235,07821 de gözlenmiştir (Şekil 5.41) (Hesaplanan: 235,06887) cm- 1 Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

112 87 Şekil (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-NMR spektrumu

113 88 Şekil (3-Tiyosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (14) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.42) ve 3200 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2950 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2085 cm -1 de kükürte bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.43). δ 8,15 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,13 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,22 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,18 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,71 Hz, 2H), 3,66 ppm de C(13) protonlarına ait üçlü pik (J 13,12 = 6,59 Hz, 2H), δ 1,93 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,68 ppm de C(12) protonlarına ait beşli pik görülmektedir.

114 %Yansıma 89 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,89 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,33 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,39 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 150,00 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 130,14 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,16 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 45,20 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 42,62 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 29,63 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 27,25 ppm de görülmektedir (Şekil 5.44). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 249,09479 da gözlenmiştir (Şekil 5.45) (Hesaplanan: 249,08442). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

115 90 Şekil (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

116 91 Şekil (4-Tiyosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (15) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.46) ve 3200 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2960 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2060 cm -1 de kükürte bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.47). δ 8,14 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,18 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,12 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,80 Hz, 2H), 3,08 ppm de C(14) protonlarına ait üçlü pik (J 14,13 = 7,12 Hz, 2H), δ 1,80 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,60 ppm de C(13) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,35 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik görülmektedir.

117 %T %Yansıma 92 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-NMR spektrumu incelendiğinde; C(6) karbonuna ait pik 156,39 ppm de, C(2) karbonuna ait pik 152,83 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 150,01 ppm de, C(8) karbonuna ait pik 141,31 ppm de, C(15) karbonuna ait pik 130,04 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,19 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 45,64 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 43,13 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 31,86 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 29,05 ppm de ve C(12) karbonuna ait pik 23,78 ppm de görülmektedir (Şekil 5.48). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 263,10440 da gözlenmiştir (Şekil 5.49) (Hesaplanan: 263,10007) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

118 93 Şekil (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-NMR spektrumu

119 94 Şekil (5-Tiyosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (16) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.50) ve 3150 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir. Yaklaşık 3090 cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2960 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı ve 2070 cm -1 de kükürte bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.51). δ 8,14 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,18 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,13 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 7,02 Hz, 2H), δ 3,06 ppm de C(15) protonlarına ait üçlü pik (J 15,14 = 7,24 Hz, 2H), δ 1,82 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,69 ppm de C(14) protonlarına ait beşli pik, δ 1,40 ppm de C(13) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,25 ppm de C(12) protonlarına ait beşli pik görülmektedir.

120 %T %Yansıma 95 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,82 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,30 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,39 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 150,01 ppm de, C(16) karbonuna ait pik 130,06 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,20 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 45,71 ppm de, C(15) karbonuna ait pik 43,19 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 33,65 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 29,81 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 27,06 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 25,76 ppm de görülmektedir (Şekil 5.52). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 277,12152 de gözlenmiştir (Şekil 5.53) (Hesaplanan: 277,11572) Şekil (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 )

121 96 Şekil (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

122 97 Şekil (6-Tiyosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin (17) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.54) ve 3200 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2985 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2090 cm -1 de selenyuma bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.55). δ 8,17 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,14 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,23 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,50 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 5,81 Hz, 2H), 4,07 ppm de C(11) protonlarına ait üçlü pik (J 11,10 = 5,81 Hz, 2H) gözlenmiştir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 153,03 ppm de ve C(8) karbonuna ait

123 %Yansıma 98 pik 141,67 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,38 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,96 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,08 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 103,92 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 45,28 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 43,50 ppm de görülmektedir (Şekil 5.56). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 269,00137 de gözlenmiştir (Şekil 5.57) (Hesaplanan: 268,99757). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

124 99 Şekil (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

125 100 Şekil (2-Selenosiyanatoetil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin (18) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.58) ve 3250 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2985 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2097 cm -1 de selenyuma bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.59). δ 8,17 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,15 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,23 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,28 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 4,51 Hz, 2H), δ 3,03 ppm de C(12) protonlarına ait üçlü pik (J 12,11 = 4,64 Hz, 2H), δ 2,34 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir.

126 %Yansıma 101 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,90 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,38 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,39 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 150,00 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,16 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 105,15 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 42,75 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 31,77 ppm de ve C(11) karbonuna ait pik 27,24 ppm de görülmektedir (Şekil 5.60). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 283,01754 de gözlenmiştir (Şekil 5.61) (Hesaplanan: 283,01322). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

127 102 Şekil (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

128 103 Şekil (3-Selenosiyanatopropil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin (19) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.62) ve 3250 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2950 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2070 cm -1 de selenyuma bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.63). δ 8,15 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,13 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,21 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,16 ppm de C(10) protonlarına ait çoklu pik, δ 2,84 ppm de C(13) protonlarına ait üçlü pik (J 13,12 = 6,64 Hz, 2H), δ 1,84 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,58 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir.

129 %T %Yansıma 104 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,89 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,40 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,35 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,96 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,13 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 105,06 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 42,82 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 29,59 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 28,80 ppm de ve C(12) karbonuna ait pik 27,83 ppm de görülmektedir (Şekil 5.64). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 297,07857 de gözlenmiştir (Şekil 5.65) (Hesaplanan: 297,02887) Wavenumbers (cm-1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

130 105 Şekil (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

131 106 Şekil (4-Selenosiyanatobütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin (20) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.66) ve 3200 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2940 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı ve 2095 cm -1 de selenyuma bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.67). δ 8,14 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,13 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,22 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,13 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 5,99 Hz, 2H), δ 2,85 ppm de C(14) protonlarına ait üçlü pik (J 14,13 = 7,21 Hz, 2H), δ 2,51 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,65 ppm de C(13) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,29 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir.

132 %Yansıma 107 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,83 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,34 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,35 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,97 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,16 ppm de, C(15) karbonuna ait pik 104,97 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 45,70 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 43,26 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 32,28 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 29,68 ppm de ve C(12) karbonuna ait pik 25,73 ppm de görülmektedir (Şekil 5.68). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 311,05134 de gözlenmiştir (Şekil 5.69) (Hesaplanan: 311,04452). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

133 108 Şekil (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

134 109 Şekil (5-Selenosiyanatopentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin (21) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.70) ve 3150 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı, 2910 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı, 2040 cm -1 de selenyuma bağlı C N grubuna ait gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.71). δ 8,13 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,21 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,13 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 4,77 Hz, 2H), δ 3,61 ppm de C(15) protonlarına ait üçlü pik (J 15,14 = 6,53 Hz, 2H), δ 1,81 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,68 ppm de C(14)

135 %Yansıma 110 protonlarına ait çoklu pik, δ 1,41 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,25 ppm de C(13) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,83 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,32 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,38 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 150,00 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,18 ppm de, C(16) karbonuna ait pik 113,62 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 45,71 ppm de, C(15) karbonuna ait pik 43,20 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 33,66 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 29,81 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 27,05 ppm de ve C(13) karbonuna ait pik 25,75 ppm de görülmektedir (Şekil 5.72). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 325,07238 de gözlenmiştir (Şekil 5.73) (Hesaplanan: 325,06017). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

136 111 Şekil (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

137 112 Şekil (6-Selenosiyanatoheksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin (22) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.74) cm -1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3127 ve 3073 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2952 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.75). δ 8,25 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,15 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,32 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 5,74 ppm de C(10) protonlarına ait birli pik gözlenmiştir.

138 1653, ,10 %Yansıma %T 3127, , , Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 153,02 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,41 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(11) karbonuna ait pik 156,36 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 154,56 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,96 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 118,98 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 37,23 ppm de görülmektedir (Şekil 5.76). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 218,0890 da gözlenmiştir (Şekil 5.77) (Hesaplanan: 218,0824) cm- 1 Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

139 114 Şekil ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

140 115 Şekil ((1H-Tetrazol-5-il)metil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin (23) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.78) cm -1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3289 ve 3242 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2967 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir.

141 %Yansıma %R 3080, , , , , , Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.79). δ 8,19 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,16 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,31 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,43 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,48 Hz, 2H), δ 3,16 ppm de C(11) protonlarına ait üçlü pik (J 11,10 = 6,45 Hz, 2H) gözlenmiştir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 153,08 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,05 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,50 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,87 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,15 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 39,30 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 18,58 ppm de görülmektedir (Şekil 5.80). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 232,1066 da gözlenmiştir (Şekil 5.81) (Hesaplanan: 232,0981) cm- 1 Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

142 117 Şekil (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

143 118 Şekil (2-(1H-Tetrazol-5-il)etil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin (24) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.82) cm -1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3284 ve 3220 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2932 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.83). δ 16 ppm de tetrazol halkasındaki -NH protonuna ait birli pik

144 1636,96 %Reflec tance %Yansıma 3082, , , , görülmektedir. δ 8,16 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,13 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,21 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,24 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,95 Hz, 2H), δ 2,86 ppm de C(12) protonlarına ait üçlü pik (J 12,11 = 7,57 Hz, 2H), δ 2,25 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,85 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,19 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(13) karbonuna ait pik 156,39 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 154,06 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,91 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,17 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 41,41 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 24,15 ppm de ve C(11) karbonuna ait pik 18,57 ppm de görülmektedir (Şekil 5.84). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 246,1177 de gözlenmiştir (Şekil 5.85) (Hesaplanan: 246,1137) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

145 120 Şekil (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

146 121 Şekil (3-(1H-Tetrazol-5-il)propil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin (25) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.86) cm -1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3280 ve 3260 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2950 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir.

147 %Yansıma 122 Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.87). δ 8,16 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,13 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,22 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,17 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,80 Hz, 2H), δ 2,54 ppm de C(13) protonlarına ait üçlü pik (J 12,11 = 6,63 Hz, 2H), δ 1,89 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,52 ppm de C(12) protonlarına ait beşli pik gözlenmiştir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,88 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,28 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(14) karbonuna ait pik 156,45 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 154,26 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 150,00 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 120,91 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 42,49 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 29,91 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 22,53 ppm de ve C(12) karbonuna ait pik 16,14 ppm de görülmektedir (Şekil 5.88). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 260,1385 de gözlenmiştir (Şekil 5.89) (Hesaplanan: 260,1294).

148 123 Şekil (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

149 124 Şekil (4-(1H-Tetrazol-5-il)bütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin (26) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.90) cm -1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3280 ve 3210 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2920 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir.

150 %Yansıma 125 Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.91). δ 8,14 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,17 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,14 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,97 Hz, 2H), δ 2,50 ppm de C(14) protonlarına ait üçlü pik (J 14,13 = 7,10 Hz, 2H), δ 1,82 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,59 ppm de C(13) protonlarına ait beşli pik, δ 1,31 ppm de C(12) protonlarına ait beşli pik gözlenmiştir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,83 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,30 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(6) karbonuna ait pik 156,40 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 150,00 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 121,04 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,19 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 43,00 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 29,04 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 25,54 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 24,67 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 16,45 ppm de görülmektedir (Şekil 5.92). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 274,1522 de gözlenmiştir (Şekil 5.93) (Hesaplanan: 274,1450).

151 126 Şekil (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

152 127 Şekil (5-(1H-Tetrazol-5-il)pentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin (27) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.94) cm -1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3270 ve 3220 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2940 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen bileşik DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.95). δ 8,15 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,13 ppm de C(8)

153 %Yansıma 128 protonuna ait birli pik, δ 7,21 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,13 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,87 Hz, 2H), δ 2,46 ppm de C(15) protonlarına ait üçlü pik (J 15,14 = 8,98 Hz, 2H), δ 1,81 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,52 ppm de C(14) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,38 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,25 ppm de C(13) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,68 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,40 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(16) karbonuna ait pik 156,28 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 154,49 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,96 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,15 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 43,21 ppm de, C(15) karbonuna ait pik 29,54 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 27,94 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 25,62 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 25,02 ppm de ve C(13) karbonuna ait pik 16,50 ppm de görülmektedir (Şekil 5.96). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

154 129 Şekil (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 288,1662 de gözlenmiştir (Şekil 5.97) (Hesaplanan: 288,1607). Şekil (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

155 130 Şekil (6-(1H-Tetrazol-5-il)heksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin (28) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen maddenin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.98) ve 3290 cm -1 de -NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2928 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir.

156 1649,78 %T %Yansıma 3323, , , Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.99). δ 8,16 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,14 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,25 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,50 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 5,75 Hz, 2H), δ 4,06 ppm de C(11) protonlarına ait üçlü pik (J 11,10 = 5,77 Hz, 2H) görülmüştür. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,85 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,25 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(12) karbonuna ait pik 156,42 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 155,43 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 150,03 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,21 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 47,41 ppm de ve C(11) karbonuna ait pik 30,34 ppm de görülmektedir (Şekil 5.100). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 264,0716 da gözlenmiştir (Şekil 5.101) (Hesaplanan: 264,0710) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

157 132 Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

158 133 Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)etil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin (29) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.102) cm - 1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3284 ve 3265 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2922 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.103). δ 8,20 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,15 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,21 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki

159 1672,22 %Yansıma %Reflec tance 3284, , , , protonlara ait birli pik, δ 4,17 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 7,15 Hz, 2H), δ 2,71 ppm de C(12) protonlarına ait beşli pik, δ 2,38 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik gözlenmektedir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 149,67 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,90 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(13) karbonuna ait pik 153,73 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 151,05 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 115,94 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 56,97 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 29,40 ppm de ve C(11) karbonuna ait pik 22,49 ppm de görülmektedir (Şekil 5.104). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 278,0783 de gözlenmiştir (Şekil 5.105) (Hesaplanan: 278,0858) Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

160 135 Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

161 136 Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)propil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin (30) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.106) cm - 1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3110 ve 3100 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2850 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir.

162 %T %Yansıma 137 Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.107). δ 8,15 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,20 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,18 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,69 Hz, 2H), δ 3,20 ppm de C(13) protonlarına ait üçlü pik (J 13,12 = 7,14 Hz, 2H), δ 1,91 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,62 ppm de C(12) protonlarına ait beşli pik görülmüştür. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,59 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,45 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(13) karbonuna ait pik 156,19 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 154,54 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,91 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,12 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 42,79 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 31,78 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 28,76 ppm de ve C(11) karbonuna ait pik 26,86 ppm de görülmektedir (Şekil 5.108) Wavenumbers (cm-1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

163 138 Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 292,14999 da gözlenmiştir (Şekil 5.109) (Hesaplanan: 292,10146). Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

164 139 Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)bütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin (31) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.110) cm - 1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3220 ve 3200 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2920 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.111). δ 8,15 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,13 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,16 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,12 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,95 Hz, 2H), δ 3,29 ppm de C(14) protonlarına ait üçlü pik (J 14,13 = 6,82 Hz, 2H), δ 1,81 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,55 ppm de C(13)

165 %Reflectance %Yansıma 140 protonlarına ait çoklu pik, δ 1,25 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik görülmüştür. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,13 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,68 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(13) karbonuna ait pik 155,79 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 154,42 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,85 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,02 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 50,88 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 43,21 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 29,29 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 28,08 ppm de ve C(12) karbonuna ait pik 23,56 ppm de görülmektedir (Şekil 5.112). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 306,12878 de gözlenmiştir (Şekil 5.113) (Hesaplanan: 306,11711) Wavenumbers (cm-1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

166 141 Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

167 142 Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)pentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin (32) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.114) cm - 1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3150 ve 3120 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2920 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.115). δ 8,90 ppm de tetrazol halkasındaki -NH protonuna ait birli pik görülmektedir. δ 8,15 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,13 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,20 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,13 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 4,69 Hz, 2H), δ 3,28 ppm de C(15) protonlarına ait üçlü pik (J 15,14 = 6,57 Hz, 2H), δ 3,18 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,22-

168 %T %Yansıma 143 1,80 ppm aralığında C(12), C(13) ve C(14) protonlarına ait çoklu pikler görülmüştür. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-NMR spektrumu incelendiğinde; C(16) karbonuna ait 162,82 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 156,34 ppm de, C(2) karbonuna ait pik 152,75 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,99 ppm de, C(8) karbonuna ait pik 141,36 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,18 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 50,98 ppm de, C(15) karbonuna ait pik 43,23 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 31,25 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 29,66 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 28,49 ppm de ve C(13) karbonuna ait pik 26,02 ppm de görülmektedir (Şekil 5.116). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 320,18434 de gözlenmiştir (Şekil 5.117) (Hesaplanan: 320,13276). 100 YA W avenumbers (cm-1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

169 144 Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-NMR spektrumu

170 145 Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)heksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin (33) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.118) cm - 1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3320 ve 3300 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2931 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.119). δ 9,20 ppm de tetrazol halkasındaki -NH protonuna ait birli pik görülmektedir. δ 8,18 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,15 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,25 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,34 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 5,53 Hz, 2H), δ 3,81 ppm de C(11) protonlarına ait üçlü pik (J 11,10 = 5,74 Hz, 2H) görülmektedir.

171 1642,2 1586,3 %Yansıma %T 3320,0 3143,4 2931,5 2863,8 146 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,80 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,61 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(12) karbonuna ait pik 146,02 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 156,18 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,99 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,03 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 50,23 ppm de ve C(11) karbonuna ait pik 42,97 ppm de görülmektedir (Şekil 5.120). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 312,01877 de gözlenmiştir (Şekil 5.121) (Hesaplanan: 312,01461). 105 S D 41 S e Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

172 147 Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

173 148 Şekil (2-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)etil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin (34) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.122) cm - 1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3317 ve 3250 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2919 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.123). δ 8,07 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,01 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,03 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,34 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 7,90 Hz, 2H), δ 2,98 ppm de C(12) protonlarına ait üçlü pik (J 12,11 = 8,03 Hz, 2H), δ 2,83 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir.

174 1642,2 1592,2 %Yansıma %T 2919,7 3317,1 3146,4 149 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,34 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,85 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(13) karbonuna ait pik 146,47 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 154,71 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,95 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 116,09 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 44,94 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 27,87 ppm de ve C(11) karbonuna ait pik 18,64 ppm de görülmektedir (Şekil 5.124). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 326,04862 de gözlenmiştir (Şekil 5.125) (Hesaplanan: 326,03026). 105 S D 42 S e Wav enumbers ( cm- 1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin in ATR- FTIR spektrumu

175 150 Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

176 151 Şekil (3-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)propil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin (35) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.126) cm - 1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3310 ve 3250 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2910 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.127). δ 8,15 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,12 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,24 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,30 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 7,05 Hz, 2H), δ 3,09 ppm de C(13) protonlarına ait üçlü pik (J 13,12 = 8,03 Hz, 2H), δ 2,21-2,38 ppm aralığında C(11) ve C(12) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir.

177 %Yansıma 152 Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,99 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,59 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(14) karbonuna ait pik 148,02 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 156,73 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,56 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,77 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 51,53 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 44,20 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 26,52 ppm de ve C(12) karbonuna ait pik 22,71 ppm de görülmektedir (Şekil 5.128). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 340,08173 de gözlenmiştir (Şekil 5.129) (Hesaplanan: 340,04591). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin in ATR-FTIR spektrumu

178 153 Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

179 154 Şekil (4-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)bütil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin (36) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.130) cm - 1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3320 ve 3200 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2920 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.131). δ 8,15 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,11 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,20 ppm de C(6) konumuna bağlı -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,13 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 6,95 Hz, 2H), δ 3,25 ppm de C(14) protonlarına ait üçlü pik (J 14,13 = 6,78 Hz, 2H), δ 1,80 ppm de C(11) protonlarına ait beşli pik, δ 1,53 ppm de C(13)

180 %T %Yansıma 155 protonlarına ait beşli pik, δ 1,23 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,71 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,57 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(15) karbonuna ait pik 148,32 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 156,07 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,77 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 118,89 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 50,88 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 43,24 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 29,26 ppm de, C(13) karbonuna ait pik 28,02 ppm de ve C(12) karbonuna ait pik 23,50 ppm de görülmektedir (Şekil 5.132). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 354,04256 da gözlenmiştir (Şekil 5.133) (Hesaplanan: 354,06156). 105 *YA Wavenumbers (cm-1) Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin in ATR- FTIR spektrumu

181 156 Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

182 157 Şekil (5-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)pentil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin (37) Bileşiğinin Yapısının Aydınlatılması Sentezlenen bileşiğin ATR-FTIR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.134) cm - 1 de tetrazol halkasında bulunan -NH gerilme bandı, 3330 ve 3150 cm -1 de - NH 2 grubuna ait gerilme bantları gözlenmiştir cm -1 de aromatik C-H gerilme bandı ve 2910 cm -1 de alifatik C-H gerilme bandı görülmektedir. Sentezlenen madde DMSO-d 6 da çözülerek 1 H-NMR spektrumu alınmıştır (Şekil 5.135). δ 8,20 ppm de C(2) protonuna ait birli pik, δ 8,15 ppm de C(8) protonuna ait birli pik, δ 7,21 ppm de -NH 2 grubundaki protonlara ait birli pik, δ 4,13 ppm de C(10) protonlarına ait üçlü pik (J 10,11 = 3,20 Hz, 2H), δ 3,28 ppm de C(15) protonlarına ait üçlü pik (J 15,14 = 2,50 Hz, 2H), δ 1,78 ppm de C(11) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,50 ppm de C(14) protonlarına ait çoklu

183 %Yansıma 158 pik, δ 1,35 ppm de C(12) protonlarına ait çoklu pik, δ 1,25 ppm de C(13) protonlarına ait çoklu pik gözlenmiştir. Bileşiğin DMSO-d 6 içerisinde alınan 13 C-APT spektrumu incelendiğinde negatif genlikte; C(2) karbonuna ait pik 152,81 ppm de ve C(8) karbonuna ait pik 141,47 ppm de görülmektedir. Pozitif genlikte ise; C(16) karbonuna ait pik 149,80 ppm de, C(6) karbonuna ait pik 156,27 ppm de, C(4) karbonuna ait pik 149,91 ppm de, C(5) karbonuna ait pik 119,06 ppm de, C(10) karbonuna ait pik 50,96 ppm de, C(15) karbonuna ait pik 43,27 ppm de, C(11) karbonuna ait pik 29,66 ppm de, C(14) karbonuna ait pik 28,45 ppm de, C(12) karbonuna ait pik 25,97 ppm de ve C(13) karbonuna ait pik 25,90 ppm de görülmektedir (Şekil 5.136). Bileşiğe ait [M+H] + değeri (m/z) 368,13326 da gözlenmiştir (Şekil 5.137) (Hesaplanan: 368,07721). Dalga sayısı (cm -1 ) Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin in ATR- FTIR spektrumu

184 159 Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin in 1 H-NMR spektrumu Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin in 13 C-APT spektrumu

185 Şekil (6-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)heksil)-9H-pürin-6-amin in HR-MS spektrumu 160

186 SONUÇLAR VE ÖNERİLER Sonuç olarak, bu çalışmada yirmibeşi özgün olmak üzere toplam otuzyedi madde sentezlenmiştir. Sentezlenen bileşiklerin yapıları ATR-FTIR, 1 H-NMR, 13 C-NMR, 13 C-APT ve HR-MS spektroskopisi teknikleri kullanılarak aydınlatılmıştır. Sentezlenen bileşiklerin biyolojik aktivite çalışmaları ve DNA etkileşimleri Amasya Üniversitesi nde yapılmıştır. Adenin bileşiğinin 9 konumuna farklı alkil siyanür içeren bir seri (6-amino-9Hpürin-9-il)alkannitril bileşikleri ve adenin bileşiğinin yine 9 konumuna bağlı farklı klor grupları içeren 9-(kloroalkil)-9H-pürin-6-amin bileşikleri sentezlenmiştir. Sentezlenen 9-(kloroalkil)-9H-pürin-6-amin bileşikleri, potasyum tiyosiyanür ve potasyum selenosiyanür ile tepkimeye sokularak 9- (tiyosiyanatoalkil)-9h-pürin-6-amin ve 9-(selenosiyanatoalkil)-9H-pürin-6- amin bileşikleri elde edilmiştir. Elde edilen siyano, tiyosiyano ve selenosiyano grupları içeren adenin bileşikleri, sodyum azür ve amonyum klorür ile tepkimeye sokularak tetrazol halkasına dönüştürülmüştür. Hastane enfeksiyonlarının ve standart antibiyotiklere karşı gelişen direncin halk sağlığı için oldukça önemli olduğu bilinmektedir. Bu yüzden acil olarak patojenik mikroorganizmaların büyümelerini ve gelişmelerini etkili bir şekilde durduracak yeni sınıf kimyasal bileşikler ve yeni antibiyotikler geliştirilmelidir. Bu amaçla yeni sentez edilen bileşiklerin antimikrobiyal özelliklerinin bilinmesi ve bu amaca uygun yeni bileşiklerin sentez edilmesi amaçlanmalıdır. Pürin analogları pek çok hastalığın tedavisinde kullanılmaktadır. Hedefe yönelik tedavi yaklaşımında da pürin türevleri ile ilgili çalışmalar büyük ilgi görmektedir. Bu tedavi yaklaşımında kanserli hücrelerin normal hücrelere zarar vermeden yok edilebileceği düşünülmektedir. Bu çalışmada da antimetabolit özelliği göstereceği düşünülen yeni pürin türevlerinin sentezlenmesi gerçekleştirilmiştir. Sentezlenen bileşiklerin biyolojik aktivite çalışmaları Yrd.Doç.Dr. Önder İdil tarafından yapılmıştır.

187 162 Sentezlenen bileşiklerin ilk olarak antimikrobiyal aktivite çalışmaları yapılmıştır. Antimikrobiyal çalışma Minimal Inhibitory Concentration (MIC) metoduna göre yapılmıştır. Antimikrobiyal aktivite çalışmalarında kullanılan mikroorganizmalar ve suş numaraları verilmiştir (Ek-1). Bu çalışmada adenin ve 37 farklı maddenin antimikrobiyal aktivitesi test edilmiştir. Bütün mikroorganizmalar ve ökaryot olan maya için adenin bileşiğinin MIC değerinin µg/ml arasında değiştiği belirlenmiştir (Ek-2). Bu çalışmalarda (6-amino-9H-pürin-9-il)alkannitril bileşiklerin antimikrobiyal etki gösterdiği, tetrazol türevlerine dönüştürüldüğünde antimikrobiyal etkinin arttığı gözlenmiştir. Bununla birlikte 9-(tiyosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin ve 9-(tiyoselenatoalkil)-9H-pürin-6-amin bileşiklerinin de antimikrobiyal etki gösterdiği ancak bu gruplar tetrazol türevlerine dönüştürüldüğünde antimikrobiyal etkinin azaldığı gözlenmiştir. İkinci olarak sentezlenen bileşiklerin DNA ile etkileşimi çalışmaları yapılmıştır. Bu çalışmalarda sentezlenen bileşiklerin birkaçının DNA ile etkileştiği gözlenmiştir. Bu bileşiklerin kanser hücreleri üzerindeki antitümör etkileri ile ilgili in vitro çalışmaları devam etmektedir. (6-Amino-9H-pürin-9-il)alkannitril (1-6) ve 9-((1H-tetrazol-5-il)alkil)-9H-pürin- 6-amin (22-27) bileşikleri incelendiğinde bazı bileşiklerin diğerlerinden daha fazla antimikrobiyal etkiye sahip olduğu görülmektedir. 22, 24 ve 27 kodlu bileşikler önemli etkiye sahiptirler. Bu bileşiklerin Gram-pozitif ve C.albicans üzerine Gram-negatif mikroorganizmalardan daha fazla etkili oldukları belirlenmiştir. 22 ve 24 kodlu bileşiklerin MIC değerlerinin; S.aureus, B.cereus, B.subtilis ve C.albican için 375 µg/ml olduğu bunun yanında S.epidermidis için (22 için) bu değer 125 µg/ml, (24 için) 250 µg/ml dir. Gramnegatif mikroorganizmalar için ise bu değer µg/ml arasında değişmektedir. 27 kodlu bileşik de Gram-pozitif ve C.albicans üzerinde Gramnegatif mikroorganizmalardan daha fazla etkilidir. MIC değeri incelendiğinde bu değerlerin; S.aureus ve B.cereus için 750 µg/ml, S.epidermidis için 500

188 163 µg/ml, B.subtilis ve C.albicans için 375 µg/ml olduğu tespit edilmiştir. 6 kodlu bileşiğin S.epidermidis için MIC değerinin 250 µg/ml olduğu, bunun yanında diğer bileşikler için önemli bir etkiye sahip değerin olmadığı belirlenmiştir. 9-(Tiyosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin (12-16) bileşiklerinin Gram-pozitif olan S.epidermidis hariç diğer mikroorganizmalar için MIC değerlerinin µg/ml arasında değiştiği görülmektedir. S. epidermidis için 12 (MIC değeri 375 µg/ml) ve 16 (MIC değeri 46 µg/ml) kodlu bileşiklerin, diğer bileşiklerden daha etkili olduğu görülmektedir. Bu sonuca bağlı olarak S.epidermidis için 16 kodlu bileşiğin çok düşük konsantrasyonlarda bile etkili olduğu görülmektedir. Aynı zamanda bu bileşiğin Gram-pozitif mikroorganizmalar üzerinde diğerlerinden daha fazla etkili olduğu da ifade edilebilir. 9-((1H-Tetrazol-5-il)tiyo)alkil)-9H-pürin-6-amin (28-32) bileşiklerinden 28 ve 29 nolu bileşiklerin Gram-pozitif mikroorganizmalar ve C.albicans a diğerlerinden daha fazla etkili olduğu; özellikle 28 kodlu bileşiğin gram-negatif mikroorganizmalar için MIC değerinin 1500 µg/ml olmasına rağmen; bu değerin S.epidermidis için 46 µg/ml, S.aureus ve C.albicas için 375 µg/ml, B.cereus ve B.subtilis için ise 750 µg/ml olduğu belirlenmiştir. 28 kodlu bileşiğin her iki Staphylococcus türü içinde etkili olduğu açık bir şekilde görülmektedir. 29 kodlu bileşik için de benzer sonuçlar gözlenmiştir. 29 un, 28 den farklı olarak tüm mikroorganizmalara ve maya hücresine karşı etkili olduğu tabloda görülmektedir. 29 için MIC değerleri, E.coli W3110, E.coli ve S.typhimurium için 750 µg/ml, P.aeruginosa, S.aureus, B.cereus ve B.subtilis için 375 µg/ml, S.epidermidis için ise bu değer 187 µg/ml olarak tespit edilmiştir. Bu grup içinde yer alan diğer bileşiklerin (30, 31, 32); 28 ve 29 kodlu bileşikler kadar etkili olmadığı belirlenmiştir. Fakat 31 ve 32 kodlu bileşiklerin sadece S.epidermidis üzerine etkili olduğu ve 31 kodlu bileşik için MIC değerinin 750 µg/ml, 32 kodlu bileşik için MIC değerinin ise 375 µg/ml olduğu görülmüştür.

189 164 9-(Selenosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin (17-21) bileşiklerinin MIC değerlerinde farklılıklar olduğu belirlenmiştir. 20 kodlu bileşiğin diğer bileşikler kadar etkili olmadığı, bunun yanında bu grupta yer alan diğer bileşiklerin oldukça etkili olduğu görülmektedir. 17 kodlu bileşik için MIC değerleri incelendiğinde; bu değerlerin E.coli W3110, E.coli 25922, S.typhimurium ve S.aureus için 750 µg/ml; B.subtilis için 93 µg/ml, S.epidermidis için 23 µg/ml, C.albicans için 11 µg/ml olduğu tespit edilmiştir. 18, 19 ve 21 kodlu bileşikler için de bu sonuçlara yakın MIC değerleri görülmüştür. Buna paralel olarak 18 kodlu bileşik için MIC değerlerinin; E.coli w3110, E.coli için 187 µg/ml, S.typhimurium için 375 µg/ml, B.cereus için 93 µg/ml, P.aeruginosa ve S.aureus için 46 µg/ml, S. epidermidis için 23 µg/ml, B.subtilis ve C.albicans için 11 µg/ml olduğu belirlenmiştir. 21 kodlu bileşik de bu grubun diğer üyeleri ile yaklaşık aynı etkiyi göstermiştir. Bu bileşiğin MIC değerleri incelendiğinde; E.coli ve S.epidermidis 375 µg/ml, P.aeruginosa ve B.cereus 23 µg/ml, S.aureus 46 µg/ml, B.subtilis 11 µg/ml, C.albicans 1 µg/ml olduğu tespit edilmiştir. Bu grupta yer alan değerlerin kontrol grubu antibiyotiklere yakın değerler olması, bu bileşiklerin antimikrobiyal değerlerini arttırmaktadır. 9-((1H-Tetrazol-5-il)selanil)alkil)-9H-pürin-6-amin (33-37) bileşiklerinden 34 kodlu bileşiğin önemli bir etki göstermediği görülmektedir. Bunun yanında diğer bileşiklerin daha fazla etkili olduğu, bu etkinin 9-(selenosiyanatoalkil)- 9H-pürin-6-amin bileşiklerine yakın olduğu belirlenmiştir. 33 kodlu bileşiğin MIC değerleri incelendiğinde bu değerlerin E.coli W3110, E.coli ve B.cereus için 750 µg/ml, P.aeruginosa ve B.subtilis için 375 µg/ml, S.epidermidis ve C.albicans için 93 µg/ml olduğu tespit edilmiştir. 35 kodlu bileşiğin ise sadece S.epidermidis te yüksek bir etkiye sahip olduğu ve bu etkili değerin 11 µg/ml olduğu görülmektedir. 36 kodlu bileşiğin antimikrobiyal etkisinin bazı bakteriler ve maya üzerinde diğerlerinden daha fazla etkiye sahip olduğu belirlenmiştir. Bu etkiden yola çıkarak MIC değerleri belirlenmiş ve bu değerlerin; E.coli W3110, P.aeruginosa, S.typhimurium ve B.cereus için 375 µg/ml, E.coli 25922, S.epidermidis ve B.subtilis için 187 µg/ml, S.aureus için 93 µg/ml ve C.albicans için 23 µg/ml olduğu tespit edilmiştir. 37

190 165 kodlu bileşik için MIC değerlerine bakıldığında ise B.cereus için 46 µg/ml olan bu değerin diğerlerinde oldukça yüksek olduğu görülmüştür. 9-(Kloroalkil)-9H-pürin-6-amin (7-11) bileşiklerinin MIC değerlerinin S.epidermidis hariç önemli olmadığını söylemek mümkündür. S.epidermidis için MIC değerlerinin ise; 7, 8 ve 10 kodlu bileşikler için 375 µg/ml; 11 kodlu bileşik için ise 93 µg/ml olduğu belirlenmiştir. 11 kodlu bileşiğin Gram-pozitif mikroorganizmalar üzerinde, Gram-negatif mikroorganizmalardan daha fazla etkiye sahip olduğu tabloda belirtilmektedir. Buna paralel olarak aynı bileşik için MIC değerlerinin S.aureus, B.subtilis ve C.albicans için 187 µg/ml olduğu görülmektedir. Bütün bileşikler incelendiğinde 9-(selenosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin (17-21) ve 9-((1H-tetrazol-5-il)selanil)alkil)-9H-pürin-6-amin (33-37) bileşiklerinin diğer bileşiklerden daha fazla etkiye sahip olduğu görülmektedir. (6-Amino-9H-pürin-9-il)alkannitril (1-6) ve 9-((1H-tetrazol-5-il)alkil)-9H-pürin- 6-amin (22-27) bileşiklerinin bazılarının ise (6, 22, 24 ve 27) gram-pozitif mikroorganizmalar üzerinde gram-negatif mikroorganizmalardan daha fazla etkiye sahip olduğu tespit edilmiştir. Bileşiklerin organizmalar üzerine etkisi göz önüne alındığında ise; bileşiklerin % 80 inin S.epidermidis üzerine diğerlerinden daha fazla etki gösterdiği ifade edilebilir. Antimikrobiyal aktivite göz önüne alındığında gram-pozitif bakteriler özellikle S.epidermidis üzerine etkili olabilecek yeni bir antibiyotiğin geliştirilmesi için bu bileşiklerden bazıları kullanılabilir. DNA ya bağlanabilen küçük moleküllerin sentezi ilaç tasarımında oldukça önemlidir. Antitümörlerin çoğu, antineoplastik, antimalaryal, antibiyotik ve antifungal ilaçlar DNA ile etkileşim gösteren küçük moleküllerdir. Plazmid DNA ile küçük moleküllerin etkileşimi, DNA nın süper sarmal halini (form I) gevşek sarmal haline (form II), daha sonra da düz zincir haline (form III)

191 166 dönüştürebilir. Bu nedenle, sentezlenen bileşiklerin plazmid DNA ile etkileşimlerini gözlemlemek amacıyla agaroz jel elektroforez yöntemi kullanılmıştır. Lane 1 ve lane 2 kontrol DNA sı, lane 3 adenin olmak üzere ilk üç bantta yer almaktadırlar. Form I, DNA nın süper sarmal halini; form II ise DNA nın gevşek sarmal halini gösteren bandlardır. Çalışmada pbr322 kodlu plazmid DNA kullanılmıştır. 9-(Tiyosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin (12-16) ve 9-((1H-tetrazol-5- il)tiyo)alkil)-9h-pürin-6-amin (28-32) bileşiklerinin DNA ile etkileşim sonuçları verilmiştir (Ek-3). Yapılan elektroforetik çalışmada; 14 ve 28 kodlu bileşikler hariç herhangi bir etki gösteren bileşik yoktur. 14 kodlu bileşik süper sarmal yapı üzerine çok az etki göstermiş ve gevşek sarmal yapının yüzdesi artmıştır. 28 kodlu bileşik yüksek oranda etki göstermiştir. DNA sıkı sarmalın büyük bir yüzdesi gevşek sarmal hale dönüşürken bir miktarı tamamen açılıp düz zincirli hale gelmiştir. Yapılan elektroforetik çalışmada; 17 kodlu bileşik hariç herhangi bir etki gösteren bileşik yoktur. 17 kodlu bileşik süper sarmal yapı üzerine çok az etki göstermiş ve gevşek sarmal yapının yüzdesi artmıştır (Ek-4). 9-(Kloroalkil)-9H-pürin-6-amin (7-11) bileşiklerinin DNA ile etkileşim sonuçları verilmiştir. Yapılan elektroforetik çalışmada; 9 ve 11 kodlu bileşik hariç herhangi bir etki gösteren bileşik yoktur (Ek-5). 9 kodlu bileşik yüksek oranda etki göstermiştir. DNA sıkı sarmalın büyük bir yüzdesi gevşek sarmal hale dönüşürken bir miktarı tamamen açılıp düz zincirli hale gelmiştir. 11 kodlu bileşik, 9 kodlu bileşiğe göre daha az etki göstermiştir. Ancak bu bileşikte hem gevşek sarmal hem de düz zincirli formların yüzdesini arttıracak yönde etki göstermiştir. (6-Amino-9H-pürin-9-il)alkannitril (1-6) ve 9-((1H-tetrazol-5-il)alkil)-9H-pürin- 6-amin (22-27) bileşiklerinin DNA ile etkileşim sonuçları verilmiştir (Ek-6). 24 kodlu bileşiğin DNA ile etkileştiği ve süper kıvrımlı DNA yapısını parçaladığı

192 167 gözlenmiştir. 22 kodlu bileşik DNA yı tamamen parçalamıştır. 4, 5, 6 ve 26 kodlu bileşikler DNA yı rastgele parçalamıştır. 5 Kodlu bileşikteki smear görüntüsü diğerlerinden daha fazladır. Bu yüzden parçalamada etkisi daha fazla olmuştur. 25 ve 27 kodlu bileşikler süper kıvrımlı DNA yı çok az da olsa gevşek sarmallı yapıya dönüşmüştür. Sentezlenen bileşiklerin zincir uzunluklarına göre antimikrobiyal aktiviteleri ve DNA ile etkileşimleri incelendiğinde, 9-(2-kloroetil)-9H-pürin-6-amin bileşiklerinin zincir uzunluğu arttıkça antimikrobiyal aktivitelerinin arttığı gözlenmiştir. Aynı bileşiklerin elektroforetogramları incelendiğinde yapıdaki zincir uzunluğu arttıkça DNA ile etkileşimin arttığı söylenebilir. (6-Amino-9H-pürin-9-il)alkannitril bileşiklerinin antimikrobiyal özellikleri incelendiğinde artan zincir uzunluğu ile antimikrobiyal özellik arasında herhangi bir ilişki gözlenmemiştir. Aynı bileşiklerin elektroforetogramları incelendiğinde genel olarak yüksek zincir uzunluğuna sahip bileşiklerin DNA yı parçaladığı gözlenmiştir. 9-(Tiyosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin bileşiklerinin artan zincir uzunluğu ile beraber antimikrobiyal aktivitenin azda olsa arttığı gözlenmiştir. 9-(Selenosiyanatoalkil)-9H-pürin-6-amin bileşikleri en yüksek antimikrobiyal özellik gösteren adenin türevleri olması yanında zincir uzunluğu ile antimikrobiyal aktivite arasında herhangi bir ilişki gözlenmemiştir. Aynı bileşiklerin DNA ile etkileşimlerinin düşük olduğu belirlenmiştir. Tetrazol bileşikleri içeren adenin türevleri incelendiğinde düşük zincir uzunluğuna sahip bileşiklerin daha yüksek antimikrobiyal etki gösterdikleri gözlenmiştir. Selenotetrazol bileşikleri DNA ile etkileşim göstermezken, tiyotetrazol ve tetrazol içeren bileşiklerde ise zincir uzunluğu azaldıkça DNA etkileşimlerinin arttığı gözlenmiştir.

193 168 KAYNAKLAR Abell, A. D., Foulds, G. J., Synthesis of cis-conformationally restricted peptide bond isostere and its application to the inhibition of the HIV-1 protease, J. Chem. Soc., Perkin Trans., 1: (1997). Akman, A., Tuncer, T., "Yaşamın şifresi: İnsan genom projesi", ODTÜ Geliştirme Vakfı Yayıncılık ve İletişim A.Ş., Ankara, 1-21 (2007). Anderson, J. W., In sulphur in biology, Edward Arnold Ltd., London, 1-6, (1978). Anonymous, The Fourth Major Nutrient, The Sulphur Institute, Washington D.C. (1982). Anonymous, FAO, Status of Sulphur in Soils and Plants of Thirty Countries, World Soil Reseources Reports, 79: (1995). Aromi, G., Barrios, L. A., Roubeau, O., Gamez, P., Triazoles and tetrazoles: Prime ligands to generate remarkable coordination materials Coordination Chemistry Reviews 255: (2011). Beaton, J. D., The Importance of Sulphur in Plant Nutrition, Agrochemical West, 12 (1): 4-6 (1969). Beena, Rawat, D.S., Antituberculosis Drug Research: A Critical Overview Medicinal Research Reviews, 33 (4): (2013). Bhaskar, V. H., Mohite, P. B., Synthesis analgesic, anti-inflammatory and antimicrobial activities of some 1-[5-(substituted phenyl)-4,5-dihydro-1hpyrazol-3-yl]-5-phenyl-1h-tetrazole, J. Optoelectronics Biomed. Mater., 3: 7-16 (2011). Bıe, F., Lı, Y., Cao, W., Sanboval, C. A., Ru-catalyzed Asymmetric Hydrogenation of Aryl Ketones Using Tetrazole Derived NH 2 -hybrid Ligand Chinese Journal of Chemistry, 27: (2009). Bixby, D. W., In the role of phosphorus in agriculture, American Society of Agronomy, Madison, USA, , (1978). Butler, R. N., In Comprehensive Heterocyclic Chemistry: Review of the Literature ; Katritzky, A. R., Rees, C. W., Scriven, E. F. V., Eds., Pergamon, Oxford, U.K.,4 (1996). Camilleri, P., Kerr, M. W., Newton, T. W., Bowyer, J. R., Structure-Activity Studies of Tetrazole Urea Herbicides J. Agric. Food Chem., 37 (1): (1989).

194 169 Cao, W., Li, Y., Yi, Y., Ji, S., Zeng, L., Sun, Z., Xu, H., Coordinationresponsive selenium-containing polymer micelles for controlled drug release Chem. Sci., 3: (2012). Cardoso, A. L., Gimeno, L., Lemos, A., Palacios, F., Melo, T. M. V. D. P. The Neber Approach to 2 (Tetrazol-5-yl) 2H Azirines J. Org. Chem. 78: (2013). Chen, C., Chen, Y., Zhou, J., Wu, C., A 9-vinyladenine-based molecularly imprinted polymeric membrane for the efficient recognition of plant hormone 1H-indole-3-acetic acid Analytica Chimica Acta, 569: (2006). Chen, X., Yang, G., Chen, J., Wen, Z., Ge, K., Studies on the reletions of selenium and keishan disease, Biol. Trace. Elem. Res., 2: (1980). Chermahini, A. N., Ghaedi, A., Teimouri, A., Momenbeik, F., Dabbagh, H. A., Density functional theory study of intermolecular interactions of cyclic tetrazole dimers, J. Mol. Struct. Theochem., 867: 78-84, (2008). Clayden, J., MacLellan, P., Asymmetric synthesis of tertiary thiols and thioethers Beilstein J. Org. Chem., 7: (2011). Coward, J. K., Sweet, W. D., Analogs of S-Adenosylhomocysteine as Potential Inhibitors of Biological Transmethylation. Synthesis and Biological Activity of Homocysteine Derivatives Bridged to Adenine Journal of Medicinal Chemistry, 15(4): 381 (1972). Çelik G. D., Dişli, A., Öner, Y., Açık L., Synthesis of some novel amino and thiotetrazole purine derivatives and investigation of their antimicrobial activity and DNA interactions Med Chem Res., 22: (2012). Çelik G. D., Dişli, A., Öner, Y., Açık L., Synthesis of Some Novel Thiocyanotopurine Derivatives and Investigation of Their Antimicrobial Activity and DNA Interactions Chem. Pharm. Bull., 60(5): (2012). Damani, L. A., Aspect of sulphur chemistry, biochemistry and xenobiochemistry, Sulphur-Containing Drugs and Related Organic Compounds, Ellis Horwood, England, 1(A): 9-13 (1989). Das, K. D., Lewi, P. J., Hughes, S. H., Arnold, E., Crystallography and the design of anti-aids drugs:conformational flexibility and positional adaptability areimportant in the design of non-nucleoside HIV-1 reversetranscriptase inhibitors, Progress in Biophysics and Molecular Biology, 88: (2005).

195 170 Das, B., Reddy, C. R., Kumar, D. N., Krishnaiah, M., Narender, R., A Simple, Advantageous Synthesis of 5-Substituted 1H-Tetrazoles Synlett, 3: (2010).. De Clercq, E., Antiviral drug discovery and development: where chemistry meets with biomedicine, Antiviral Research, 67: (2005). De Clercq, E., Hamao Umezawa Memorial Award Lecture: An odyssey in the viral chemotherapy field, International Journal of Antimicrobial Agents, 18: (2001). Demko, Z. P., Sharpless, K. B., Preparation of 5-Substituted 1H-Tetrazoles from Nitriles in Water J. Org. Chem., 66: (2001). Dhayanithi, V., Syed, S. S., Kumaran, K., Sankar, K. R. J., Ragavan, R. V., Goud, P. S. K., Kumari, N. S., Pati, H. N., Synthesis of selected 5- thiosubstituted tetrazole derivatives and evaluation of their antibacterial and antifungal activities, J. Serb. Chem. Soc., 76: (2011). Dişli, A., Mercan, S., Yavuz, S., Synthesis and Antimicrobial Activity of New Pyrimidine Derivatives Incorporating 1H-Tetrazol-5-ylthio Moiety J. Heterocyclic Chem., 50: (2013). Elderfield, R. C., Tetrazoles, tetrazines and purines and related ring systems, Heterocyclic Compounds, John Wiley & Sons Inc., New York, 8: (1981). Ellis, E. P., West, G.B. Progress in Medicinal Chemistry, Biomedical Press, 17: 151 (1980). Else, M., Dearden, C. E., Matutes, E., Garcia-Talavera, J., Rohatiner, A. Z. S., Johnson, S. A. N., O Connor, N. T. J., Haynes, A., Osuji, N., Forconi, F., Lauria, F., Catovsky, D., Long-term follow-up of 233 patients with hairy cell leukaemia, treated initially with pentostatin or cladribine, at a median of 16 years from diagnosis British Journal of Haematology, 145 (6): (2009). Fan, Z., Yang, Z., Zhang, H., Mi, N., Wang, H., Cai, F., Zuo, X., Zheng, Q., Song, H., Synthesis, crystal structure, and biological activity of 4-methyl- 1,2,3-thiadiazole-containing 1,2,4-triazolo[3,4-b] [1,3,4]thiadiazoles Journal of Agricultural and Food Chemistry, 58(5): (2010). Fischer, E., Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft 32: 2550 (1899).

196 171 Fujii, S., Ohsawa, F., Yamada, S., Shinozaki, R., Fukai, R., Makishima, M., Enomoto, S., Tai, A., Kakuta, H., Modification at the acidic domain of RXR agonists has little effect on permissive RXR-heterodimer activation Bioorg. Med. Chem. Lett., 20: (2010). Gaire, J., McGinley, J., Fleming, A., Kelleher, F., Synthesis and characterisation of macromolecules containing multiple tetrazole functionalities Tetrahedron 68: (2012). Galmarini, C. M., Manckey, J. R., Dumontet, C., Nucleoside analogues and nucleobases in cancer treatment The Lancet Oncology, 3(7): (2002). Gilchrist, T. L., Pyrazoles, Triazoles, and Tetrazoles, Heterocyclic Chemistry, Camridge University Press, Cambrisge, (1976). Gowd, M. R. M. B., Pasha, M. A., A versatile and an efficient synthesis of 5- substituted-1h-tetrazoles, J. Chem. Sci., 123: (2011). Gözükara, E. M., Nükleik asitlerin yapı ve fonksiyonları, Biyokimya, Ofset Repromat Ltd. Şti., Ankara, (1990). Grimmet, M. R., Diazoles, triazoles, tetrazoles and their benzoanalogues, Comprehensive Heterocyclic Chemistry, Pergamon Press, Oxford, 4: (1979). Gucky, T., Jorda, R., Zatloukal, M., Bazgier, V., Berka, K., Rezníckova, E., Beres, T., Strnad, M., Krystof, V., A Novel Series of Highly Potent 2,6,9- Trisubstituted Purine Cyclin-Dependent Kinase Inhibitors J. Med. Chem. 56: (2013). Hakimelahi, G. H., Ly, T. W., Moosavi-Movahedi, A. A., Jain, M. L., Zakerinia, M., Davari, H., Mei, H. C., Sambaiah, T., Moshfegh, A. A., Hakimelahi, S., Design, Synthesis, and Biological Evaluation of Novel Nucleoside and Nucleotide Analogues as Agents against DNA Viruses and/or Retroviruses J. Med. Chem., 44: (2001). Hammerl, A., Klapőtke, T. M., Nőth, H., Warchhold, M., [N2H5]+2[N4C- N=NCN4] 2- : a new high-nitrogen high-energetic material, Inorg. Chem., 40: (2001). He, X. Y.; Zou, P., Qiu, J., Hou, L., Jiang, S., Liu, S., Xie, L., Design, synthesis and biological evaluation of 3-substituted 2,5-dimethyl-N-(3-(1Htetrazol-5-yl)phenyl)pyrroles as novel potential HIV-1 gp41 inhibitors Bioorg. Med. Chem. 19: (2011).

197 172 Henderson, J. F., The position of the glycosidic bond in purine nucleosides: the conservative influence of a convention of chemical nomenclature, Annals of Science, 35: (1978). Herr, R. J., 5-Substitüted-1H-tetrazoles as carboxylic acid ısosteres: Medicinal chemistry and synthetic methods, Bioorganic & Medicinal Chemistry, 10: (2002). Himo, F., Demko, Z. P., Sharpless, K. B., Mechanism of tetrazole formation by addition of azide to nitriles, J. Am. Chem. Soc., 124: (2002). Hockova, D., Budesinsky, M., Marek, R., Marek, J., Holy, A., Regioselective Preparation of N7- and N9-Alkyl Derivatives of N6- [(Dimethylamino)methylene]adenine Bearing an Active Methylene Group and Their Further Derivatization Leading to a-branched Acyclic Nucleoside Analogues, Eur. J. Org. Chem., (1999). Hoshang E. Master, Shabana I. Khan, Krishna A. Poojari, Design and synthesis of low molecular weight compounds with complement inhibition activity Bioorganic & Medicinal Chemistry 13: (2005). Huynh, T-P., Pieta, P., D Souza, F., Kutner, W., Molecularly Imprinted Polymer for Recognition of 5-Fluorouracil by RNA-type Nucleobase Pairing Anal. Chem., 85 (17): (2013). Ichıkawa, T., Yamada, M., Yamaguchı, M., Kıtazakı, T., Matsushıta, Y., Hıgashıkawa, K., Itoh, K., Optically Active Antifungal Azoles. XIII Synthesis of Stereoisomers and Metabolites of 1-[(1R,2R)-2-(2,4-Difluorophenyl)-2- hydroxy-1-methyl-3-(1h-1,2,4-triazol-1-yl)propyl]-3-[4-(1h-1-tetrazolyl)phenyl] -2-imidazolidinone (TAK-456) Chem. Pharm. Bull., 49 (9): (2001). İkizler, A., Heterohalkalı Bileşikler, Karadeniz Teknik Üniversitesi Fen Edb. Fak. Yayınları, 2. Baskı, Trabzon, (1996). İnternet: Sülfürik asit ve Kibrit, Jacobson, K.A., Balasubramanian, R., Deflorian, F., Gao, Z.G., G proteincoupled adenosine (P1) and P2Y receptors: ligand design and receptor interactions Purinergic Signalling 8: (2012). Jeyachandran, M., Shriram, K., Synthesis of antibacterial ethyl 3-aryl / alkyl- 2-(1H-tetrazole-5-yl)enoates and 5,5 -(2-arylalkene-1,1-diyl)bis(1Htetrazoles), Int. J. App. Biol. Pharm. Tech., 2: (2011).

198 173 Kaçar, B., Katkat, V., Bitki Besleme, Uludag Ünv. Güçlendirme Vakfı Yayınları, Yayın No: 127, Vipas Yayınları, Bursa 595 (1998). Karaghiosoff, K, Klapőtke, T. M., Mayer, P., Sabaté, C. M., Penger, A., Welch, J. M., Salts of methylated 5-aminotetrazoles with energetic anions, Inorg. Chem., 47: (2008). Khanage, S. G., Mohite, P. B., Pandhare, R. B., Deshmukh, V. K., Appala, R., A rational Approach For Synthesis and Characterization of 5-[(5-Phenyl- 1H-Tetrazol-1-yl)Methyl]-3(Substituted Aryl)- 4H-1,2,4-Triazoles Drug Invention Today, 2(4): (2010). Klapötke, T. M., Stein, M., Stierstorfer, J., Salts of 1H-Tetrazole Synthesis, Characterization and Properties, Z. Anorg. Allg. Chem., 634: (2008). Klug, W. S., Cumming, M. R. ; DNA Structure and Analysis, Chapter 10, Prof. Dr. Cihan Öner, Palme Yayıncılık, Ankara, (2002). Klug, W. S., Cumming, M. R. Concepts of Genetics, Prof. Dr. Cihan Öner, Palme Yayınevi, Ankara (2007). Kumar, C. N. S. S. P., Parida, D. K., Santhoshi, A., Kot, A. K., Sridhar, B., Rao, V. J., Synthesis and biological evaluation of tetrazole containing compound as possible anticancer agents, Med. Chem. Commun., 2: (2011). Kuo, S. W., Cheng, R. S., DNA-like interactions enhance the miscibility of supramolecular polymer blends Polymer 50: (2009). Lambert, J. S., Seidlin, M., Reichman, R. C., Plank, C. S., Laverty M., Morse, G. D., Knupp, C., McLaren, C., Pettinelli, C., Valentine, F. T., Dolin, R., 2',3'- dideoxyinosine (ddi) in patients with the acquired immunodeficiency syndrome or AIDS-related complex. A phase I trial N Engl J Med., 322 (19): (1990). Lang, L., Zhou, H., Xue, M., Wang, X., Xu, Z., Mesoporous ZnS hollow spheres-catalyzed synthesis of 5- substituted 1H-tetrazoles Materials Letters, 106: (2013). Le Blanc, B. W., Jursic, B. S., Preparation of 5-alkylthio and 5- arylthiotetrazoles from thiocyanates using phase transfer catalysis, Synthetic Commun., 28: (1998).

199 174 Leonard, N. J., Lambert, R. F., Synthetic Spectroscopic Models Related to Coenzymes and Base Pairs. VI. The Synthesis of ( -Arylalkyl)-6,7- dimethylisoalloxazines, Spectroscopic Model Compounds Related to Flavin- Adenine Dinucleotide J. Org. Chem., 34: (1969). Lesnyak, V., Voitekhovich, S. V., Gaponik, P. N., Gaponik, N., Eychmüller, A., CdTe Nanocrystals Capped with a Tetrazolyl Analogue of Thioglycolic Acid: Aqueous Synthesis, Characterization, and Metal-Assisted Assembly ACS Nano, 7(4): (2010). Li, W-X., Li, Y-F., Zhai, Y-J., Chen, W-M., Kurihara, H., He R-R., Theacrine, a Purine Alkaloid Obtained from Camellia assamica var. kucha, Attenuates Restraint Stress-Provoked Liver Damage in Mice J. Agric. Food Chem., 61: (2013). Ma, L., Qiu, Y-C., Peng, G., Cai, J-B., Deng, H., In situ tetrazole ligand synthesis of two-fold interpenetrating zinc coordination frameworks, Eur. J. Inorg. Chem, 23: (2011). Madhunapantula, S. V., Desai, D., Sharma, A., Huh, S. J., Amin, S., Robertson, G. P., PBISe, a novel selenium-containing drug for the treatment of malignant melanoma Mol. Cancer Ther., 7 (5): (2008). Malik, M. A., Al-Thabaiti, S. A., Malik, M. A., Synthesis, Structure Optimization and Antifungal Screening of Novel Tetrazole Ring Bearing Acyl- Hydrazones Int. J. Mol. Sci. 13 (9): (2012). Marschner, H., Mineral Nutrition of Higher Plants Academic Pres, London, Sec. Ed. pp (1995). Matta, C. F, Arabi, A. A, Weaver, D. F., The bioisosteric similarity of the tetrazole and carboxylate anions: clues from the topologies of the electrostatic potential and of the electron density, Eur. J. Med. Chem., 45 (5): (2010). Mitchell-Ryan, S., Wang, Y., Raghavan, S., Ravindra, M. P., Hales, E., Orr, S., Cherian, C., Hou, Z., Matherly, L. H., Gangjee, A., Discovery of 5- substituted pyrrolo[2,3-d]pyrimidine antifolates as dual acting inhibitors of glycinamide ribonucleotide formyltransferase and 5-aminoimidazole-4- carboxamide ribonucleotide formyltransferase in de novo purine nucleotide biosynthesis: implications of inhibiting 5-amino-4-carboxamide ribonucleotide formyltransferase to AMPK activation and anti-tumor activity J. Med. Chem., 56(24), (2013). Mohite, P. B., Pandhare, R. B., Khanage, V. H., Bhaskar, V. H., A novel approach for synthesis of substituted tetrazoles, Dig. J. Nanomater. Bios., 4: (2009).

200 175 Myznikov, L. V., Hrabalek, A., Koldobskii, G. I., Drugs in the tetrazole series (Review) Chem. Heterocycl. Compd., 43 (1): 1 9 (2007). Narasaiah, T., Rao, D. S., Rasheed, S., Madhava, G., Srinivasulu, D., Naidu, P. B., Rajua, C. N., Synthesis of Novel Carbamate, Sulfonamide Analogues of (2'-(1H-Tetrazol-5-yl)-biphenyl-4-yl)methanamine and Their Antibacterial, Antifungal Activities Der Pharm. Lett. 4 (3): (2012). Neidle, S., DNA Structure and Recognition. IRL Pres, Oxford University Pres: Oxford, İngiltere (1994). Olsson, R. A., Robert Berne: his place in the history of purine research, Drug Revelop. Res., 58: (2003). Palmer, M. H., The Structure and Reactions of Heterocyclic Compounds Edward Arnold Ltd., London, (1975). Park, A.H., Kim, W.H., Kang, J.A., Lee, H.J., Lee, C.K., Moon, H,R., Synthesis of enantiomerically pure d- and l-bicyclo[3.1.0]hexenyl carbanucleosides and their antiviral evaluation Bioorganic & Medicinal Cheistry, 19 (13): (2011). Patil, U. B., Kumthekar, K. R., Nagarkar, J. M. A novel method for the synthesis of 5-substituted 1H-tetrazole from oxime and sodium azide Nagarkar Tetrahedron Letters 53: (2012). Paul, K. W., Hurley, M. M., Irikura, K. K., Unimolecular decomposition of 5- aminotetrazole and its tautomer 5-iminotetrazole: new insight from isopotential searching, J. Phys. Chem. A, 113: (2009). Pini, E., Rossi, E., Ferraris, P. C., Stradi, R., Synthesis of purine derivatives of potential immunomodulatory, Boll Chim. Farm. 139 (3): (2000). Pozharskii, A. F., Soldatenkov A. T., Katritzky, A. R., Heterocycles in Life and Society John Wiley & Sons Inc., New York, (1978). Qu, G.R., Zhao, L., Wang, D.C., Wu, J., Guo, H.M., Microwave-promoted efficient synthesis of C6-cyclo secondary amine substituted purine analogues in neat water Green Chemistry, 10 (3): (2008). Raı, K. A., Peterson, B. L., Appelbaum, F. R., Kolitz, J., Elias, J., Shepherd, L., Hınes, J., Threatte, G. A., Larson, R. A., Cheson, B. D., Schıffer, C. A., Fludarabine compared with chlorambucil as primary therapy for chronic lymphocytic leukemia The New England Journal of Medicine, 343 (24): (2000).

201 176 Raju, T. NK., "The Nobel Chronicles 1988: James Whyte Black, (b 1924), Gertrude Elion ( ), and George H. Hitchings ( )", The Lancet 355 (9208): 1022, (2000). Rao, S. N., Ravisankar, T., Latha, J., Babu, K. S., Synthesis, characterization and antimicrobial activity of novel biphenyl tetrazoles, Der Pharma Chem. 4 (3): (2012). Rayman, M.P., Dietary selenium: time to act, British Medical Journal, 314: (1997). Roh, J., Vavrova, K., Hrabalek, A., Synthesis and Functionalization of 5- Substituted Tetrazoles Eur. J. Org. Chem. 31: (2012). Rosemeyer, H., The chemodiversity of purine as a constituent of natural products, Chemistry and Biodiversity, 1: (2004). Rostamizadeh, S., Ghaieni, H., Aryan, R., Amani, A., Zinc chloride catalyzed synthesis of 5-substituted 1H-tetrazoles under solvent free condition Chinese Chemical Letters, 20: (2009). Schall, O. F., Gokel, G. W., Molecular Boxes Derived from Crown Ethers and Nucleotide Bases: Probes for Hoogsteen vs Watson-Crick H-Bonding and Other Base-Base Interactions in Self-Assembly Processes J. Am. Chem. Soc., 116: (1994). Schnug, E., Sulphur nutritional status of European crops and consequences for agriculture, Sulfur in Agriculture, 15: 7-12 (1991). Schonfield, K., Grimmett, M. R., Keene B. R. T., The Azoles, Heteroaromatic Nitrogen Compounds, Cambridge University Press, Cambridge, 1-31 (1976). Sharma, S., Rauf, A., Synthesis of novel 3,5-disubstituted-dihydroisoxazoles from methyl undec-10-enoate and isoxazoles, triazole and tetrazolo-triazole from methyl undec-10-ynoate Chinese Chemical Letters, 20: (2009). Shemyakina, O. A., Malkina, A. G., Albanov, A. I., Trofimov, B. A., Regioand stereodirection of addition of tetrazole to α, β-acetylenic γ-hydroxy nitrile: synthesis of 1- and 2-(Z)-(2-cyanoethenyl-1-hydroxyalkyl) tetrazoles, Chem. Heterocycl. Comp., 47: (2011). Shmatova, O. I., Nenajdenko, V. G., Synthesis of Tetrazole-Derived Organocatalysts via Azido-Ugi Reaction with Cyclic Ketimines J. Org. Chem. 78: (2013).

202 177 Sukul, P. K., Malik, S., Removal of toxic dyes from aqueous medium using adenine based bicomponent hydrogel RSC Adv., 3: , (2013). Sundaraganesan, N., Sathesh K. K., Meganathan, C., Dominic Joshua, B., Vibrational spectroscopy investigation using ab initio and density functional theory analysis on the structure of 2-amino-4,6-dimethoxypyrimidine, Spectrochimica Acta, 65: (2006). Tamura, Y., Watanabe, F., Nakatani, T., Yasui, K., Fuji, M., Komurasaki, T., Tsuzuki, H., Maekawa, R., Yoshioka, T., Kawada, K., Sugita, K., Ohtani, M., Highly selective and orally active inhibitors of type IV collagenase (MMP-9 and MMP-2): N-sulfonylamino acid derivatives, J. Med. Chem., 41: , (1998). Tan, H., Xiao, C., Sun, J., Xiong, D., Hu, X., Biological self-assembly of injectable hydrogel as cell scaffold via specific nucleobase pairing Chem. Commun., 48: (2012). Tolay, İ., Gülmezoglu, N., Helvacı, D., Aytaç, Z., Tahıllarda Verim ve Kalite Üzerine Kükürdün Etkisi, VI. Tarla Bitkileri Kongresi, Antalya (2005). Travnicek, Z., Starha, P., Vanco, J., Silha, T., Hosek, J., Suchy, Pavel., Jr., Prazanova, G., Anti-inflammatory Active Gold (I) Complexes Involving 6- Substituted-Purine Derivatives J. Med. Chem. 55: (2012). Trifonov, R. E., Alkorta I., Ostrovskii V. A., Elguero J., A theoretical study of the tautomerism and ionization of 5-substitued NH-tetrazoles Theo Chem, 668: (2004). Tukulula, M., Njoroge, M., Mugumbate, G. C., Gut, J., Rosenthal, P. J., Barteau, S., Streckfuss, J., Heudi, O., Kameni-Tcheudji, J., Chibale. K., Tetrazole-based deoxyamodiaquines: Synthesis, ADME/PK profiling and pharmacological evaluation as potential antimalarial agents Bioorg. Med. Chem. 21: (2013). Ülgen, N., Eyüpoglu, F., Kurucu, N. ve Talaz, S., Türkiye Topraklarında Bitkilere Yararlı Kükürt Durumu, Türkiye Toprak İlmi Derneği 11. Toplantı Tebliğleri, 6: (1989). Wang, S-X., Fang, Z., Fan, Z-J., Wang, D., Li, Y-D, Ji, X-T., Hua, X-W., Huang, Y., Kalinina, T. A., Bakulev, V. A., Morzherin, Y. Y., Synthesis of tetrazole containing 1,2,3-thiadiazole derivatives via U-4CR and their anti- TMV activity Chinese Chemical Letters, DOI: /j.cclet (2013).

203 178 Xia, Z., Chen, S., Wei, Q., Qiao, C., Synthesis and characterization of energetic compounds constructed from alkaline earth metal cations (Sr and Ba) and 1,2-bis(tetrazol-5-yl)ethane, J. Solid State Chem., 184: (2011). Yıldırım, A., Karadağ, Y., Kandemir, N., Sakin, M.A., "Genetik", Nobel Yayın Dağıtım, Ankara, (2008). Yu, Z., Ohulchanskyy, T. Y., An, P., Prasad, P. N., Lin, Q., Fluorogenic, Two-Photon-Triggered Photoclick Chemistry in Live Mammalian Cells J. Am. Chem. Soc. 135: (2013). Yusuke, W., Mitsuru, A., A study of ammonium nitrate-metal nitrate double salts of oxidizers for gas generating agent, Science and Technology of Energetic Materials, 71: (2010). Zarubaev, V. V., Golod, E. L., Anfimov, P. M., Shtro, A. A., Saraev, V. V., Gavrilov, A. S., Logvinov, A. V., Kiselev, O. I. Synthesis and anti-viral activity of azolo-adamantanes against influenza A virus Bioorg. Med. Chem. 18: (2010). Zhao, H., Qu, Z. R., Ye, H. Y., Xiong, R. G., In situ hydrothermal synthesis of tetrazole coordination polymers with interesting physical properties Chem. Soc. Rev., 37: (2008). Zuo, X., Mi, N., Fan, Z., Zheng, Q., Zhang, H., Wang, H., Yang, Z., Synthesis of 4-methyl-1,2,3-thiadiazole derivatives via Ugi reaction and their biological activities J. Agric. Food Chem., 58(5): (2010).

204 EKLER 179

205 180 Ek-1. Antimikrobiyal aktivite çalışmalarında kullanılan mikroorganizmalar ve suş numaraları Mikroorganizma Suş Numarası Staphylococcus auresus ATCC Gram Pozitif Staphylococcus epidermidis ATCC12228 Bakteri Bacillus cereus ATCC 7064 Bacillus subtilis NRRL-B209 Escherichia coli W3110 Gram Negatif Bakteri Escherichia coli ATCC Pseudomonas aeruginosa ATCC Salmonella typhimurium LT2 Maya Candida albicans ATCC10231

206 181 Ek-2. Yabanıl tip mikroorganizmalara karşı sentezlenen bileşiklerin Minimal Inhibitory Concentration (MIC) değerleri (µg/ml) (A: Adenin) Gram (-) Gram (+) Ökaryot No E.coli W3110 E.coli P. Aeruginosa S. typhimurium S. aureus S. epidermids B. ereus B. subtilis C. albicans A

207 182 Ek-2. (Devam) Yabanıl tip mikroorganizmalara karşı sentezlenen bileşiklerin Minimal Inhibitory Concentration (MIC) değerleri (µg/ml) (A: Adenin) Gram (-) Gram (+) Ökaryot No E.coli W3110 E.coli P. Aeruginosa S. typhimurium S. aureus S. epidermids B. ereus B. subtilis C. albicans A

208 183 Ek-3. pbr322 plasmid DNA ile inkübe edilmiş 9-(tiyosiyanatoalkil)-9H-pürin- 6-amin (12-16) ve 9-((1H-tetrazol-5-il)tiyo)alkil)-9H-pürin-6-amin (28-32) bileşiklerinin elektroforetogramları Ad

209 184 Ek-4. pbr322 plasmid DNA ile inkübe edilmiş 9-(selenosiyanatoalkil)-9Hpürin-6-amin (17-21) ve 9-((1H-tetrazol-5-il)selanil)alkil)-9H-pürin-6- amin (33-37) bileşiklerinin elektroforetogramları Ad

210 185 Ek-5. pbr322 plasmid DNA ile inkübe edilmiş 9-(kloroalkil)-9H-pürin-6-amin (7-11) bileşiklerinin elektroforetogramları Ad

211 Ek-6. pbr322 plasmid DNA ile inkübe edilmiş (6-amino-9H-pürin-9- il)alkannitril (1-6) ve 9-((1H-tetrazol-5-il)alkil)-9H-pürin-6-amin (22-27) bileşiklerinin elektroforetogramları 186