ASTIMLI ÇOCUKLARDA SERUM ÇİNKO DÜZEYLERİ

Transkript

1 T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI BAKIRKÖY DR. SADİ KONUK EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ ÇOCUK SAĞLIĞI VE HASTALIKLARI KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ : DR. SAMİ HATİPOĞLU ASTIMLI ÇOCUKLARDA SERUM ÇİNKO DÜZEYLERİ DR. AYSUN KARADAĞ ( UZMANLIK TEZİ ) İSTANBUL

2 TEŞEKKÜR Hastanemizde huzurlu, güvenli ve verimli çalışma ortamı sağlayan Başhekim Sayın Dr. Zafer Çukurova ya teşekkür ederim. Uzmanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini bana aktaran, davranış ve kişiliğiyle örnek olan, iyi ve kötü günlerimde beni yalnız bırakmayan Sayın Hocam Dr.Sami Hatipoğlu na minnet ve şükranlarımı sunarım. Rotasyonlarım sırasında bana bilgi ve deneyimlerini aktaran, Kadın Hastalıkları ve Doğum Klinik şefleri Sayın Doç.Dr.Kadir Savan ve Sayın Doç.Dr. Can Tüfekçi ye, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Mikrobiyoloji ve Enfeksiyon Hastalıkları Kliniği şefi Sayın Doç.Dr.Paşa Göktaş a ve Biokimya Klinik Şefi Dr.Sacide Atalay a teşekkür ve saygılarımı sunarım. Tez çalışmamda yardımlarını esirgemeyen; Dr.Reyhan Yıldırım, Dr.Leyla Yolar, Dr.Nurhan İnce, Dr.Süheyla Bozkıran, Dr.İ.Halil İntepe, Hemş.Necla Karasoy başta olmak üzere tüm uzman, asistan, hemşire, personel ve laboratuar çalışanlarına teşekkür ederim. Eğitimim süresince bana abla ve abilik yapan uzmanlarıma, uyum içinde çalıştığımız güler yüzlü hemşire arkadaşlarıma ve yardımlarını esirgemeyen personelimize teşekkür ederim. İyi ve kötü anları, geceli gündüzlü birlikte geçirdiğimiz tüm asistan arkadaşlarım, sizleri çok sevdiğimi bilmenizi isterim. Her zaman sevgi ve desteklerini benden esirgemeyen dostlarım; iyi ki varsınız ve yüreğimde hep varolacaksınız. Hayatımın her anında yanımda olan, bana emek ve sevgi veren canım annem, babam ve kardeşlerime minnet ve şükranlarımı sunarım. 2

3 KISALTMALAR BAL BHR ECP EDN EPO FEV FVC GINA GM-CSF IFN IL ISAAC LT MBP NKA NO PAF PEF PG SP TNF VIP Bronkoalveolar lavaj Bronşial hiperreaktivitesi Eozinofilik katyonik protein Eozinofil kaynaklı nörotoxin Eozinofilik peroksidaz Zorlu expiratuar hacim Zorlu vital kapasite Global Initiative for Asthma Granülosit Makrofaj koloni stimüle edici factor Interferon Interlökin International Study for Asthma and Allergies in Childhood Lökotrien Major basic protein Nörokinin A Nitrik Oksit Trombosit aktive edici factor Tepe akım hızı (peak ekspiratuar flow) Prostoglandin Supstance P Tumor nekroz faktörü Vazoaktif intestinal peptit 3

4 TABLO VE ŞEKİL DİZİNİ Tablo 1: Astımın Gelişmesinde Rol Oynadığı Düşünülen Gen Adaylarına Örnekler Tablo 2: Havayolu Tonusunun Otonomik Kontrolündeki Nöral Mekanizmalar Tablo 3: Th1 ve Th2 Hücrelerinden Salınan Sitokinler ve Bunların İmmunolojik Etkileri Tablo 4: Havayolu Obstrüksiyonunun Şiddetine Göre Sınıflama (GINA) Tablo 5: Beş Yaş Üzeri Çocuk ve Erişkinlerde Astım Kontrolü İçin Tedavi Algoritmi Tablo 6: Beş Yaşından Küçük Çocuklarda Astım Kontrolü İçin Tedavi Algoritmi Tablo 7: Astım Ataklarının Acil Servis ve Hastanede Tedavi Planı Tablo 8: Çocuklarda Akut Astım Atağının Ağırlık Derecesinin Belirlenmesi Tablo 9: Çinko İçeren Bazı Metalloenzimler ve Fonksiyonları Tablo 10: Doku ve Sıvılardaki Çinko Konsantrasyonu Tablo 11: Temel Gıdaların Çinko İçerikleri (mg/100 gr yenebilir kısım) Tablo 12: Astımlı çocukların verileri Tablo 13: Sağlıklı çocukların verileri Şekil 1: Astımlı ve Sağlıklı Çocuklardaki Ortalama Serum Çinko Değerleri Şekil 2 : Astımlı ve Sağlıklı Çocukların Yaşlarına Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri Şekil 3 : Astımlı Çocukların Cinsiyetlerine Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri Şekil 4 : Astımlı Çocukların Astım Derecelerine Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri Şekil 5 : Astımlı Çocukların Astım Sürelerine Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri Şekil 6 : Astımlı Çocukların Yaşlarına Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri 4

5 İÇİNDEKİLER I. GİRİŞ ve AMAÇ... 1 II. GENEL BİLGİLER... 2 II.I. ASTIM BRONŞİALE... 2 II.I.1. Epidemiyoloji... 2 II.I.2. Etyoloji... 3 II.I.3. Patogenez... 6 II.I.4. Astımda Belirti ve Bulgular II.I.5. Astım Tedavisi II.II. ÇİNKO II.II.1. Biokimyasal Özellikleri II.II.2. Sistemler Üzerindeki Etkileri II.II.3. Çinko Eksikliğinin Nedenleri, Semptomları, Tanı ve Tedavisi II.II.4. Çinko Toksisitesi III. MATERYAL VE METOD IV. BULGULAR V. TARTIŞMA VI. ÖZET VII. KAYNAKLAR

6 I. GİRİŞ ve AMAÇ Çocukluk döneminde sık karşılaşılan kronik hastalıklardan biri olan astımın önlenmesi, patogenezi, tedavi ve uzun dönem izlemi çocuk astım ve allerji uzmanlarının halen üzerinde önemle durduğu konulardan biridir. Günümüzde etyolojide genetik yatkınlık, nörohormonal durum ve çevresel faktörlerin birlikte rol oynadığı kabul edilmektedir. Son yıllarda diyet ile astım arasındaki ilişkinin aydınlatılması için birçok araştırmalar yapılmıştır. Varılan ortak sonuçlarda; diyetle astım arasında sıkı bir ilişki olduğu ortaya konulmuştur. Özellikle, immun sistem matürasyonunda rol alan element ve vitaminlerin yanısıra antioksidan etki göstererek hücre stabilizasyonu sağlayan mikroünitlerin besinlerle eksik alındığında astım riskinde artış görülmüştür. Bunun yanında fazla alındığı takdirde yine astım riskinde artışa neden olan diyet rejimleride bulunmuştur. Çinko bu amaçla üzerinde çalışılan eser elementlerden biridir. Günümüzde çinkonun metabolik olaylarda, protein, karbonhidrat, enerji, nükleik asit, lipid ve hem sentezinde, gen ekspresyonunda, immum sistem maturasyonunda, doku sentezi ve embriyogenezisde önemli roller üstlendiği bilinmektedir. Özellikle solunum yolları epitelinde bulunması ve immun sistemin gerek hücresel gerekse humoral cevabının düzenlenmesinde rol oynaması, astım patogenezi ve tedavisindeki muhtemel yerinin araştırılmasına neden olmaktadır. Bu çalışmanın amacı; astımlı çocuklarda serum çinko düzeyinin önemini araştırmak ve yapılan ve yapılmakta olan çalışmalara katkıda bulunmaktır. 6

7 II. GENEL BİLGİLER II.I. ASTIM BRONŞİALE Astım Bronşiale; özellikle 1970 li yılların sonundan itibaren mast hücreleri, eozinofiller, T lenfositleri başta olmak üzere birçok değişik hücre ve hücresel elemanın rol oynadığı, hava yollarının kronik inflamatuar bir hastalığı olarak bilinmektedir. Duyarlı kişilerde bu inflamasyon özellikle gece ve sabahın erken saatlerinde kendini gösteren tekrarlayıcı öksürük, hışıltı, nefes darlığı ataklarına neden olmaktadır. Bu ataklar yaygın, bazen de değişken, genellikle spontan veya tedavi ile geri dönüşümlü olabilen havayolu daralmasından kaynaklanmaktadır (1,2,3). II.I.1. Epidemiyoloji Astım insidansının en yüksek olduğu dönem çocukluk olmasına rağmen, her yaşta ortaya çıkabilir. Hastaların % 30 u 1 yaşında semptomatik olurken, % 80 - % 90 ı 4 5 yaşlarında semptomatik hale gelmektedir. Çocuklukta başlayan astım sıklıkla adölesan dönemde remisyona uğramaktadır. Ama ağır hastalığı olanlar erişkin yaşa geldiklerinde kalıcı ağır astım hastası olmaktadırlar (4,5,6). Astımın herkesce kabul edilen tek bir tanımının olmamasından dolayı gerçek prevelansının belirlenmesi zorlaşmaktadır. Prevelans oranları, ılıman iklimli, ekonomik açıdan gelişmiş ülkelerde en yüksek, kırsal kesimde ve ekonomik açıdan gelişmekte olan ülkelerde düşük olma eğilimindedir ve yaşam tarzındaki refahın artmasıyla bu oran yükselir (7,8,9). Batılı toplumlarda ISAAC yöntemi ile yapılan araştırmalarda astım prevelansı % 4 lerden % 19 lara dek değişen oranlarda bildirilmektedir (10,11). Rakamlardaki bu farklılıklar kullanılan yöntemlere, terminolojik uyumsuzluklara, ırk, coğrafi ve değişik çevresel etkenlere bağlı olabilmektedir. İskandinav Ülkelerinde, Eskimolarda, Amerika yerlilerinde ve siyah ırkta astım prevelansı düşük iken, İngiltere, Avustralya ve Yeni Zellanda da sıklık çok artmaktadır. Ülkemizde yapılan çalışmalarda, 1993 de Saraçlar ve arkadaşları Ankara da 3024 çocuk üzerinde yapılan taramada prevelansı % 6.9, 1995 de Öneş ve arkadaşları İstanbul da 2216 çocukta yapılan taramada % 8.9, yıllarında Akçakaya ve arkadaşları İstanbul un 3 ayrı bölgesinde 2276 okul çağındaki çocuk üzerinde yapılan taramalarda sırasıyla prevelansı % 13.7 ve % 7.2 gibi farklı değerlerde bulmuşlardır. Son verilere göre ISAAC yöntemi ile yapılan pediatri prevelans çalışmalarında kümülatif 7

8 astım sıklığı % % 15.3 arasında değişmektedir (12). Astım prevelansındaki artışın sebebi bilinmemektedir. Prematür bebeklerin yaşam şansının artması, annelerde sigara içiciliğinin artmasının yanısıra, tanı ve tedavi yönetmlerindeki ilerlemelerle astım tanısının daha erken yaşlarda konulabilmesi, çocuklardaki astım sıklığının artışını açıklayan nedenler arasındadır (13,14). Astım puberte öncesinde erkeklerde kızlara oranla 2 kat daha fazla görülmektedir. Pubertede bu risk dengelenmekte, puberte sonrasında ve erken yetişkinlikte kadınlar erkeklerden daha sık etkilenmektedir (14). II.I.2. Etyoloji Astım insidansını arttıran çok çeşitli faktörler bulunmaktadır. Bunları kısaca genetik, çevresel ve nörohümoral faktörler olarak gruplayabiliriz. Genetik Faktörler : Astımlı çocukların aile bireylerinde astım, allerjik rinit, atopik dermatit gibi hastalıkların bulunması bu hastalıkların ortak bir ailesel ya da kalıtsal temeli olduğunu düşündürmektedir. Anne ya da babanın biri astımlı ise doğacak bebeğin astımlı olma riski % 20 - % 30 larda iken, anne ve babanın her ikisi de astımlı ise bu olasılık % 60 - % 70 lere yükselmektedir. İkizlerde yapılan çalışmalarda ise monozigotlarda dizigotlara göre çok daha yüksek oranlarda astım görüldüğü bildirilmektedir. Gözlemler astımın kalıtsal özelliğini göstermektedir ama kalıtım şekli kesin olarak belirlenememiştir. Klasik bağlantılı genom taramaları ve ince haritalama yaklaşımları astıma duyarlılığın orta derecede etkili çok sayıda gen tarafından belirlendiğini düşündürmektedir (15,16). (Tablo 1) Tablo 1: Astımın Gelişmesinde Rol Oynadığı Düşünülen Gen Adaylarına Örnekler (17,18) Kromozom Aday genler 5q Th2sitokin kümesi (IL4, 5, 9, 13) 6q Tümör nekroz faktörü alfa, MHC 11q Clara hücre sekretuar protein, yüksek afiniteli IgE reseptör beta altbirimi (FceRIb) 12q İnterferon gamma 13 14q T hücresi reseptörü alfa / delta kompleksi 16q İnterlökin 4R alfa 20p ADAM33 Çevresel Faktörler : Çocuklarda astımın başlıca sorumlusu % 80 - % 85 oranında allerjenlerdir. Allerji dışında, nonspesifik çevresel faktörler de astım atağını başlatabilir. 8

9 Bunlar içerisinde çocukluk yaşlarında pasif sigara içiminin, ayrı bir yeri olduğu söylenebilir. Bebek daha intrauterin hayatta iken bile fetal akciğer gelişimi bozulmakta ve astım gelişme riski artmaktadır. Sigara mukoza geçirgenliğini arttırarak allerjenlerin penetrasyonunu kolaylaştırır, serum IgE sini arttırır, kanda eozinofili yapar ve immun sistemi de etkileyerek astım etyopatogenezinde rol oynar. Hava kirliliği (özellikle hidrokarbon, azot dioksit, kükürt dioksit, ozon, kurşun ve diğer tanecikli maddeler), meteorolojik değişimler de astım atağını başlatabilir. Efor sırasında hızlı solunum ile su buharı dışarı atılmakta ve bu sırada bronş epitelinde ozmolarite artmakta ve yine aynı nedenle hava yüzey ısısının düşmesi sonucu astım bulguları ortaya çıkabilmektedir. Enflamatuar hücrelerden özellikle mast hücre degranülasyonu ile birlikte nöral refleks aktivasyonu sonucu yine astım semptomları tetiklenebilmektedir. Efora bağlı astımda bulgular ya hemen ya da egzersizden 1 2 saat sonra ortaya çıkabilir. Duygusal stres de vagal efferent yolun aktive olmasına neden olarak astım semptomlarını ortaya çıkarabilir. Çocuklarda allerji dışında astım atağını başlatan bir diğer çevresel etken infeksiyonlardır. İki yaşın altındaki çocuklarda, astım ataklarının % 42 sinden viral enfeksiyonların sorumlu olduğu gösterilmiştir. Viruslar, hem otonom sinir sisteminin işleyişinde değişiklikler yaparak bronş hiperreaktivitesine neden olurlar, hem de kolinerjik sinir uçları reseptörlerini uyararak veya beta adrenerjik reseptör blokajı yaparak astım patogenezinde rol oynarlar. İki yaşın altındaki çocuklarda Respiratuar sinsitial virüs ve parainfluenza ile oluşan bronşiolitlerle astım arasında sıkı bir ilişki vardır. Büyük çocuklarda ise rinovirüs ve influenza virüsü ile oluşan enfeksiyonlarla ilişkili olduğu ileri sürülmektedir. Mikoplazma ve klamidyalarla oluşan solunum yolu enfeksiyonlarının astımı tetiklediği düşünülmesine rağmen sinüzit dışında bakteriyel enfeksiyonların astım ile ilişkisi pek yoktur (2). Yine aspirin, tartarazin ve benzeri renklendiriciler, adrenerjik antagonistler, sülfatlayan ajanlar, indometazin, fenoprofen, naproksen, zomepirak sodyum, ibuprofen, mefenamik asit, fenilbutazon gibi farmakolojik uyaranlar da astıma neden olabilir. Gözlem çalışmalarından elde edilen sonuçlar diyet ile astım arasında sıkı bir ilişki olduğunu göstermektedir. Özellikle çinko, vitamin E ve C, magnezyum ve omega 3 çoklu doymamış yağlar sağlayan besinlerce fakir olan ya da sodyum ve omega 6 çoklu doymamış yağlarca zengin olan diyetlerin astım riskinde artışla bağlantılı olduğu gösterilmiştir (19). Nöral mekanizmalar : Nöral mekanizmalar astım patogenezinde rol oynamaktadır. Otonom sinir sistemi havayolu düz kas tonusunu, sekresyon miktarını, kan akımını, 9

10 mikrovasküler permeabiliteyi, enflamasyon mediatörlerinin salınımını etkileyerek solunum fonksiyonlarını birçok yönden düzenlemektedir. Astımın patogenezinde birçok otonomik kusur ileri sürülmüştür. Bunlar; artmış kolinerjik, α-adrenerjik, uyarıcı non adrenerjik, non kolinerjik mekanizmalar ile azalmış β adrenerjik inhibe edici non adrenerejik non kolinerjik mekanizmalardır. Ayrıca bozulmuş nörohümoral kontrolünde bir faktör olduğu belirtilmektedir (Tablo 2). Tablo 2: Havayolu Tonusunun Otonomik Kontrolündeki Nöral Mekanizmalar Kolinerjik (Parasempatik) Asetilkolin Muskarinik reseptör Konstrüksiyon Adrenerjik (sempatik) Nöradrenalin β adrenoreseptör Dilatasyon Adrenalin α adrenoreseptör Konstrüksiyon Non Adrenerjik Nonkolinerjik VIP / NO VIP reseptör Dilatasyon SP / NKA NKA reseptör Konstrüksiyon SP NKA Substance P Nörokinin A Allerjenler Çeşitli allerjenlere karşı aşırı duyarlılık ile astım arasında sıkı bir ilişki vardır ve bu durum özellikle çocukluk yaşlarında daha belirgindir. Allerjenler organizmaya ilk kez girdiklerinde, IgE moleküllerinin aracılığıyla mast hücreleri veya bazofillerde duyarlılaşmaya neden olmaktadırlar. Organizma aynı allerjen ile yeniden karşılaşırsa, mast hücrelerinin yüzeylerine bağlanmış olan IgE molekülleri allerjeni köprü şeklinde bağlayarak hücre içine bazı sinyaller gönderilmesine ve sonuçta allerjik yanıtta işlevi olan bazı medyatörlerin salınımına yol açarlar. Tüm bu sürecin kontrolünde T lenfositlerin de rolü vardır. Astıma neden olan allerjenler büyük oranda inhaler allerjenlerdir ve 5 50 kilodalton ağırlığında olup protein veya glikoprotein yapısındadır. Bununla birlikte özellikle süt çocukluğu döneminde seyrek de olsa bazı besinler (süt ve süt ürünleri gibi) astıma neden olabilmektedir. Sıcak ve yalıtımlı evlerde yaşama, yumuşak yastık ve şiltelerde yatmaya bağlı 10

11 Dermatofagoides ailesinden ev tozu akarları tüm dünyada çocuk yaş grubunda astımın en sık sebebini oluşturmaktadır. Ülkemizde en sık rastlanan akarlar D. Pteronyssinus ve D. Farinae dir. D. Pteronyssinus teması duyarlılaşmış bireylerde ağır astım semptomları ile bağlantılıdır (20). Ev tozu akarlarının yanı sıra kedi ve köpek gibi ev hayvanlarının özellikle salgılarında bulunan allerjenler yine son yıllarda giderek artan sıklıkla bildirilen hamam böceği allerjenleri ve mantar ( Aspergillus, Penicillium ) diğer önemli ev içi allerjenleridir. Dış ortam allerjenleri ise başlıca polenler ve mantarlardır ( Alternaria, Cladosperium ). Antijene maruz kalındıktan hemen sonra dakikalar içinde havayolu daralması gelişir ve sonra düzelir. Bununla beraber hastaların % 30 - % 50 sinde 6 10 saat sonra gelişen geç reaksiyonlarda söz konusu olabilir. Hijyen hipotezine göre modern refah toplumlarda büyüyen çocuklar daha düşük düzeyde enfeksiyona maruz kalmakta, bu da bağışıklık sistemlerinin Th1 lenfosit fenotipinden çok Th2 ye doğru kutuplaşmasına neden olmakta ve allerjik hastalık riskini arttırmaktadır. Küçük yaşlardan itibaren, çiftliklerde yaşayan, yüksek konsantrasyonlarda ev tozuna maruz kalan yine kalabalık ortamlarda yaşayan ve erken yaşta enfeksiyonlarla karşılaşan çocuklarda astım riski azalmaktadır. II.I.3. Patogenez Astımda erken aşırı duyarlılık Tip 1 reaksiyonu ile oluşan bir inflamasyon mevcuttur. Astıma neden olan patofizyolojik olay, hava yolu çapında azalma üzerine yoğunlaşmaktadır. Bu anormal durum hava yolu rezistansında artışa yol açmakta ve inspiryumda akciğerlere giren hava dışarı çıkmakta zorlanmaktadır. Sonuçta zorlu soluk verilen hava hacimleri ve akım hızları düşmekte, akciğerlerde havalanma artışı ve hava sıkışması olmaktadır. Astımda patolojinin başlıca özelliği hava yollarında mukus tıkaç oluşumu, epitel hücrelerinin dökülmesi, bazal membranın kalınlaşması, damarların dolgunlaşması ve anjiyogenez, enflamasyon hücresi infiltrasyonu ve düz kas hipertrofisi ile hiperplazisi gibi çeşitli değişiklikler meydana gelmesidir (21,22). Hastalık büyük ve küçük havayollarını etkilemekte ancak alveolleri tutmamaktadır. Astımlı hastaların akciğerlerinin patolojik incelemeleri sonucu küçük bronş ve bronşiollerin başlıca etkilendiği, epitelin kaybolduğu ya da inceldiği, goblet hücrelerinin ise belirgin olarak hipertrofiye uğradığı gözlenmektedir. Bazal membranda ise kollajen birikimi ve lamina proprianın CD+ T lenfosit, eozinofil ve nötrofiller ile infiltrasyonu sonucu kalınlaşma görülmektedir. Düz kaslar hipertrofik ve kontraktedir. Submüköz bezler hiperplaziktir ve 11

12 aktif olarak mukus salgılamaktadır. Mast hücreleri artmıştır ve degranüle durumda olabilmektedir. Hava yolu lümeni sıklıkla mukus, ödem sıvısı, eozinofiller, mukus tıkaçları, Charcot Leyden kristalleri ve Churschmann spiralleri içeren salgılarla doludur (23). Hava yolu çapında azalmaya katkıda bulunan olaylar, bronş düz kas kasılması, mukozal ödem, mukus salgısı, hava yolu inflamasyonu ve bronşial hiperreaktivitedir (BHR). 1. Bronş düz kas kasılması Bronş düz kas kasılması, hava yolu daralmasını tetikleyen olayı takib eden dakikalar içinde ortaya çıkmaktadır. Bronş düz kas kasılmasına neden olduğu bilinen faktörler içinde mast hücre kaynaklı medyatörler ve birçok nörohormon yer almaktadır. Histamin, bradikinin, Lökotrienler (LT; LTC4, LTD4, LTE4), prostoglandinler (PGF2 alfa, PGD2, PGG2), tromboxan A2 ve trombosit aktive edici faktör (PAF) bronkokonstrüksiyona neden olduğu bilinen mast hücre kaynaklı medyatörler içinde yer almaktadır. Histamin; düz kas üzerine etki ederek (H1 reseptörler üzerinden) ve aynı zamanda vagus siniri tarafından kontrol edilen refleks parasempatik hareketleri başlatarak kasılmaya neden olur. Ayrıca akson reflekslerini harekete geçirerek nöropeptid salınımını başlatır. PGE2 ve PGI2 ise bronkodilatötürdür. 2. Mukozal ödem Bronş mikrodamar ağında, diğer damarlarda olduğu gibi sıvıyı damardan dışarı iten hidrostatik basınç ile kolloid osmotik basınç arası bir denge sözkonusudur. Mast hücre kaynaklı medyatörlerden histamin, PGE2, LTC4, LTD4, PAF ve bradikinin damar geçirgenliğini arttırıcı özelliğe sahiptir. Geçirgenlik artışı, allerjenle karşılaşmadan sonra dakikalar içinde gerçekleşir ve dakika kadar sürer. Sadece mast hücre medyatörleri değil aynı zamanda nötrofil ve trombosit faktörleri, kompleman kaynaklı anafilatoksinler ve birçok nöropeptidin de damar geçirgenliğini arttırıcı etkisi vardır (23). Ödem, hem mekanik olarak hava yolu daralması ve rezistans artışına, hem de hava yolu hiperaktivitesine yol açar. Ayrıca ödem sonucu sıvı lümen içine akar ve perisilier sıvı tabakası artınca mukosilier temizleme bozulur. Lümendeki plazma kaynaklı proteinler, müsin ile birleşerek kompleks oluşturur, vizkosite artar ve mukus tıkaçları oluşur. Hava yoluna giden proteinler içinde kompleman peptidleri, fibrinojen ve kallikrein gibi proinflamatuar maddeler bulunur. Bunlar mikrodamar ağı üzerine pozitif geri besleme yaparak eksüdasyonu dolayısıyla lökosit infiltrasyonu ve inflamasyonu arttırırlar (23). 12

13 3. Mukus salgısı Aşırı mukus salgısının mekanizması, henüz sadece kısmen aydınlatılmıştır. Mukus salgısına yol açan medyatörler LTD4, LTC4, 5 HETE, 15 HETE dir. İçinde mukus salgısını arttırmada en potent olan LTC4 dür. PG lerden PGF2alfa, PGD2, PGI2, PGE1 bu yönde eşit aktiviteye sahip olmakla birlikte, hepsi histaminden daha güçlüdür. Ayrıca mast hücre kaynaklı kinaz ve kolinerjik, alfa adrenerjik nörohormonların salgısı ile c GMP yolunun uyarılması sonucu mukus glikoprotein salgısının arttığı bildirilmiştir. Diğer salgılatıcılar içinde ECP, makrofaj kaynaklı mukus salgılatıcı anafilatoksinler ve çeşitli nöropeptidler yer almaktadır (23,24). 4. Hava yolu inflamasyonu ve bronşiyal hiperreaktivite Hava yolları, değişik uyarılara yanıt olarak çapını değiştirebilen dinamik yapılardır. Egzersiz esnasında oksijen ihtiyacı arttığından fazla miktarda hava girişini sağlamak üzere hava yolları genişler ve irritan gazlarla karşılaştığında savunma amacıyla daralır, buna bronşiyal reaktive denir. Astımda ise hava yolları toz, duman, soğuk hava gibi nonspesifik uyarılara karşı aşırı duyalıdır ve sağlıklı kişileri etkilemeyecek kadar küçük uyarılar karşısında bile abartılı bronkokonstrüktör yanıt verirler, bu duruma bronş hiperreaktivitesi denir (25). Artmış BHR, allerjenlere maruz kalma, viral bir alt solunum yolu enfeksiyonu geçirme ya da bazı endüstriyel kimyasal maddelerin solunmasıyla ortaya çıkabilir. Bu durum öksürük, hışıltı ve solunum güçlüğü gibi belirtilerle ve zirve akım hızı değerlerinde düşme ile kendini belli eder. Laboratuvar koşullarında, histamin ve methacolin gibi nonspesifik farmakolojik ajanlarla ya da efor ve soğuk hava solutulması gibi fiziksel uyaranlarla BHR varlığı araştırılabilir. Bundan sonra bronşiyal provokasyon testleri, astım hastalığının tanısı ve izleminde geniş bir kullanım alanı bulmuştur. Bununla birlikte potansiyel riskleri nedeniyle provokasyon testlerinin pediatrideki kullanımı, sadece belli araştırma merkezlerinde uzman kontrolleri altında yapılabilmektedir. Deney sırasında birinci saniyedeki zorlu ekspiryum volümünde (FEV1) % 20 oranındaki bir düşüş provokasyon testinin sonlandırılmasını gerektirmektedir. BHR ye kronik hava yolu inflamasyonunda oluşan bronş epitel yıkımı sonucu ortaya çıkan sensoriyel sinir uçları ve ödemle oluşan permabilite artışı ile birlikte hücreler arası sıvının lumene kayması ve uyarıların daha kolay mukozaya ulaşması da katkıda bulunur. Klinik olarak astım belirtisi olmayan kişilerde de BHR olabileceği gösterilmiştir. Yine çalışmalarda, kısmen dış etkenlere bağlı olmayan kalıtsal bir özellik olduğu da söylenmektedir. 13

14 Astım ve inflamatuar hücreler Astım bronşiyaledeki inflamasyon pek çok hücre, sitokin ve adhezyon molekülünün karıştığı, zincirlemeden çok bir ağ şeklinde gelişen reaksiyonların bir ürünüdür. IgE-allergen birleşmesi sonucu degranüle olarak medyatörlerin açığa çıkmasından sorumlu olan mast hücrelerinin, salgıladıkları sitokinlerle immun yanıtın yönlenmesinde önemli rolleri olan lenfositlerin ve allerjik inflamasyonun ana hücresi olarak salgıladıkları toksik ürünlerle ortaya çıkan ciddi hasarların başta gelen nedeni olarak gösterilen eozinofillerin en önemli hücreler oldukları söylenebilir. Eozinofiller CD 34+ kemik iliği prekürsör hücrelerinden köken alan eozinofillerin, astımda en önemli efektör hücre olduklarına inanılır. Bu nedenle astım Kronik Eozinofilik Deskuamatif Bronşit olarak da adlandırılmaktadır yılında Paul Ehrlich in eozinofilleri tanımlamasından sonraki yıllarda yapılan çok sayıdaki çalışmada, astımlı hastaların kan, balgam ve dokularında eozinofillerin arttığı gösterilmiştir. Son yıllarda ise ağır astımlıların yanı sıra, hafif astımlılarda da bronkoalveolar lavaj sıvısında (BAL) ve bronş biyopsilerinde eozinofillerin arttığı saptanmıştır. Steroid tedavisi ile bronş biyopsilerinde görülen eozinofil infiltrasyonunda azalma olduğu bilinmektedir. Eozinofiller içerdikleri enzimlerle bir süre sonra histamin salınımını inhibe etme ve PAF ile LT leri inaktive etme gibi işlevleriyle allerjik yanıtı sınırlayıcı bir etki de gösterirler. Dolaşımdan hava yollarına geçen eozinofiller aktive olduğunda çeşitli enzim, protein ve mediatörler salgılayarak doku hasarına neden olurlar. Eozinofilik katyonik protein (ECP), Eozinofilik peroksidaz (EPO), Eozinofil kaynaklı nörotoksin (EDN) ve Major bazik protein (MBP) son derece toksik ürünleriyle bronşlarda kalıcı olabilen hasarlara neden olurlar. ECP memeli hücreleri için sitotoksiktir ve aynı zamanda mast hücreleri ve bazofillerden histamin salgılatarak astım patogenezini daha da karmaşık bir hale getirir. EPO ayrıca mast hücre degranülasyonunu potansiyalize eder. MBP ise sitotoksite göstererek epitel hasarına ve silyaların disfonksiyonuna yol açar. EDN son derece güçlü bir nötrotoksik medyatör olup astım krizlerinde seyrek de olsa görülen geçici paralizilerden sorumludur. Bundan başka eozinofiller uyarıldıklarında LTC4 ve muhtemelen PAF da salgılamaktadırlar. Eozinofiller sahip oldukları FceR II reseptörleri ile allerjen ile doğrudan ilişkiye girebilirler (24,26). 14

15 Nötrofiller Astımda görülen inflamasyonun önemli bir parçası olduğu bilinmekle beraber, rolleri tam olarak açığa kavuşmamıştır. Bazı veriler geç astmatik cevapta önemli bir yere sahip olduklarını belirtilmektedir (27). Monosit ve Makrofajlar Bu hücreler düşük afiniteli IgE reseptörlerine sahiptirler ve atopik yapılı bireylerde yüzeylerindeki IgE molekülleri artmıştır. İnhaler allerjenlere maruz kalındığında makrofajlar akciğerlere göç etmektedirler. Bunlar LTB4, PAF ve PG gibi medyatörleri ve IL 1, IL 6, TNF alfa, TNF beta, GM CSF gibi sitoksinleri salgılayabilirler. Makrofajlar spesifik immünitenin gelişiminde, antijeni T lenfositlerine sunma gibi son derece temel ve santral bir role sahiptirler. Periferik kanda bulunan monositler ise inflamasyon bölgesine göç ederek, burada doku makrofajlarına dönüşürler. Dokuda makrofajlar önce T lenfosit kaynaklı bir sitoksin olan IL 2 etkisiyle aktive olarak IL 1 salgılarlar, IL 1 bir yandan T lenfositler üzerindeki IL 2 reseptörlerinin expresyonunu arttırırken, bir yandan da IL 2 ve IL 4 salgılanmasını arttırır. Böylece, hem yardımcı T lenfositi aktive edilmiş ve hem de antijen daha etkin bir şekilde sunulmuş olur. Yüzeylerindeki düşük afiniteli IgE molekülleri (FcéRII) allerjenle köprü oluşturduktan sonra medyatör ve sitokin salınımı olur (24,28). Mast Hücreleri ve Bazofiller CD+34 kemik iliği prekürsör hücrelerinden köken alan mast hücreleri bağırsaklarda, bronş epitelinde, hava yolları lümeninde, submukoza ve akciğer parenkiminde yaygın olarak bulunurlar. İki ayrı mast hücresi tipi bilinmektedir. Tipik ya da bağ dokusu mast hücreleri deri, bağ dokusu ve seröz yüzeylerde, özellikle de perivasküler bölgelerde sık bulunan, daha büyük daha fazla histamin içeren hücrelerdir. İkinci grup mast hücreleri, atipik ya da mukozal mast hücreleri olarak bilinen ve başta gastrointestinal mukoza olmak üzere mukozal ve epitelyal yüzeylerde yoğun olarak bulunan hücrelerdir (24). Solunum epitelinde yüzeysel yerleşimleri nedeniyle inhale edilen allerjenlere verilen erken yanıtta mast hücrelerinin major rol oynadığı gösterilmiştir. Mast hücrelerinin allerjenlerle karşılaştıktan sonraki etkileri, allerjen spesifik IgE moleküllerinin bu hücre yüzeyine yapışması ile başlar. IgE molekülleri Fc kısımlarıyla, mast hücre yüzeyindeki kendilerine ait yüksek affiniteli tip 1 reseptörlere (FcéRI) bağlanır. Aynı allerjenin yeniden vücuda girmesi ile allerjen hücre yüzeyindeki iki IgE molekülü arasında dolayısıyla iki Fc reseptörü arasında köprü oluşturur. Bu olay, kalsiyumun hücre içine akışına ve mast hücre 15

16 granüllerinin çatlayarak içeriklerinin ortama salgılanmasına yol açar. Aynı zamanda köprüleşme olayının başlattığı bir dizi reaksiyon, yeni mediyatör ve sitokinlerin yapılarak salgılanmasına neden olur (29). Allerjik astım patogenezinin temelinde yatan, tip 1 aşırı duyarlılık reaksiyonunun erken fazı bu şekilde oluşur. Bu faz allerjenle karşılaştıktan sonra dakikalar içinde gerçekleşir. Mast hücre kaynaklı medyatörlerden olup önceden sentezlenen histamin ve antijen antikor etkileşimi sonucu ortaya çıkan LT ler (LTC4, LTD4, LTE4), ani hava yolu düz kas kasılmasına ve ödeme yol açar. Triptaz ve kimazın ise hava yolu fonksiyonu ve histolojisi üzerine etkileri olduğu bilinmektedir. Triptaz, düz kasların histamine olan duyarlılığını arttırmakta ve fibroblastları uyararak fibrozise neden olmaktadır. Kimaz ise bazal membran hasarından sorumlu tutulmaktadır. Mast hücrelerinin gittikçe artan sayıda proinflamatuar sitokin salgılama yeteneğinde olduğu bilinmektedir. IL 1, 2, 3, 4, 5, 6, 10, GM CSF, IFN gamma, TNF alfa ve TNF beta bu sitokinler arasında yer almaktadır (30). Bu sitokinlerin mast hücre kaynaklı medyatör ile birlikte çeşitli lökositlerin aktivasyonu, priming ve göçü üzerine belirgin etkilerinin olabileceği, dolayısıyla antijenle karşılaşmadan 2 8 saat sonra gerçekleşen ve günlerce süren geç allerjik yanıtta da rol alıyor olabileceği ileri sürülmektedir. Mast hücrelerinin IgE nin aracılık ettiği tip I aşırı duyarlılık reaksiyonu dışında, C3a ve C5a ile kininler aracılığıyla nötrofil kaynaklı lizozomal bazik proteinlerle ve lenfokinlerle uyarılması ve degranüle olması da mümkündür. Bazofiller ise kemik iliğinde ve periferik kanda % 0,1 2 oranında bulunan ve allerjik reaksiyonda mast hücresine benzer bir işleve sahip olan hücrelerdir. Çeşitli inflamatuar olaylarda, özellikle de kontakt dermatitte dokulardaki miktarı artar. Bazofillerde de tıpkı mast hücreleri gibi civarında yüksek affiniteli IgE reseptörü vardır. Bu reseptörler tarafından iki IgE molekülünün köprü oluşturacak şekilde bağlanmasıyla hücrenin fosfolipid membranında oluşan birtakım biyokimyasal değişiklikler sonucunda, hücre içerisinde kalsiyum iyonlarının girişi artar ve c AMP düzeyi hızla azalır. Bu sırada hücrelerin içerdiği granüllerin membrana füzyonu ve bunun hemen ardından da mediyatör salınımı görülür. Mast hücrelerinden salınan mediyatörlerin bir kısmı önceden sentezlenmiş ve granüllerde depo edilmiş, hazır mediyatörler (histamin, seratonin) diğer bir kısmı ise membran fosfolipitlerinin yıkılmasıyla yapımı uyarılan, yani yeni yapılan mediyatörlerdir (lökotrien ve prostaglandinler) (31). 16

17 Epitel Epitel örtüsü, atmosfer ile akciğer parankimi arasında bir engel görevi görmektedir. Epitel harabiyeti olduğunda EDRF yapımı azalacağından bronş tonusu daha da artar. Hasar gören epitel hücresinde, LTB4 gibi proinflamatuar sitokinlerin yapımı hızlanarak mukozal inflamasyon daha da arttırılır. Epitel hücreleri çeşitli uyaranların etkisiyle ICAM 1 başta olmak üzere, hücre hücre interaksiyonunda rol oynayan adhezyon moleküllerini, MHC I ve MCH II antijenlerini ekspresse ederler. Bundan başka epitelden PGE 2 salınarak kas tonusu azaltılabilmekte veya nötral endopeptidler ile bronkokonstriksiyon inaktive edebilmektedir. PGE nin, fibroblast yanıtını azaltan bir medyatör olması nedeniyle de ayrıca önemli bir rol oynadığı düşünülebilir. Astım atağında epitel örtüsü zarar görürse epitelin sağladığı bu düzenleyici mekanizmalar da işlevlerini yerine getirememektedirler. Hava yolu epitelinden salınan diğer medyatörler IL 1, IL 6, IL 8, endotelin, GM CSF, TGF beta, fibronektin ve değişik araşidonik asit ürünleridir. Bazal membran kalınlaşması bugün subepitelyal fibrosis olarak tanımlanmaktadır. Bu olgu büyük ölçüde kollagen III, kollagen V ve fibronektin den oluşmaktadır ve inflamatuar hücrelerinin salgıladıkları sitokinlere (özellikle MBP ye ) bir yanıt olarak fibroblast aktivasyonu sonucu oluştuğu düşünülmektedir (32,33). Çokuğraş ve arkadaşları, ağır astım bronşiale tanısı ile izlenen 10 çocuğun bronş biyopsi örneklerini elektron mikroskopisi ile incelemişlerdir. Bazal membranda kalınlaşma ve hyalinleşme saptanmış olan en önemli bulgular olup, hastalığın ciddiyeti ve süresi arasında ilişki bulunmamıştır. Bazı vakalarda silyalı epitel hücrelerinde azalma gösterilmiştir (34). Fibroblastlar Astmatik kişilerin hava yollarında dikkati çeken bir başka özellik, subepitalyal bölgede bazal membran kalınlaşmasıdır. Bu gerçek bir kalınlaşma olmayıp, lokal olarak fibroblastlarda sentez edilen tip 3 ve tip 5 kollagen ile fibronektin birikmesinden ibarettir (33). Yine Çokuğraş ve arkadaşları ağır astım bronşialeli çocuklarda % 87 oranında aşırı aktivasyon gösteren fibroblastlara rastlamışladır (34). Lenfositler Astım bronşiale patogenezinde lenfositler çok önemli bir yere sahiptirler. Son yıllarda, hafif astımlıların bronkoskopik bronş biopsilerinde bile lenfositlerin varlığı saptanmıştır. Çokuğraş ve arkadaşları da astım bronşialedeki inflamasyonda, lenfositlerin eozinofillere göre 17

18 daha zengin oranda bulunduğunu göstermişlerdir (34). B lenfositlerinin plazmositlere dönüşerek diğer immunglobülinlerin yanısıra IgE de sentez edip atopik hastalıkların oluşumunda katkıda bulunduğu bilinmektedir. T lenfositlerin rolü daha da tartışmalıdır. T lenfositlerin astımın özelliği olan hava yolu enflamasyonunun oluşumunda temel rol üstlendiği anlaşılmaktadır. İşlenmiş olan antijeni tanır ve direkt olarak yanıt verirler. Birçok sitokinin salgısından ve yönetiminden sorumlu oldukları gibi eozinofil, nötrofil ve bazofillerin toplanması ve aktivasyonunu da sağlarlar. Th1 hücreler gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonlarından ve hücre içi organizmalara karşı olan bağışıklık yanıtından sorumludurlar. Th2 hücreler ise B lenfositlerden lge salgısını arttırmaktan ve allerjik inflamasyondan sorumludurlar (35). İmmun regülasyonda büyük rolleri olan yardımcı T hücresi alt gruplarına özgün sitokinlerin önemli olanları ve bunların neden oldukları başlıca immunolojik etkiler Tablo 3 de özetlenmiştir. Tablo 3: Th1 ve Th2 Hücrelerinden Salınan Sitokinler ve Bunların İmmunolojik Etkileri TH Subtipi Salınan Majör İmmünolojik etkisi Sitokin TH1 IFN γ Makrofajları aktive eder. B hücre diferansiyasyonunu ve IgG1 e dönüşümünü arttırır. IL 2 Antijene spesifik TH ve TC hücrelerinin aktivasyonunu arttırır. TNFβ Makrofaj ve nötrofilleri aktive eder. B hücrelerinin büyümesini ve immunoglobulin üretimini hızlandırır. TH2 IL 4, IL 13 Lenfositlerin, mast hücrelerinin ve bazofillerin kemoatrasikyonunu sağlar. Eosinofillerin ve mast hücrelerinin büyümesini arttırır. B hücre proliferasyonunu hızlandırır ve IgE ve IgG4 e dönüşümü arttırır. TH1 Hücre diferansiyasyonunu inhibe eder. Makrofajlarda sitokin üretimini engeller. IL 5 Eozinofillerin büyümesini ve gelişimini arttırır. IL 6 B hücre büyümesini ve Ig üretimini arttırır. IL - 10 TH1 ile makrofaj ve diğer APC kaynaklı sitokinlerin üretimini engeller. TH1 hücre farklılaşmasını engeller. B hücre büyümesini ve Ig üretimini arttırır. 18

19 II.I.4. Astımda Belirti ve Bulgular Astım tekrarlayan hışıltı atakları, öksürük ve nefes almakta zorlukla karakterize ataklarla seyreden, havayollarının kronik inflamatuar bir hastalığıdır. Bu yakınmalar tedavi ile veya kendiliğinden düzelir. Bununla birlikte ağır astım grubuna giren hastalarda atak dışında da yakınmalar sürebilir. Bunlarda sürekli bir solunum güçlüğü, öksürük ve balgam, solunum fonksiyonlarında atak dışında da bozukluk görülebilir. Bir kısım hafif astımlı çocukta ise hiç solunum sıkıntısı olmasızın sadece öksürük şeklinde ataklar olabilir (34). Kronik inflamasyona yol açan pek çok akciğer hastalığında benzer semptomlar olabileceği için, her öksürük ve hışıltının astım olmadığı unutulmamalıdır (4,36). 3 yaşın altındaki çocuklarda tekrarlayan akciğer semptomlarının ayırıcı tanısını yapmak oldukça zordur. Öncelikle çocuklarda reaktif hava yolu hastalığı tanımlanmalıdır. Reaktif hava yolu hastalığı, ilaç tedavisine (bronkodilatör veya steroidlere) yanıt veren respiratuar semptomları kapsamakta ve geniş bir hastalık grubunu içermektedir. Reaktif hava yolu hastalığını astım ile aynı anlamda kullanmak diğer önemli hastalıkların atlanmasına neden olabilmektedir. Reaktif Hava Yolu Hastalıkları -Astım -Kistik fibroz -Tüberküloz -Yabancı cisim aspirasyonu -Bronşiolit -Boğmaca -Sinüzit -Aspirasyon -Gastroözafagial reflü -Bronkopulmoner displazi -Vasküler ring, mediastinal kitleler -Konjestif kalp yetmezliği yapan kardiak anomalileri içermektedir (4,36). Sonuç olarak astım tanısının klinik bir tanı olduğu unutulmamalıdır. Bu tanı özgeçmiş ve soygeçmiş öyküleriyle desteklenmeli, yardımcı laboratuar yöntemleriyle pekiştirilmeli ve olası bazı benzer hastalıklar ekarte edilmelidir (4,34,36). 19

20 Fizik Muayene Bulguları Astımlı hastanın karakteristik fizik muayene bulgusu hışıltıdır. Genellikle sadece ekspiryumda duyulan hışıltı, ağır ataklarda hem inspiryum ve hem de ekspiryumda işitilebilir. Astımın geniş bir klinik spektrumu vardır. Başlangıç akut veya sinsi olabilir. Atak sırasında çocukta hışıltı, takipne, dispne, ekspiryumda uzama, yardımcı solunum kaslarını kullanma, siyanoz, göğüste hiperinflasyon, taşikardi ve pulsus paradoksus saptanabilir. Hasta ciddi ataklarda hava açlığı ve soluksuz kalma endişesi içerisindedir. Muayenede üst solunum yolu ve göğüs üzerine yoğunlaşmalıdır. Kronik rinit ve sinüzitin varlığı özellikle araştırılmalıdır. Allerjenler, soğuk hava, irritanlar ve kimyasal maddeler atağı başlatabilir ve hızla solunum yolu obstruksiyonu gelişebilir. Viral ajanlarla başlayan ataklarda ise başlangıç yavaştır. Birkaç gün içinde öksürük ve hışıltı olmaksızın veya hışıltı öksürük olmaksızın olabilir. Akut alevlenme sırasında çocuk konuşurken cümlesini tamamlayamaz, siyanoz vardır, yardımcı solunum kaslarını kullanır, pulsus paradoksus olur. Göğüs oskültasyonunda büyük ve küçük hava yollarının daralmasına ait bulgular alınır. Akciğer alanlarının hipersonör, dinlemekle ekspiryumun uzun olduğu, sibilan raller duyulduğu fark edilir. Bununla birlikte ağır ataklarda sessiz akciğer denen ve akciğerlere giren çıkan havanın çok az olduğu durumlar da olabilir. Ataklar arasında çocuk semptomsuzdur. Fıçı göğüs deformitesi ve çomak parmak kronik, uzun süre yeterli tedavi görmemiş ya da komplikasyonlar gelişmiş çocuklarda görülebilen bir özelliktir. Özgeçmiş Astım, genelde atopi ve allerjenlere artmış IgE yanıtının genetik yatkınlığının olduğu bir durumdur. Bu nedenle öyküde dermatit, egzema, besin allerjisinin olup olmadığı mutlaka sorulmalıdır. Bebeklikte geçirilmiş rekürren bronşiolit atakları, belli uyaranlarla inatçı öksürük ataklarının olması mutlaka sorulmalıdır. Pasif sigara içimi, evde hayvan besleme öyküsü, ilaçlarla ya da besinlerle ortaya çıkan allerjik reaksiyonlar, sık infeksiyon geçirme öyküsü daha önce kullanılan ilaçlar ve bunlara alınan yanıtlar,yaşanan ev ortamının ve çevrenin özellikleri tanıda yardımcı olabilir (4,34,36). Soygeçmiş Astımlı çocukların ailelerinde astım ya da başka bir atopik hastalıklı bireyler sıklıkla vardır. Bu nedenle öyküde soygeçmiş mutlaka sorulmalıdır. 20

21 Astımın Sınıflandırılması A.Etyolojik sınıflama: 1.İlaçlara bağlı astım 2.Egzersiz ile oluşan astım 3.Mesleksel etkenlerle oluşan astım 4.Emosyonel nedenlerle oluşan astım 5.Latent astım 6.Solunumsal etkenlerle oluşan astım B.Patogeneze göre sınıflama: 1.IgE ye bağlı yol(allerjik astım): Ekstrensek astım da denir.solunum yoluyla organizmaya giren allerjenlerin yaptığı astımdır. 2.IgE ye bağlı olmayan yol(allerjik olmayan yol): İntrensek astım da denir. 3.Mikst C.Havayolu obstrüksiyonunun şiddetine göre sınıflama (GINA) (Tablo 4) Tablo 4: Havayolu Obstrüksiyonunun Şiddetine Göre Sınıflama (GINA) (37) I. Basamak Hafif İntermitant II. Basamak Hafif Persistan III. Basamak Orta Persistan IV. Basamak Ağır Persistan Semptom Gece semptomu AFT Haftada 2 semptom Ayda 2 FEV1 veya PEF öngörülenin Atak aralarında normal PEF ve asemptomatik %80 Ataklar kısa birkaç saat-gün PEF değişkenliği <%20 Semptomlar günde <1 haftada <2 Ayda > FEV1 veya PEF %80 Ataklar aktiviteyi 2 den fazla PEF değişkenliği %20-30 etkileyebilmekte Günlük semptomlar Haftada > 1 FEV1 veya PEF %60-80 Günlük inhale kısa etki beta 2 agonist kullanımı PEF değişkenliği >%30 Atak aktiviteyi etkileyebilmekte Atak 2 Atak günlerce sürmekte Sürekli semptomlar Sık FEV1 veya PEF öngörülenin Kısıtlı fizik aktivite Sık atak %60 PEF değişkenliği >%30 21

22 Laboratuar Testleri Solunum Fonksiyon Testleri: Objektif, non-invazif astım tanısını ve ağırlık derecesini belirlemede, klinik gidişi ve tedaviye alınan yanıtı değerlendirmede en yararlı testtir. Bunun için mekanik bir spirometre ile FEV1, FVC ve FEF25-75 değerlerini ya da bir zirve akım ölçer ile (PEF-metre : peak flow meter) zirve akım hızını (PEFR : peak expiratory flow rate) ölçmek yeterlidir. Solunum fonksiyon testleri ile saptanan FEV1 veya PEFR düşüklüğü, obstrüktif bir hastalığı düşündürür. Eğer bu bozukluk bir Beta 2 agonist preparatın inhalasyonu ile FEV1 de %15 den fazla, PEFR de %12 den fazla düzeltilebiliyorsa bu astım tanısı için güvenilir labaratuar yöntemidir. Egzersiz Tolerans Testi: Havayolu duyarlılığını ölçmede kullanılan bir başka testtir. Treadmill egzersiz testinden ya da 6-8 dk lık bir koşudan sonra, göğüste tıkanıklık hisseden, öksürük refleksi başlayan büyük çocuklarda FEV1 ya da zirve akım hızında %15 lik bir düşüş, ya da FEF değerinde %30 luk bir azalma egzersize bağlı astımı düşündürür. Bronşiyal Provokasyon Testleri: Tanı konulamayan vakalarda bronşiyal aşırı duyarlılığı ortaya çıkarmak için yapılır. Çocukluk çağında riskleri nedeniyle pek kullanılamayan bu yöntemde, solunum fonksiyon testine uyum sağlayabilecek çocuklara histamin veya metakolin verilerek bronşiyal provokasyon testleri yapılabilir. Kan Tablosu: Tam kan sayımı, eozinofili ve olayda infeksiyon olup olmadığının belirlenmesi amacıyla istenir. Bir çocukta eozinofili varlığı atopi varlığını destekler. Nazal Sekresyon ve Balgam İncelenmesi: Özellikle büyük çocuk ve erişkinlerde faydalıdır. Küçük çocuklar yeteri kadar balgam çıkaramazlar. Balgamda Charcot- Leyden kristalleri, Creola cisimcikleri ve Curshmann spiralleri tespit edilebilir. Nazal sekresyonde %6 ın üzerinde eozinofili saptanması allerjik rinit tanısını destekler. Bol nötrofil ve bakteri görülmesi bakteriyel rinit ve sinüziti düşündürür. Ter Testi: Kronik Akciğer semptomları olan her çocukta Kistik Fibrosis i ekarte edebilmek için ter testi yapmak gerekir. İmmunglobülinler: Tekrarlayan ve kronik infeksiyonu olan çocuklarda immun yetersizlik sendromlarını ekarte edebilmek için serum IgG, IgM ve IgA düzeyleri ölçülmelidir. IgE düzeyi % 75 vakada yüksektir. Normal veya düşük olması astım tanısını ekarte ettirmez. IgE allerjik olayların dışında özellikle paraziter hastalıklarda, hiper IgE sendromunda, bronkopulmoner aspergillosiste, bazı mantar ve viral infeksiyonlarda, neoplazilerde yüksek bulunabilir. 22

23 Göğüs Filmi: Astım tanısı için diagnostik değildir. Özellikle astım dışında (yabancı cisim, pnömoni, kalp yetersizliği, pulmoner ve vasküler anomaliler, tüberküloz) saptanmasında önemlidir. Akut atak sırasında aşırı havalanma görülebilir. Bazen atelektaziler, infiltrasyonlar veya hava kaçağı sendromu gibi komplikasyonlar saptanabilir. Üst Gastrointestinal Sistemin Baryum ile Görüntülenmesi: Reflü veya aspirasyona neden olabilen özofagus mide anomalilerin gösterilmesinde ve mediastinal yapıların havayollarına basısının gösterilmesinde önemlidir (4,36). Deri Testleri: Allerjik cilt testleri özellikle okul öncesi çocuklarda yararlı bilgiler sağlar. Çabuk, güvenilir ve ucuz bir yöntemdir. Astıma neden olan allerjeni belirlemeye yarar. Antiallerjik ilaçlar test sonuçlarını baskılayabilir. Spesifik IgE (RAST): Deri testleri ile aynı amaca yöneliktir. İlaçlardan etkilenmemesi, küçük çocuklarda da uygulanması ve güvenilir olması deri testine göre üstünlükleri, pahalı ve daha geç sonuç vermesi dezavantajlarıdır. (34) II.I.5. Astım Tedavisi Astım tanısı alan çocuklarda tedavi, çocuğun yaşı, astım derecesi ve tedaviye verdiği cevaba göre belirlenmektedir. Kullanılan ilaçlar, dozları ve tedavi algoritmi Tablo 5 ve 6 da özetlenmiştir. Atak durumunda ise öncelikle acil müdahale yapılarak (Tablo 7) atağın derecesi belirlenmeli (Tablo 8) çocuk stabilize olduktan sonra sürekli tedavi planı yapılmalıdır. 23

24 Tablo 5: Beş Yaş Üzeri Çocuk ve Erişkinlerde Astım Kontrolü İçin Tedavi Algoritmi (37,38,39 ) Astım ağırlığı 1.Basamak Hafif intermitant Tedavi * İnhale β 2 agonist (gerektiğinde) Haftada 1 den az Eksersiz veya temastan once * İnhale β 2 agonist veya inhale cromoglycate 2. Basamak Hafif persistan 3. Basamak Orta persistan 4. Basamak Ağır persistan İnhale kortikosteroid mcq veya Nacromoglycate veya Nedocromil Na veya uzun etkili teofilin veya LTRA * İnhale kortikosteroid 500 mcq ve gerekiyorsa uzun etkili β 2 agonist, yavaş salınan teofilin veya oral uzun etkili β2 ve / veya LTRA * İnhale kortikosteroid mcq ve uzun etkili β 2 agonist, yavaş salınan teofilin veya oral uzun etkili β 2 agonist ve uzun sure oral steroid Gerekirse inhale β 2 agonist günde 3-4 defadan fazla Gerekirse inhale β 2 agonist günde 3-4 defa İnhale β 2 agonist semptomlar varsa Tablo 6: Beş Yaşından Küçük Çocuklarda Astım Kontrolü İçin Tedavi Algoritmi (37) Astım ağırlığı 1.Basamak Hafif intermitant 2.Basamak Hafif persistan 3. Basamak Orta persistan 4. Basamak Ağır persistan Tedavi Günlük tedavi gerekmez Günlük antiinflamatuar tedavi Cromalyn (nebulize veya Mıd veya Nedocramil) Düşük doz inhale kortikosteroid (spacer,maske) Günlük antiinflamatuar tedavi Orta doz inhale kortikosteroid ve nedocromil Na veya Orta doz inhale kortikosteroid ve uzun etkili bronkodilatatör (teofilin) Günlük antiinflamatuar tedavi Yüksek doz inhale kortikosteroid (spacer,maske) Gerekirse sistemik kortikosteroid 2 mg/kg/gün en düşük doza inip semptomlar düzelene kadar gün aşırı verilir 24

25 Basamak tedavisinde; 1.Basamak inmek için her 1-6 ay (en azından 3 ayda bir) arasında tedaviyi gözden geçirip cevap iyi ise basamak indirilmelidir. 2. Eğer tedaviye cevap iyi değilse önce ilacın iyi alınıp alınmadığı, uyumu ve çevre kontrolünün iyi yapılıp yapılmadığı kontrol edilerek basamak arttırılmalıdır. Uzun süreli Astım tedavisinin hedefleri 1-Çevresel faktörlerden korunmak(allerjen, hayvan türleri, ev tozları, polenler, irritanlar) 2-Normal akciğer fonksiyonları ve normal aktiviteyi sağlamak 3-Atakları azaltmak 4-Uygun ilaçları minimal dozda yan etkileri oluşmadan kullanmak 5-Psikolojik (aile ve çocuğa) destek sağlamak Uzun süreli (kronik) astım tedavisinde kullanılan ilaçlar 1-Kortikosteroidler (Sistematik, inhale kortikosteroidler) 2-Kromonlar (Cromalyn sodium ve nedocramil) 3-Lökotrien antagonistleri 4-Uzun etkili β 2 agonistler. 5-Metil ksantinler (Yavaş salınan teofilinler) 6-Diğer ilaçlar Ketotifen, Kısa etkili β 2 agonistler 25

26 Tablo 7: Astım Ataklarının Acil Servis ve Hastanede Tedavi Planı İlk müdahale Hikaye, FM (oskültasyon, aksesuar kasların kullanımı, kalp ve solunum hızı) PEFR ve FEV1, Oksijen saturasyonu ve gerekli olan diğer testler FEV1 veya PEFR % 50 * İlk saat doz-metre ya da nebulizatörle, 3 doza kadar, β2 agonisti inhilasyonu * O 2 O 2 sat.> % 90 olacak şekilde * Hasta oral KS almışsa ya da hemen yanıt alınamadığında oral/sistemik KS FEV1 veya PEFR < % 50 (ağır atak) * Her 20 dakikada bir ya da 1 saat sürekli yüksek doz β2 agonist ve antikolinerjik inhilasyonu * O 2 O 2 sat. % 90 olacak şekilde * Oral sistemik KS Solunum durması * Entübasyon ve % 100 oksijen mekanik ventilasyon * Kısa etkili β2 agonisti ve antikolinerjik nebulizayonu * İntravenöz KS Tekrar değerlendirme (semptomlar, FM, PEFR, O 2 sat) Yoğun bakım ünitesine yatır Orta atak FEV1 veya PEFR % i FM de orta şiddette semptomlar * Her 60 dakikada bir kısa etkili β2 agonist inhilasyonu * Sistemik KS * Düzelme varsa, tedavi 1-3 saat devam ettirilir. Ciddi atak FEV1 veya PEFR < % 50 FM de istirahatte şiddetli semptomlar, yardımcı solunum kaslarının kullanımı, gögğüste retraksiyonlar Hikaye : Yüksek riskli hasta, ilk müdahale ile düzelme yok * Her saat başı ya da sürekli β2 agonist ve İB inhilasyonu * Oksijen * Sistemik KS İyi yanıt * FEV1 veya PEFR % 70 * Son tedaviden sonra yanıtın bir saat sürmesi * Sıkıntı yok * Fizik muayene : Normal Kısmi yanıt * FEV1 veya PEFR % 50 fakat < %70 * Orta şiddette semptomlar Kötü yanıt * FEV1 veya PEFR < % 50 * PaCO2 42 mm Hg * FM : Ciddi semptomlar, uykuya eğilim, konfüzyon Bireysel değerlendirme tekrar hastaneye yatırma Eve gönderilir * İnhale β2 agoniste devam edilir * Oral sistemik KS tedavisi verilir * Hasta eğitimi : (ilaç kullanımlarının tekrarı, atak hareket planının gözden geçirilmesi, yakın tıbbi takip) Hastanaye yatırılır * β2 agonist ve İB inhalasyonu * Sistemik KS (Oral veya İV) * Oksijen * FEV1 veya PEF ve O 2 saturasyonu takibi Yoğun bakıma yatırılır * Her saat başı ya da sürekli β2 agonist ve İB inhalasyonu * Aminofillin eklenebilir * İV KS * Oksijen * Entübasyon ve mekanik ventilasyon Iyileşme var 26

27 Tablo 8: Çocuklarda Akut Astım Atağının Ağırlık Derecesinin Belirlenmesi Semptomlar Hafif Orta Ağır Nefessiz kalma Yürürken Yatabilir Konuşurken oturmayı tercih eder Dinlenirken dik oturur Konuşma Cümlelerle Birkaç sözcükle Kelimelerle Uyanıklık Huzursuz olabilir Genellikle huzursuz Genellikle huzursuz Bulgular Solunum durması Sersemlemiş veya şaşkın Solunum hızı Artmış Artmış Genellikle > 30/dak Uyanık çocuklarda Solunum sayısı Yaş Normal hız < 2ay < 60/dk 2-12 ay < 50/dk 1-5 yaş < 40/dk 6-8 yaş < 30/dk Yardımcı solunum kaslarının katılımı Wheezing Genellikle yok Sık Genellikle var Toraks ve abdomenin zıt hareketi Hafif, genellikle expiryum sonunda Gürültülü, expiryum boyunca Genellikle gürültülü, inspirasyon ve expirasyon boyunca Nabız / Dakika < > 120 Bradikardi Çocuklarda Normal Nabız Hızları Pulsus paradoksus Fonksiyonel değerlendirme PEFR Beklenen Değer PaO 2 (Havada) Ve/veya PaCO 2 Deniz seviyesinde SaO 2 % Yaş Normal hız 2-12 ay < 160/dk 1-2 yaş < 120/dk 2-8 yaş < 110/dk Yok < 10 mm Hg Olabilir mm Hg % 80 Yaklaşık % < % 50 Normal (genellikle test gerekmez) < 42 mm Hg (genellikle test gerekemez) % 95 (genellikle test gerekemez) > % 60 mm Hg (genellikle test gerekmez) < 42 mm Hg (genellikle test gerekemez) % < % 91 Genellikle vardır mm Hg < % 60 mm Hg (siyanoz gelişebilir) 42 mm Hg (solunum yetmeziliği gelişebilir) Olmaması solunum kaslarının yorulduğunu gösterir 27

28 II.II. ÇİNKO Tüm canlılar için esansiyel olduğu yüz yılı aşkın bir süreden beri bilinen çinkonun, insan sağlığı bakımından öneminin anlaşılması ancak son yıllarda olmuştur. Biyolojik eser elementler içinde olağanüstü özelliklere sahip çinko tüm hücrelerin büyüme ve replikasyonu için gerekli bir esansiyel elementtir. Çinkonun ilk tanımlanması 1509 yılında Erasmus Ebener tarafından yapılmıştır da Raulin in Aspergillus Niger adlı siyah ekmek mantarında, çinkonun, büyüme için gerekli bir element olduğunu göstermiştir. Biolojik fonksiyonu ise 1940 yılında karbonik anhidrazın katalitik aktivitesi için çinkoya gereksinimi olduğunun Keilin ve Mann tarafından saptanması ile ortaya çıkarılmıştır. Prasad ın 1961 yılında sunduğu vakada; 1958 yılında Dr.Halsted ile birlikte gördüğü cücelik,hipogonadizm, hepatosplenomegali, toprak yeme, kuru cilt, jeofaji ve demir eksikliği anemisi ile gelen 21 yaşında İran lı bir hastada çinko eksikliği tanımlanmıştır (40) yılında Mısırda benzer bulguları taşıyan çocuklarda ilk defa kanda çinko ölçümleri yapılarak bu elementin eksik olduğu saptanmış ve sonrasında bu klinik tablo Prasad Sendromu olarak literatüre geçmiştir. Aslında toprak yiyen çocuklarda, anemi, gelişme geriliği, dalak, karaciğer büyüklüğünün meydana geldiği 1942 yılında Dr. Memduh Tayanç tarafından gözlenmiş ve yayınlanmıştır de Barnes ve Moynahan, akrodermatitis enteropatikanın çinko suplementasyonu ile düzeldiğini bildirmişlerdir (41) de Amerika daki Ulusal Bilimsel Akademi Gıda ve Beslenme konseyi tarafından çinkonun esansiyel bir besin maddesi olduğu açıklanmış ve daha sonrada parenteral nutrisyon sıvılarına katılması zorunlu kılınmıştır (40). Günümüzde çinkonun metabolik olaylarda, protein, karbonhidrat, enerji, nükleik asit, lipid ve hem sentezinde, gen ekspresyonunda, immum sistem maturasyonunda, doku sentezi ve embriyogenezisde önemli roller üstlendiği bilinmektedir. II.II.1. Biokimyasal Özellikleri 28

29 Çinko biyolojik sistemlerde yalnızca 2 değerlikli olarak bulunur. ZnO, ZnCO 2 ve ZnSiO 4 gibi bileşimler halindedir. Atom numarası 30 ve atom ağırlığı ise dir. Çinko içeren bazı metalloenzimler ve fonksiyoları Tablo 9 da gösterilmiştir. Tablo 9: Çinko İçeren Bazı Metalloenzimler ve Fonksiyonları Metalloenzimin adı Karbonik Anhidraz Timidin Kinaz DNA Polimeraz RNA Polimeraz Delta Amino Levunilikasit Dehidrataz Glutamat Dehidrogenaz Ornitin Transkarbomoilaz Gliseraldehit-3-fosfat Dehidrogenaz Laktat Dehidrogenaz Alkol ve Retinol Dehidrogenaz Karboksipeptidaz Aminopeptidaz Superoksit Dismutaz Alkalen Fosfataz Fonksiyonu CO 2 ve HCO 3 metabolizması Nükleik asit ve protein sentezi Nükleik asit ve protein sentezi Nükleik asit ve protein sentezi Porfirin sentezi Amino asit deaminasyonu ve üre siklusu Amino asit deaminasyonu ve üre siklusu Glikoz ve glukoneogenez Glikoliz Alkol-retinaldehit dönüşümü Protein sindirimi, folat absorbsiyonu Protein sindirimi, folat absorbsiyonu Superoksitlerin O 2 ve H 2 O 2 e dönüşümü İntestinal faktör Çinko Emilimi, Transport, Doku Dağılımı ve Atılımı Çinko vücutta depolanmaz. Diyetle alınan çinko intraluminal ileti ile enterositi geçerek plazmaya verilir. Plazmadaki çinko konsantrasyonu 15 mikromol/l dir ve bunun %84 ü albumine, %15 i α2-makroglobuline ve %1 i amino asitlere bağlı olarak taşınır. Kandaki çinkonun %80 i eritrositlerdeki karbonik anhidraz enzimi içerisinde, %3 ü lökositlerde ve az miktarda da trombositler içerisindedir (42). Doku ve sıvılardaki çinko konsantrasyonu aşağıdaki tabloda gösterilmiştir (Tablo 10). Tablo 10: Doku ve Sıvılardaki Çinko Konsantrasyonu Doku/Sıvı Miktar(mg/gr) Doku/Sıvı Miktar(mg/gr) Saç 175 Dalak 17 Tırnak 150 Testis 15 Semen 125 Akciğer 14 Prostat 102 Adrenal 14 Kemik 101 Beyin 12 Karaciğer 55 Eritrosit 0,90 Böbrek 54 Kan Plazması 0,30 Kas 33 İdrar 0,05 Kalp 29 Tükürük 0 Pankreas 21 29

30 Diyetle alınan çinkonun miktarı ve vücudun çinko gereksinimi emilim yüzdesini etkiler. Emilim oranı %20 ile %70 arasında değişmektedir. Çinkonun %60 ı duodenumdan, %30 u ileumdan, %10 u da jejunumdan emilir. Çinko emilimini fitat, lifli besinler, fosfat, kalsiyum, oksalat, bakır, kadmiyum, inorganik demir, kalay, toprak ve kil azaltır. Protein, kazein, laktoz, şarap, D vitamini, D-penisilamin arttırır (42,43,44). Plazma çinko düzeyini diyetle alım, hormonlar (glukokortikoidler, glukagon, epinefrin), stres, enflamatuar hastalıklar etkilemektedir. Eksikliğinde dokulardaki kayıp aynı değildir; saç, deri, kalp ve iskelet kasında aynı kalırken, plazma, karaciğer, kemik ve testiste çinko düzeyi azalır. Gastrointestinal sistemden atılım mg/gün olarak hesaplanmıştır ve hücre deskuamasyonu, transmukozal influks veya sindirim salgıları aracılığıyla olmaktadır. Böbrekten kayıp ise tubuler sekresyon ile sabit miktarda olup; mikrogr/gün dür (42). Günlük Çinko Gereksinimi İlk 6 ayda 3 mg/gün, 6-12 ayda 5 mg/gün, 1-10 yaşta 10 mg/gün, erişkinlerde 15 mg/gün, hamilelerde 20 mg/gün, emziren annede 25 mg/gün dür (44). Besinlerdeki Çinko Deniz ürünleri ve et çinko bakımından zengin kaynaklardır. Hayvansal proteinlerin biyoyararlılığı daha fazladır (43). Temel gıdaların çinko içerikleri Tablo 11 de gösterilmiştir: 30

31 Tablo 11: Temel Gıdaların Çinko İçerikleri (mg/100 gr yenebilir kısım) Gıda Grubu 1-Tahıl ve türevleri Çinko Miktarı Gıda Grubu 2-Süt ve türevleri Çinko Miktarı Tam buğday unu 3.0 İnek sütü (tam) 0.35 %85 randımanlı un (esmer) 2.4 İnek sütü (yağsız) 0.36 %72 randımanlı un (beyaz) 0.9 Süt tozu (yağlı) 3.20 Bulgur 2.8 Süt tozu (yağsız) 4.10 Makarna 1.0 Keçi sütü 0.30 Pişmiş (suyu süzülmüş) 0.3 Peynir (çedar) 4.00 Yulaf 3.0 Çökelek-Lor 0.47 Pirinç (beyaz) 1.3 Yoğurt (az yağlı) 0.60 Çavdar unu (tam) 2.8 Yoğurt (meyvalı) 0.63 Ekmek (tam buğday unu) Yumurta (tüm) 1.50 %85 randıman undan (esmer) 1.6 Yalnız beyaz 0.03 %72 randıman undan (beyaz) 0.8 Yalnız sarı 3.60 Bisküvi (sade) 0.6 Omlet 1.3 Yağsız kek (yumurtalı) 1.1 Fırında makarna Et ve türevleri 5-Taze sebzeler Sığır (yağsız biftek) 4.3 Yer elması 0.10 Sığır (yağsız kıyma) 4.3 Kuş konmaz 0.30 Koyun eti (yağsız) 4.0 Taze fasulye 0.30 Koyun eti (orta yağlı) 3.2 Pancar 0.40 Koyun (kıyma) 2.1 Brokoli 0.60 Tavuk (beyaz+siyah et) 1.1 Lahana 0.40 Tavuk (et+deri) 1.0 Havuç 0.40 Tavuk (beyaz et) 0.7 Karnabahar 0.30 Tavuk (siyah et) 1.6 Hıyar 0.10 Hindi (beyaz+siyah et) 1.7 Pırasa 0.10 Karaciğer (sığır) 7.8 Mantar 0.10 Karaciğer (tavuk) 3.4 Soğan 0.10 Karaciğer (kuzu) 3.9 Maydanoz 0.90 Salam 1.7 Bezelye (taze) 0.70 Sucuk 1.2 Patates 0.30 Pastırma 2.5 Kabak 0.20 Balık 0.5 Turp Kurubakliyat-Sert kabuklu meyve Ispanak Mercimek 3.1 Domates 0.20 Bezelye (kuru) Taze meyveler Badem 3.1 Elma,armut,kayısı 0.10 Fındık 2.4 Şeftali,çilek,kiraz,üzüm 0.10 Ceviz 3.0 Muz,portakal 0.20 Yer Fıstığı 3.0 İncir

32 II.II.2. Sistemler Üzerindeki Etkileri Çinkonun Antioksidan Özellikleri Çinko antioksidan etkisini superoksit dismutaz ve metallothionein yapısına katılarak gösterir. Bu şekilde bakır ve demirin tetiklediği DNA kırıklarını, eritrositlerde Fe+++askorbatın tetiklediği methemoglobin yapımını, -O 2,-OH yapımını ve bakırla kontrol edilen benzoat hidroksilasyonu ve askorbat oksidasyonunu azaltır (42). Çinko ve Apopitozun Regülasyonu Çinkonun aktif caspase-3 yıkımını engelleyerek ve inaktif procaspase-3 ü aktifleyerek apopitozu bloke ettiği düşünülmektedir. Ayrıca çinko suplementasyonu, Bcl-2/Bax oranını arttırarak hücreyi apopitoza karşı dirençli kılar (42). Çinko ve İmmün Sistem Çinko eksikliğinde özellikle timusta olmak üzere lenfoid dokuda atrofi, periferik lenfosit sayısında azalma, nötrofil fonksiyonunda bozulma, antijen cevabında ve immunglobulin seviyesinde azalma olmaktadır. Dreosti ve arkadaşları, çinkodan eksik diyetle beslenen sıçanlarda plazma çinko düzeyleri ile lökosit değişikliklerini araştırmışlardır. Plazma çinko düzeyinin hızlı düştüğünü, total lökosit sayısının değişmemesine rağmen polimorf nükleuslu lökositlerin lenfositlere oranının yükseldiğini ve bu durumun lenfosit sayısındaki azalmaya bağlı olduğunu bildirmişlerdir (45). Çinkonun in vitro olarak lenfositler için mitojenik bir etki gösterdiği çeşitli çalışmalar ile ortaya konmuştur. Lenfositlerin çinko ile muamelesinden 2-3 gün sonra RNA ve DNA sentezinde artma ve yeni hücrelerin devamlı olarak S fazına girdiği saptanmıştır. Çinkonun lenfositler için mitojenik etkisinin mekanizması çok iyi bilinmemekle birlikte bu etkinin monositler aracılığı ile olabileceği düşünülmektedir (46). Phillips ve arkadaşlarının çinkonun lenfositlere etkisi ile ilgili çalışmalarında, serumdan yoksun ve PHA ile uyarılmış insan lenfosit kültüründe lenfosit blastik trasnsformasyon cevabının çinko-transferin ilavesi ile arttığı saptanmıştır (47). İnsanlarda ve hayvanlarda yapılan çeşitli çalışmalar ile çinkonun normal hücresel immün cevabın gelişmesinde ve devamında önemli rolü olduğu gösterilmiştir (48). 32

33 Çinkodan eksik diyetle beslenen hayvanlarda en çok dikkati çeken bulgular hücresel immün sistemde oluşan değişikliklerdir. Bunlar; timus ve lenf bezlerinde atrofi, gecikmiş tip aşırı duyarlılık reaksiyonunda bozulma, T lenfositlerine bağlı antikor cevabında ve mitojenlere cevapta azalma, yardımcı T hücre fonksiyonunda azalma, doğal öldürücü hücre fonksiyonunda bozulma, timik hormon düzeyinin düşmesidir. Bu anormallikler çinko verilmesi ile düzelmektedir (49,50). İnsanlarda çinkonun immün sistem üzerine etkisi herediter çinko eksikliği ile seyreden Akrodermatitis enteropatika lı çocuklarda görülmektedir. Bu çocuklarda çinko emilimi bozulmuştur. Esas defektin yeri tam bilinmemektedir, ancak ince barsakta çinkoyu bağlayan bir proteinin yokluğunun otozomal bir geçiş göstermesi üzerinde durulmaktadır. Bu hastalıkta timus hipoplazisi, dalağın beyaz pulpasında lenfositlerde azalma, dalak ve lenf bezlerinde germinal merkezlerin kaybı, lökosit fonksiyonunda ve hücresel immünitede bozulma gösterilmiştir ve çinko verilmesi ile bu değişikliklerin düzeldiği saptanmıştır (51). Çinko ve Endokrin Sistem Çinko eksikliğinde tiroksin seviyesinde, ACTH reservlerinde ve testosteron düzeyinde azalma olur. Çinko büyüme hormonunun hücresel düzeyde etkili olabilmesi için önemli ara maddedir. İnsulinin sentezi, depolanması, salınmasında rol alır ve insulinin etkisini arttır. Çinko ve Beyin Fonksiyonları Beyinde en yüksek çinko konsantrasyonu hipokampusta ve serebellumda bulunur (52). Beyinde bulunan çinkonun % 10 u glutamat için sinaptik veziküllerdedir. Uyarı ile sinaptik aralığa çıkan çinko N-metil-D-aspartat (NMDA) spesifik postsinaptik reseptörleri module eder. Çinko eksikliğinde NMDA reseptörleri inhibe olurlar. Çinko aynı zamanda aminobutirik asit reseptörlerini, glutamat ve dopamin taşıyıcısınıda bloke eder. Çinko eksikliğinde hipokampustaki çinko seviyesi azalır ve konvülziyon görülmesi artar (42). II.II.3. Çinko Eksikliğinin Nedenleri, Semptomları, Tanı ve Tedavisi Çinko eksikliği iştahsızlık, büyüme geriliği, kilo kaybı gibi nonspesifik bulguların yanı sıra hafif, orta ve ağır eksiklik bulguları ile kendini gösterir. 1. Hafif (marjinal) eksiklik: En sık görülen şekildir. Kilo kaybı, oligospermi, hiperamonyemi, anerji, duygusal ve nörolojik değişiklikler, serum timulin ve IL-2 33

34 aktivitesinde azalma, okul öncesi çocuklarda gelişmede duraklama, infeksiyonlara yatkınlık görülür. 2. Orta eksiklik: Büyüme geriliği, hipogonadizm, deri dedğişiklikleri, iştahta azalma, karanlığa adaptasyon bozukluğu, tat duyusunda azalma, yara iyileşmesinde gecikme ile kendini gösterir. Yetersiz çinko alımı, malabsorbsiyon, karaciğer hastalıkları, kronik böbrek hastalıkları, talasemi ve orak hücre anemisinde bildirilmiştir. 3. Ağır eksiklik: Büllöz püstüler dermatit, alopesi, emosyonel bozukluklar, tekrarlayan enfeksiyonlar, hipogonadizm, mental bozukluklar, yara iyileşmesinde bozukluk ortaya çıkar. Akrodermatitis enteropatika, total parenteral nütrisyon, aşırı alkol alımı ve penisilamin tedavisi sonrası çinko kaybının derecesine göre ağır eksiklik bulguları görülebilir. Akrodermatitis enteropatika; otozomal resesif kalıtımla geçen, çinko metabolizmasının özelliklede barsaktan emiliminin bozulduğu konjenital bir hastalıktır (53). Çinko Eksikliğinin Tanısı Çinko düzeyini gösteren sensitif ve spesifik bir gösterge bulunmamaktadır (54). Plazma, serum, kan hücreleri, saç ve idrarda çinko miktarına, çinko bağımlı enzim aktivitesi, timulin ve Plazma metallothionein durumuna bakılarak vücuttaki çinko seviyesi hakkında bilgi edinilebilmektedir. Plazma ya da serum çinkosu: Serum plazmaya kıyasla %16 daha fazla çinko içerir. Çinkonun serum ortalama değeri 95 ± 14mikrogr/100 ml olarak belirtilmiştir (55). Hipoalbuminemide, akut enfeksiyonlarda çinko düzeyi düşük belirlenmektedir (43). Kan hücrelerinde çinko: Eritrositlerde ölçümü uzun süreli çinko durumunu göstermede faydalı olabilir. Trombositlerde çinko akut değişiklikler için kullanılabilinir. Ancak deneysel çinko eksikliğinde trombosit çinkosunun değişmediği gösterilmiştir. Lökositlerde çinko, nötrofillerin yarı ömrü 6-7 saat iken monositlerin 1-3 gündür ve çinko içerikleri polimorfnükleer lökositlere göre daha yüksektir. Metod çok komplike olduğundan hata riski yüksektir ve sık kullanılmaz. Saç çinkosu: Saç ve serum çinkosu birbirleriyle ilişkili değildir. Saç analizinde kirlilik, saç boyaları, şampuanlar, örneğin alındığı bölge, saçın uzama hızı gibi faktörler yanıltıcı sonuç verebilir. Ancak saç örneklerinden bakılan çinko değeri kısa süreli değişimlerden etkilenmemesi, çabuk, kolay ve acısız toplanabilmesi nedeniyle daha avantajlı görülmektedir. 34

35 İdrarda çinko: Spot idrarda bakılması uygun değildir. Yirmi dört saatlik idrarda atılan miktar tanıda yardımcı olabilir. Ama birtakım karaciğer hastalıklarında (Siroz), orak hücreli anemi, kronik böbrek hastalarında idrarda atılan çinko miktarı artmıştır. Çinko bağımlı enzim aktivitesi: Alkali fosfataz, karboksipeptidaz, timidin kinaz gibi enzimler çinko eksikliğinden etkilendiğinden aktivitelerinde azalma olmaktadır. Serum timulin aktivitesi: İnsanda deneysel çinko eksikliğinde serum timulin aktivitesi düşer. Plazma metallothionein durumu: Düşük molekül ağırlıklı, çinko bağlayan bir protein olan metallothioneinin doku konsantrasyonu, çinko düzeyi ile orantılı değişiklik göstermektedir. Klinik bulgularla birlikte değerlendirilerek, plazma çinko düzeyi 65 mikrogr/dl nin, serum çinko düzeyi veya saç çinko miktarının 70 mikrogr/dl nin altında bulunması ile çinko eksikliği tanısı konulabilir. Çinko eksikliğini tespit etmenin en iyi yolu hastanın klinik bulgularının değerlendirilmesi ve tedavi sonrasında tedaviye verilen yanıtın takip edilmesidir. Çinko Eksiksiliğinin Tedavisi Çinko eksikliğinin tedavisinde oral yoldan 0,2-3 mg/kg/gün çinko sülfat kullanılmaktadır (43). II.II.4. Çinko Toksisitesi Ailevi hiperzinkemia denilen otozomal dominant geçişli bir hastalıkta, kişilerin serum çinko düzeyleri normalden 5 kat daha yüksektir. Ancak bu kişiler asemptomatiktir. Çeşitli çinko tuzları endüstri, tarım ve tıpta kullanılmaktadır. Çinko tuzlarının hisroskopik ve korosif özellikleri vardır. Akut çinko zehirlenmesi çinko oksit ve çinko klorür buharı inhalasyonu, galvanize konteynerlerde saklanan içecek ve suların içilmesi veya bu gibi sularla renal diyaliz yapılması ile görülebilir. Anoreksi, bulantı, kusma, diyare, letarji, ateş, baş dönmesi, gastrik erozyona bağlı kanama gibi semptomlara neden olabilir. İnhalasyonla alındığı durumlarda ise akciğer ödemi, siyanoz, dispne görülebilir. Erişkinde 2 gr veya daha fazla alındığında bu tür toksisite bulguları ortaya çıkar. Uzun süre yüksek doz ( mg/gün ) kullanılması mikrositik anemi ve nötropeni yaparken, kısa süreli 50 mg/gün çinko alınması demir ve bakır metabolizmasını etkiler (53). 35

36 III. MATERYAL ve METOD Çalışmamıza Mart 2005 ve Nisan 2005 tarihleri arasında Bakırköy Dr. Sadi Konuk Eğitim ve Araştırma Hastanesi Astım Alerji Polikliniğine başvuran hastalar alındı. Yaşları 24 ile 168 ay arasında değişen ve en az 1 aydır takip edilen 50 astım tanılı çocuk çalışma grubunu oluşturdu. Kontrol grubu olarak herhangi bir hastalığı olmayan kontrol amaçlı çocuk polikliniğe başvuran 50 sağlam çocuk çalışmaya alındı. Astımlı hasta çocukların hepsinin ayrıntılı anamnez, fizik muayeneleri ve tedavi düzenlemeleri yapılarak serum çinko düzeyi için hastalar aç iken örnek alındı. Astım dereceleri GINA sınıflamasına göre yapıldı. Hastaların yaş, boy, kilo, astım tedavisinin süresi ve şiddeti, kullandığı ilaçlar, son 3 ay içinde yapılan tam kan sayımları PPD değerleri, IgE değerleri, Serum kolesterol, Trigliserit LDL kolesterol, HDL kolesterol, magnezyum ve demir değerleri sorgulandı. Kontrol grubundaki sağlam çocukların yaş, boy, kilo, hastalık durumu, çinko replasmanı alıp almadığı, son 3 ay içinde yapılan tam kan sayımları, Serum kolesterol, Trigliserit LDL kolesterol, HDL kolesterol, magnezyum ve demir değerleri serum değerleri sorgulandı. İstatistiksel analizler için Ki-kare, Student-T, Mann-Whitney U ve Pearson korelasyon analiz teknikleri kullanılmıştır ve p < 0,05 anlamlı olarak kabul edilmiştir. Serum Çinko Düzeyi Ölçüm Metodu: Serum çinko düzeyleri kalorimetrik yöntem ile ölçülmüştür. Bu yöntem çinkonun oda ısısında NİTRO-PAPS ile etkileşime girerek örnekteki çinko konsantrasyonuyla doğru orantılı olarak renkli bileşikler oluşturma esasına dayanır. Yöntem örneğin deproteinizasyonunu gerektirmez. Alınan kan örnekleri 1500 q devirde 10 dakika santrifüj edilerek serum elde edildi. Serum ve kit çözeltisi 1/20 oranında karıştırılarak 578 ( ) nm de okundu. Kit çözeltisi 4 kısım reaktif A (Borate buffer 0,37 M ph 8,2: Salicilaldoxime 12,5 mm; Dimetil glioxime 1,25 mm.surfaktan ve koruyucu) 1 kısım reaktif B (NİTRO-PAPS; 0,4 Mm, koruyucu) den oluşur. Uygulama sırasında 200 mcg/dl çinko içeren nitrat çinko standardı da kullanıldı. Uygulama sonunda serum çinko değerleri aşağıdaki formüle göre hesaplandı. Çinko mcg / dl = Örneğin Absorbansı / Standardın Absorbansı *

37 IV. BULGULAR Astım tanılı 50 hastanın yaş, cinsiyet, serum çinko değeri (mikrogram/desilitre), astım dereceleri ve süreleri değerlendirilmiş ve elde edilen sonuçlar Tablo 12 de gösterildi. Kontrol grubunu oluşturan 50 sağlam çocuğun sonuçları ise Tablo 13 de gösterildi. Çalışma grubunu oluşturan 50 çocuğun 23 ü erkek (%46), 27 si kız (%54) idi. En büyük hasta 168 aylık, en küçük hasta ise 24 aylık idi. Yaş ortalaması 87,64 ± 32,91 ay olarak belirlendi. Hastaların % 14 ü 1, %44 ü 2, %34 ü 3, %8 i 4. derece astımlı idi. Hastalığın süresi en az 1 ay, en çok 84 ay idi. Ortalama hastalık süresi 21,28 ay idi. Kontrol grubunu oluşturan 50 çocuğun 27 si erkek (%54), 23 ü kız (%46) idi. Değerlendirmeye alınan en küçük çocuk 12 aylık, en büyük çocuk ise 168 aylık idi. Yaş ortalaması da 65,58 ± 53,32 ay olarak bulundu. Astımlı çocukların %18 inin serum çinko düzeyleri düşük (70 mikrogr/dl nin altında), %48 inin normal ( mikrogr/dl arasında), %34 ününde yüksek (120 mikrogr/dl nin üstünde) olduğu görüldü. Sağlıklı çocukların % 20 sinin düşük, % 46 sının normal, % 34 ününde yüksek olduğu tespit edildi. Çalışmaya alınan tüm çocukların ise % 19 u düşük, % 47 si normal, % 34 ü de yüksek serum çinko düzeyine sahipti. Çinko düzeyleri düşük olan çocukların diğer klinik ve laboratuar bulguları da değerlendirilip çinko sülfat 0,2-3 mg/kg/gün oral yoldan verildi. Yüksek olan çocuklar da ise akut toksisite anamnezi ve bulguları yoktu. Ayrıca hiçbir vakanın serum çinko değerleri normalin 5 katı üzerinde olmadığı için Ailevi hiperzinkemia düşünülmedi. Astımlı çocukların serum çinko konsantrasyon ortalaması 117,9 mikrogr/dl, kontrol grubundaki çocukların ise 110,76 mikrogr/dl olarak bulundu. Çalışmaya alınan tüm çocuklar içinde ki en düşük serum çinko düzeyi 30 mikrogr/dl en yüksek 293 mikrogr/dl ve ortalaması 114,33 mikrogr/dl olarak saptandı. Her iki grup arasında cinsiyet dağılımı eşitti (p > 0,05). Kontrol grubundaki çocukların yaşları hasta çocukların yaşlarından daha küçük olarak bulundu (p < 0,05). Çalışma grubundaki çocukların serum çinko değerleri kontrol grubunun değerleri ile karşılaştırıldığında aralarında anlamlı bir fark bulunamadı (Şekil 1,2) (p > 0,05). Çalışma grubunda cinsiyet, astım derecesi ve astım süresi ile serum çinko düzeyleri arasında istatiksel anlamda bir ilişki gösterilemedi (Şekil 3,4,5) (p > 0,05). Astımlı çocukların yaşları arttıkça serum çinko düzeyinin azaldığı tespit edildi (Şekil 6) (p < 0,05). Ayrıca astım süresi ile serum 37

38 çinko değerleri arasında ters yönde zayıf bir korelasyon, astım derecesi ile serum çinko değerleri arasında normal yönde zayıf bir korelasyon tespit edildi. Bu verilerin istatistiksel açıdan anlamlı olmadığı belirlendi. Çalışma grubundaki kız çocukların serum çinko değerleri; çalışma grubundaki erkek çocuklar, kontrol grubundaki kız çocuklar ve tüm kontrol grubunun serum çinko değerleri ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunamadı (p > 0,05). Çalışma grubundaki erkek çocuklar ile kontrol grubundaki erkek çocuklar ve tüm kontrol grubundaki çocukların serum çinko değerleri arasında da anlamlı bir fark bulunamadı (p > 0,05). 38

39 Tablo 12: Astımlı çocukların verileri Sıra No Yaş (ay) Cinsiyet Derece Süre (ay) Çinko 1 96 K K K K E K K E K K E E E K E K K E K E E E K E K E K K K E K E E K K E K K K K E E K E E E E E K K

40 Tablo 13: Sağlıklı çocukların verileri Sıra No Yaş (ay) Cinsiyet Çinko 1 42 E E E E E K E E K K K E E E K E E E K E E K K K K E E E K E E K E E E K E K E K K K K K E E K K K K 77 40

41 Şekil 1: Astımlı ve Sağlıklı Çocuklardaki Ortalama Serum Çinko Değerleri Serum Çinko Düzeyi (mcg/dl) Astımlı Çocuk Sağlıklı Çocuk Şekil 2 : Astımlı ve Sağlıklı Çocukların Yaşlarına Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri 200 Serum Çinko Düzeyi (mcg/dl) Yaş(Ay) Belirtilen Yaş Grubundaki Astımlı Çocukların Ortalama Değerleri Belirtilen Yaş Grubundaki Sağlıklı Çocukların Ortalama Değerleri 41

42 Şekil 3 : Astımlı Çocukların Cinsiyetlerine Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri Serum Çinko Düzeyi (mcg/dl) Kız Erkek Erkek 46% Kız 54% Şekil 4 : Astımlı Çocukların Astım Derecelerine Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri Serum Çinko Düzeyi (mcg/dl) Astım Derecesi 42

43 Şekil 5 : Astımlı Çocukların Astım Sürelerine Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri Serum Çinko Düzeyi (mcg/dl) Belirtilen Astım Süre Aralığındaki Çocuk Sayısı Astım Süresi (Ay) Şekil 6 : Astımlı Çocukların Yaşlarına Göre Ortalama Serum Çinko Değerleri Serum Çinko Düzeyi (mcg/dl) Belirtilen Yaş Grubundaki Hasta Çocuk Sayısı Yaş(Ay) 43

44 V. TARTIŞMA Astım mast hücreleri, eozinofiller, T lenfositleri başta olmak üzere pekçok hücre ve hücresel elemanın rol oynadığı havayollarının kronik inflamatuar hastalığıdır. Astım prevelansı ılıman iklimli, ekonomik açıdan gelişmekte olan ülkelerde düşük olma eğilimindedir. Yaşam tarzındaki refahın artmasıyla bu oran yükselir (8,9). Yapılan çalışmalarda astımın puberte öncesinde erkeklerde kızlara oranla 2 kat daha fazla görüldüğü, pubertede bu riskin dengelendiği, puberte sonrasında ve erken yetişkinlikte kadınların erkeklerden daha sık etkilendiği görülmüştür (14). Çalışma grubumuzu oluşturan astımlı çocuklarda cinsler arasında serum çinko düzeyi aşısından istatistiksel anlamlı fark bulunamamıştır. Astım ile diyet arasındaki sıkı ilişki daha önceki pekçok çalışmada gösterilmiştir. Vitamin C, E, Magnezyum, Çinko sağlayan besinlerce fakir olan diyetlerde astım riskinde artış görülmüştür (19). Astım prevelansının artması çevresel faktörlere de bağlıdır. Diyetin bu bağlamda önemi, vücuda yeterli anti-oskidan sağlayabilecek nitelikte olmasıdır. Anti oksidan alımının azalmasının, son dekatte astım insidansının artmasına katkıda bulunduğu görülmüştür ( 56). Anti oksidan eser elementlerden biri olan çinko vücudun sağlıklı işlemesi için son derece gereklidir. Avustralya lıların yaptığı bir çalışmada çinkonun yaklaşık günde 12 mgr / kg alınmasının gerekli olduğu ve bunun da proteinden zengin yiyecekler, kırmızı et, deniz ürünleri, taze sebze ve meyvelerden elde edilebileceği belirtilmiştir (57). Çinko vücuttaki majör anti-oksidanlardandır ve solunum epitelinin korunmasında önemli rol oynar. En önemli özelliklerinden biride, bakır ve demirin aksine tek oksidasyon reaksiyonunda rol aldığından oksiradikal oluşturmamasıdır. Çinko ayrıca bakır/çinko süperoksit dismutaz enzimlerininde önemli bir bölümünü oluşturmaktadır (58). Astımda hücresel anti oksidanlarla, oksidan mekanizmalar arasında dengesizlik oluştuğu bilinmektedir. Bunun sebebi olarak da süperoksit anyonlarını detoksifiye etmekle yükümlü olan çinko bakır süperoksit dismutaz gösterilir. Yapılan pekçok çalışmada, bu enzimin astım atakları sırasında aktivitesinin azaldığı gösterilmiştir. Normalde vücut artmış oksidatif stres durumunda antioksidan kapasitesini arttırmaktadır. Ancak çinko eksikliği olan astımlılarda, labil çinko miktarı azaldığından buna bağlı çalışan süperoksit dismutaz aktivitesi gereken artışı gösterememektedir (57,59). 44

45 Çinko vücutta yaygın bulunan ve dolaşımda albüminle taşınan bir elementtir (57). Çinkonun biyolojik sistemler açısından en önemli özellikleri; kullanıldığı hemostatik mekanizmalarda biriktiği zaman kronik hastalığa yol açmayarak non toksik olması ve hem fiziksel hem kimyasal özellikleri nedeniyle gen transkripsiyonu ve sellüler metabolizmada rol oynamasıdır (60). Batılı ülkelerden Schwarts ve Weiss Amerikan skalası ile yaptıkları çalışmada, wheezing ile serum çinko / bakır oranı arasında negatif ilişki bulmuşlardır (61). Soutar ve arkadaşları ise allerjik hastalıklar ve diyetteki anti oksidanlarla ilgili yaptıkları çalışmalarda, atopi varlığının arttığı, broşiyal reaktivite ve allerjik semptomların çinko alımının azalmasıyla belirginleştiğini tespit etmişlerdir (62). Astımın en önemli patolojik özelliklerinden biri de respiratuvar epitelin dökülüp birikmesidir. Astımlı hastalardan alınan bronş biyopsilerinde mukozal epitelin yıkıldığı ve silyalı kolumnar epitelin şişip mukozaya çok daha frajil bir görüntü kazandırdığı görülmüştür (63). Havayolu epitelinin çevresel kirlilik gibi zararlı ajanlar tarafından hasarlandığı ve bu ajanların düz kas gevşeticilerini azaltıp IL 6, IL 8, GM-CSF gibi proinflamatuar sitokinlerin salgılanmasını da arttırdıkları görülmüştür (64). Solunum yolu epitel hücrelerinin ölüm ve dökülme mekanizmaları tam olarak bilinmemesine rağmen en az 2 çalışmada bu hücrelerin ölümünün apopitozis ile olduğu gösterilmiştir (65, 66). Astımlı hastalarda solunum yolu epitelinin apopitozisi sonucunda bazal membranın inflamatuar hücrelerin salgıladığı toksik maddelere daha açık hale geldiği ve bununda inflamasyon kısır döngüsünü başlatarak onarımı geciktirdiği gözlenmiştir (63, 65, 67, 68). Solunum yolu epitelinin sitokin, büyüme faktörleri, nitrik oksid ve metalloproteaz salgılayabilme yeteneğinden ötürü bu epitelin hasarında eozinofil, mast hücreleri, nötrofiller gibi inflamatuar hücrelerin aktivasyonu ve doku hasarı yapan proteazlar, kemotaktik sitokinler, toksik oksijen radikalleri salgılanarak allerjik cevabın oluşmasına ve şiddetlenmesine sebep olur (69). Çinkonun ise pekçok hücresel olayda anti oksidan, anti enflamatuar olarak rol alırken sayısız metalloenzim ve transkripsiyon faktörlerinin de ko faktörü olduğu bilinmektedir (57). Yapılan bir çalışmada çinkonun solunum epitelinde olduğu gibi toksin ve inflamatuar medyatörlere karşı da sitoprotektif bir ajan olduğu gösterilmiştir (70, 71). 45

46 Çinko vücutta 2 havuzda bulunur. Birinci form metalloenzimlere sıkıca bağlı olan ve değişmeyen ikincil olarak ise dinamik ve labil olan ve çinko takviyesiyle hızla değiştirilebilen çinko havuzudur (72). Labil çinko apopitozisi engelleyebilmektedir. Yapılan çalışmalarda çinko eksikliğinin inivivo ve invitro olarak internukleozomal DNA fragmantasyonunu stimule ederek epitel hücrelerinin apopitozisini artırdığı görülmüştür (71, 73, 74). Çinko aktif caspase 3 yıkımını engelleyerek, inaktif procaspase 3 ü aktifler böylece apopitozisi bloke eder. Çinko suplemantasyonu ile Bal 2 / Bax oranı artarak hücre apopitoza karşı daha dirençli hale gelir. Astımlı kişilerin bronş biopsilerinde epitel ve submukozada apopitotik caspase-3 proteininin arttığı gösterilmiştir (75). Astım hastalarında çinko eksikliği görülmesinin sebeplerinden biride diğer inflamatuar hastalıklarda olduğu gibi aşırı stres durumunda plazmadaki çinkonun karaciğere dönmesidir. Aktive fagositlerden salınan lökosit medyatörlerinin allerjik reaksiyonlar sırasında plazmadaki çinkoyu karaciğere yönlendirdiği bilinmektedir (76). İmmun sistem hemostazını sağlayabilmek için yüksek oranda çinko bağımlıdır. İnflamatuar hastalıklarda çinko ihtiyacının artmasının sebepleri ise çinkonun mast hücreleri, eozinofiller, natural killer, granülosit ve fagositlerin aktivasyonunda zorunlu element olmasıdır (77). Çinko eksikliğinde Th 1 tip immun yetmezlik cevabının azaldığı ve böylece astım immunopatolojisinde anahtar rol oynayan Th 2 lerin cevabının arttığı düşünülmektedir (78, 79). Prasad ve arkadaşları hafif çinko eksikliğinin immun sistemi nasıl etkilediğini göstermiştir. Çinko eksikliği Th 1 /Th 2 oranında dengesizliğe yol açarak IL 4, IL 6, IL 10 un salınımının artmasına ve IL 2, IF ve TNF in azalmasına sebep olur. Aynı zamanda NK aktivitesinin azaldığı ve serum CD 8 prekürsörlerinin düzeylerinin düştüğü de görülmüştür (40). Yapılan başka 2 çalışmada da çinko eksikliği olan kimselerin Th 1 aktivitesinde düşüklük olduğu ancak Th 2 nin etkilenmediği böylece rölatif bir Th 1 eksikliği gözlenmiştir (80, 81). Bu hipotezi destekleyen başka bir çalışmada; fareleri duyarlılaştırmak için intraperitoneal olarak ovalalbumin verilmiştir. Fareler 2 grup olarak çinkosuz ve normal beslendikten, 4 hafta sonra bronkoalveolar lavaj yapılarak histolojik yönden değerlendirmişlerdir. Çalışmada çinkodan fakir beslenen grupta belirgin bronkopulmoner eozinofilinin olduğu ve eozinofillerin BAL daki hücrelerin %35 sini oluşturduğu görülmüştür. Histolojik kesitlerde perivasküler ve peribronşial bölgelerde sabit eozinofil sayısının arttığı görülmüştür. Çinko desteği yapılan grupta BAL daki eozinofillerin azaldığı gözlenmiştir. 46

47 Çalışma çinko eksikliğinin allerjik eozinofilik inflamasyonu arttırdığı ve diyete çinko eklenmesininde bunun şiddetini azalttığını açıkça göstermiştir (82). Çinkonun gelişmekte olan ülkelerde küçük çocuklardaki solunum yolu enfeksiyonlarını azalttığı gösterilmiştir. Yapılan çalışmada 6-35 aylık çocuklarda günlük verilen 10 mgr çinkonun alt solunum yolu enfeksiyonlarında % 45 oranında azalmaya neden olduğu görülmüştür (83). Prasad ve arkadaşlarının yaptığı kontrollü çift kör çalışmada nezle semptomlarının süresi, öksürük ve nazal akıntının plasebo grubuyla kıyaslandığında anlamlı derecede azaldığı gösterilmiştir (84). Randomize çift kör plasebo kontrollü başka bir çalışmada da solunum yolu hastalıkları üzerine çinko verilmesinin etkisi değerlendirilmiştir. 25 çocuğa günlük 10 mgr çinko sülfat verilmiş ve diğer 25 çocuğada 60 gün boyunca plasebo verilmiştir. 60. günün sonunda yapılan değerlendirmede günlük öksürük, üst solunum yolu semptomları ve ateş kaydedilmiştir. Değerler çinko desteği alan grupta belirgin düşük bulunmuştur (85). Erişkinlerde de astım ve serum çinko düzeyleri arasındaki ilişki birçok kez araştırılmış ve birbirinden farklı sonuçlar elde edilmiştir yılında Picado C. ve arkadaşları tarafından 118 astımlı, 121 sağlıklı kişi üzerinde yapılan çalışmada astımlı ve sağlıklı kişilerin diyetleri ve serum çinko düzeyleri birlikte incelenmiş ve iki grubun serum çinko düzeyleri arasında anlamlı bir fark olmadığı, yine astımlı kişilerin hastalığının şiddeti ile serum çinko düzeyleri arasında istatiksel anlamda bir ilişki olmadığı tespit edilmiştir (86) yılında Anetor JI ve arkadaşları tarafından yapılan benzer bir çalışmada da aynı sonuçlar elde edilmiştir (87) yılında yapılan bir çalışmada ise sağlıklı kişilerin serum çinko düzeylerinin astımlı kişilerden anlamlı derecede düşük olduğu görülmüştür (88). Tüm bu çalışmalara dayanarak astımlı çocukların çinko düzeylerinin hastalıklarının engellenebilmesi, tedavisi, şiddeti yada süresi konusunda fikir oluşturabileceğini düşünerek yaptığımız araştırmada 50 astım tanısı almış ve 50 sağlıklı çocukla çalıştık. Çalışma grubundaki 50 astımlı çocuğun serum çinko düzeyleri kontrol grubuyla karşılaştırıldı. Ancak serum çinko değerleri kontrol grubundan istatiksel olarak anlamlı farklılıkta değildi (p > 0,05). Çalışma grubunda cinsiyet, astım süresi ve astım derecesi ile serum çinko düzeyleri arasında anlamlı ilişki görülmedi (p > 0,05). Astımlı çocukların yaşları arttıkça serum çinko düzeyinin azaldığı tespit edildi (p < 0,05). Ayrıca astım süresi ile serum çinko değerleri arasında ters yönde zayıf bir korelasyon, astım derecesi ile serum çinko değerleri arasında normal yönde zayıf bir korelasyon tespit edildi. 47

48 1984 yılında Goldey ve arkadaşlarının 29 astımlı, 11 prednizolon tedavisi alan astımlı, 21 sağlam çocukta yaptığı çalışmada çocukların diyetleri, büyüme gelişme eğrileri ve serum çinko düzeyleri birlikte değerlendirilmiş, prednizolon tedavisi alan astımlı çocukların büyüme gelişme geriliğinin serum çinko düzeyi ile ilişkili olmadığı ve astımlı çocukların serum çinko düzeylerinin sağlıklı çocuklardan farklı olmadığı belirtilmiştir (89). Kholy ve arkadaşlarının 22 astımlı, 18 atopik dermatitli, 20 sağlam çocuk üzerinde yaptığı çalışmada; ortalama serum çinko değerleri astımlı çocuklarda 70.3± 13.2 mcg/dl, atopik dermatitli çocuklarda 65.9±11.7 mcg/dl, sağlam çocuklarda 88.4± 11. olarak bulunmuştur (76). Yine Kadrabova ve arkadaşlarının 22 astımlı, 33 sağlam çocuk üzerinde yaptığı çalışmada; ortalama serum çinko değerleri astımlı çocularda 80±1 mcg/dl, sağlam çococuklarda 89± 2 olarak bulunmuştur (90). Her iki çalışmada da astımlı çocuklarda serum çinko düzeyleri anlamları olarak düşük bulunmuştur. Bu sonuçlarda eğer hastalardaki çinko düzeyinin düşüklüğü düzeltilebirse, astım atağının şiddetinin azaltılabileceğini düşündürmüştür. Ermiş ve arkadaşlarının 2004 yılında Zonguldak ta yaptığı çalışmada; her iki grup içinde ortalama yaş 7.6± 1.8 yıl olarak alınmış, 41 astımlı çocuğun ortalama serum çinko değeri 70.6± 8,3 mcg/dl, 30 sağlam çocuğun ise 78,3 ± 9.2 mcg/dl olarak astımlı çocuklardan anlamlı derecede yüksek bulunmuştur (91). Çalışmamızda 50 astımlı ve 50 sağlıklı çocuk incelenmiş olup astımlı çocukların serum çinko konsantrasyonları ortalaması 117,9 mcg/dl, kontrol grubundaki çocukların ise 110,76 mcg/dl olarak bulunmuştur. İki grup arasında serum çinko konsantrasyonları açısından istatistiksel anlamlılık olmadığı saptanmıştır. İstanbul Bakırköy çevresinde yaşayan çocukların diyet alışkanlıları ve çalışmaya alınan çocukların değişik yaş grubunda olması bu sonucun muhtemel nedeni olarak düşünülebilir. Di Toro ve arkadaşlarının bir çalışmasında 19 sağlıklı 43 atopik çocuk (22 astımlı, 21 egzemalı) karşılaştırılmış ve her iki grubun serum çinko konsantrasyonları arasında bir fark bulunmamıştır (92). Benzer şekilde Koçyiğit ve arkadaşlarının 2004 yılında yaptıkları bir çalışmada astımlı çocuklar ile sağlam çocuklar arasında plazma çinko düzeyleri açısından istatistiksel anlamlı fark saptanmamıştır (93). Çinkonun astım patogenezi ve tedavisindeki muhtemel yerinin araştırılması için yapılan çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Bizim çalışmamızda astım ile serum çinko düzeyi arasında bir ilişki saptanmamıştır. Konunun aydınlatılması için daha geniş hasta gruplarında, ayrıntılı çalışmalar yapılmasına ihtiyaç vardır. 48

49 VI. ÖZET Astım ile serum çinko düzeyi arasındaki ilişkiyi aydınlatmak amacıyla yaptığımız çalışmaya yaşları 24 ile 168 ay arasında değişen 50 astım tanılı çocuk alındı. Astımlı 50 çocuğun 23 ü erkek (%46), 27 si kız (%54) idi. Hastaların % 14 ü 1, %44 ü 2, %34 ü 3, %8 i 4. derece astımlı idi. Hastalığın süresi en az 1 ay, en çok 84 ay idi. Ortalama hastalık süresi 21,28 ay idi. Kontrol grubu olarak herhangi bir hastalığı olmayan yaşları 12 ile168 ay arasında değişen 50 sağlıklı çocuk çalışmaya alındı. Kontrol grubunu oluşturan 50 çocuğun 27 si erkek (%54), 23 ü kız (%46) idi. Astımlı ve sağlıklı çocuklardan serum çinko düzeyi için hastalar aç iken örnek alındı. Her iki grup arasında cinsiyet dağılımı eşitti (p > 0,05). Kontrol grubundaki çocukların yaşları hasta çocukların yaşlarından daha küçük olarak bulundu (p < 0,05). Astımlı çocukların serum çinko konsantrasyon ortalaması 117,9 mikrogr/dl, kontrol grubundaki çocukların ise 110,76 mikrogr/dl olarak bulundu. Çalışma grubundaki çocukların serum çinko değerleri kontrol grubunun değerleri ile karşılaştırıldığında aralarında anlamlı bir fark bulunamadı (p > 0,05). Çalışma grubunda cinsiyet, astım derecesi ve astım süresi ile serum çinko düzeyleri arasında istatiksel anlamda bir ilişki gösterilemedi (p > 0,05). Astımlı çocukların yaşları arttıkça serum çinko düzeyinin azaldığı tespit edildi (p < 0,05). Ayrıca astım süresi ile serum çinko değerleri arasında ters yönde zayıf bir korelasyon, astım derecesi ile serum çinko değerleri arasında normal yönde zayıf bir korelasyon tespit edildi. Bu verilerin istatistiksel açıdan anlamlı olmadığı belirlendi. Çalışma grubundaki kız çocukların serum çinko değerleri; çalışma grubundaki erkek çocuklar, kontrol grubundaki kız çocuklar ve tüm kontrol grubunun serum çinko değerleri ile karşılaştırıldığında anlamlı bir fark bulunamadı (p > 0,05). Çalışma grubundaki erkek çocuklar ile kontrol grubundaki erkek çocuklar ve tüm kontrol grubundaki çocukların serum çinko değerleri arasında da anlamlı bir fark bulunamadı (p > 0,05). Bu çalışmada çinkonun astım patogenezi ve tedavisindeki muhtemel yeri araştırılmış ve astım ile serum çinko düzeyi arasında bir ilişki saptanmamıştır. Yapılan diğer çalışmalarda farklı sonuçlar elde edilmiştir. Konunun aydınlatılması için daha geniş hasta gruplarında, ayrıntılı çalışmalar yapılmasına ihtiyaç vardır. 49

50 VII. KAYNAKLAR 1) Nadel JA, Busse WW. Asthma. Am. J. Respir Crit Care Med Apr; 157 (4 pt 2): S ) Türktaş H. Astım Patogenezi. Bozkır matbaası, Ankara 1996; ) Kuyucu S, Kalaycı Ö. Bronşiyal Astma İmmunopatolojisi. Katkı pediatri dergisi 1997; 18: ) Martinez FD. Development of wheezing disorders and asthma in preschool children Pediatrics Feb; 109 (2 Suppl): ) Jenkins MA, Hopper JL, Bowes G, Carlin JB, Flander LB, Giles GG. Factors in childhood as predictors of asthma in adult life. BMJ Jul 9; 309 (6947) : ) Strunk RC. Defining asthma in the preschool-aged child. Pediatrics Feb; 109 (2 Suppl) : ) Asher MI, Keil U, Anderson HR, Beasley R, Crane J, Martinez F, Mitchell EA, et al. International Study of Asthma and Allergies in Childhood ( ISAAC ): rationale and methods. Eur Respir J Mar; 8 (3): ) Weinberg EG. Urbanization and childhood asthma: an African perpective. J Allergy Clin Immunol Feb; 105 (2Pt 1): ) Bjorksten B, Dumitrascu D, Foucard T, Khetsuriani N, Khaitov R, et al. Prevalence of childhood asthma, rhinitis and eczema in Scandinavia and Eastern Europe. Eur Respir J Aug; 12 (2): ) Remes ST, Korppi M, Remes K, Pekkanen J. Prevalence of asthma at school age: a clinical population-based study in eastern Finland. Acta Pediatr Jan; 85 (1): ) The ISAAC Steering Commite Worldwide variations in the prevalence of symptoms of Asthma, Allergic rhinoconjunctivitis and Atopic eczama. The international Study of Asthma and Allergies in Childhood Lancet 1998; ) Akcakaya N, Kulak K, Hassanzadeh A, Camcioglu Y, Cokugras H. Prevalence of bronchial asthma and allergic rhinitis in Istanbul school children. Eur J. Epidemiol. 2000; 16 (8): ) Joseph CL, Foxman B, Leickly FE, Peterson E, Ownby D. Prevalence of possible undiagnosed asthma and associated morbidity amoung urban scholchildren. J. Pediatr Nov; 129 (5):

51 14) Weis ST: Asthma Epidemiology risk factors and natural history in: Bierman CW. Peartman DS (eds). Allergy, asthma and immunology from infancy adulthood. W. B. Saunders. Company, Philadelphia 1995; 6 th ed. p: ) The Collaborative Study on the Genetics af Asthma. A genomewide search for asthma susceptibility loci in ethnically diverse populations. Nat Genet 1997; 15: ) Daniels SE, Bhattacharrya S, James A, Leaves NI, Young A, et al. A genome-wide search for quantitative trait loci underlying asthma. Nature Sep 19; 383 (6597): ) Hakonarson H, Bjornsdottir US, Halapi E, Palsson S, Adalsteinsdottir E, et al. A major susceptibility gene for asthma maps to chromosome 14q24. Am. J. Hum Genet Sep; 71 (3): Epub 2002 Jully ) Van Eerdewegh P, Little RD, Dupuis J, Del Mastro RG, Falls K, et al: Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness. Nature Jully 25; 418 (6896): Epub 2002 July ) Fogarty A, Britton J. The role of diet in the aetiology of asthma. Clin. Exp. Allergy May; 30 (5): ) Peat JK, Tovey E, Toelle BG, Haby MM, Gray EJ, et al. House dust mite allergens. A major risk factor for childhood asthma in Australia. Am. J. Respir Crit Care Med Jan; 153 (1): ) Tattersfied AE, Knox AJ, Britton JR, Hall IP. Asthma. Lancet Oct 26; 360 (9342): ) Hogg JC. Pathology of asthma. J Allergy Clin Immunol Jul; 92 (1 Pt 1): ) Kaliner MA. Pathogenesis of asthma. In: Rich RR eds. Clinical immunology and practice. Mosby-Yearbook 1996; ) Molet S, Qutaybo H. Effects of corticosteroids on asthma pathology. Immunology and Allergy Clinics of North America 1999; 19 (4): ) Murphy S. Asthma an inflammatory disease. In Hillman BC ed.pediatric respiratory disease. Philadelphia, WB Saunders 1993: ) Menzies-Gow A, Robinson DS. Eosinophils, eosinophilic cytokines (interleukin-5), and antieosinophilic therapy in asthma. Curr. Opin. Pulm. Med Jan; 8 (1): ) Kalaycı O, Saraclar Y, Kilinc K, Sekerel BE. Serum levels of eosinophilic cationic protein (ECP), myeloperoxidase (MPO), lipid peroxidation products, interleukin (IL)-5 and interferon (IFN)-gamma in children with bronchial asthma at acute asthma attack and remission. Turk J. Pediatr Jan-Mar; 42 (1):

52 28) Walsh GM, Mermod JJ, Hartnell A, Kay AB, Wardlaw AJ. Human eosinophil, but not neutrophil, adherence to IL-1-stimulated human umbilical vascular endothelial cells is alpha 4 beta 1 (very large antigen-4) dependent. J. Immınol May 15; 146 (10): ) Siraganian RP. Mechanism of IgE-mediated hypersensitivity. In, Middleton E, Reed CE, Ellis EF et al eds. Allergy orincipals and practice, 4 th edition. Mosby Yearbook. St. Louis, 1993; ) Nadel JA, Busse WW. Asthma. Am J Respir Crit Care Med Apr; 157 (4 Pt 2): S ) Howarth PH, Bradding P, Montefort S, Peroni D, Djukanovic R, et all. Mucosal inflammation and asthma. Am J Respir Crit Care Med Nov; 150 (5 Pt 2): S ) Fraenkel DJ, Holgate ST. Etiology of asthma: Pathology and mediators. In: Bierman CW, Pearlman DS, Shapiro GG, Buse WW(eds). Allergy, Asthma, and Immunology from infancy to Adulthood 3. ed, Philadelphia, WB Saunders 1996; ) Schlosberg M, Liu MC, Bochner BS. Pathophysiology of asthma. Immunol Allergy Clin N. Am 1993; 13 (4): ) Cokugras H, Akcakaya N, Seckin A, Camcioglu Y, Sarimurat N, et all. Ultrastructural examination of bronchial biopsy specimens from children with moderate asthma. Thorax Jan; 56 (1): ) Alm JS, Lilja G, Pershagen G, Scheynius A. Early BCG vaccination and development of atopy. Lancet Aug; 350 (9075): ) Martinez FD, Wright AL, Taussig LM, Holberg CJ, Halonen M, et all. Asthma and wheezing in the first six years of life. The Group Health Medical Associates. N. Engl. J. Med Jan 19; 332 (3): ) Higligts of the Expert Panel Report 2. Gudelines for the Diagnosis and Management of Asthma National Institute of Health, National Heart, Lung and Blood Institute Publication. February ) Warner JO. The role of leukotriene receptor antogonist in the treatment of choronic asthma in childhood. Allergy 2001; 56 (suppl 66): ) Global Initiative for asthma Pocket guide for asthma management and preventaion NIH publication NO: 96. Bethesda MD: National Institutes of Health, ) Prasad AS. Zinc deficiency. BMJ 2003; 326: ) Barnes PM, Moynahan EJ. Zinc deficiency in acrodermatitis enteropathica: multiple dietary intolerance treated with synthetic zinc. Proc R Soc Med 1973; 66:

53 42) Tapiero H, Tew KD. Trace elements in human physiology and pathology: zinc and metallothioneins. Biomed Pharmacother 2003; 57: ) Hambidge KM, Wlravens PA. Trace elements in nutrition. In: Brennemann s Practice of Pediatrics, Vincent C. Kelley (ed), Harper and Row, Publishers. Philadelphia, 1981, Vol 1, pp ) Saner S. Beslenme ve beslenme bozuklukları; besin gereksinimleri. Neyzi O, Ertugrul T. Pediatri cilt 1. Nobel Tıp Kitapevleri 2002: s ) Dreosti, I.E., Tac. S.H., and Hurley, L.S: Plasma zinc and leucoyte changes in wealing and pregnant rats during zinc deficiency. Proc. Soc. Exp. Biol. Med 1968:128; ) Ruhl, I.I.,and Kirchner, H:Ç Monocyte dependet stimulation of human T cells by zinc. Clinical and Exp. İmmun 1978: 32; ) Phillips, J.L., And Azari, P: Zinc transferrin enhancement of nucleic acid synthesis in phytohemaglutinin stimülated human lymphocytes. Cell Immunol :31. 48) Good, R.A. Nutrition and İmmunity, J. Clin. İmmunol.1981 ;1:3. 49) Fernandes G., Nair M., Onde K., Tanaka T., Floyd, R., et all: İmpairment of cellmediated immunity functions by dietary zinc deficiency in mice. Proc. Natl. Acad. Sci :76: ) Chandra, R.K., AND au, B: Single nutrient deficiency and cell-mediated immune responses. I.Zinc. Amer. J. Clin. Nutr : ) Oleske, L.M., Westphal, ML., Shore. S.,Gorden. D., Bogden, J.D., et all, A: Zinc therapy of depressed celluler immunity in acrodermatitis enteropathica: Its correction. Amer. J. Dis. Child.1970:133; ) Barbeau A, Donaldson J. Zinc, taurine and epilepsy. Arch Neurol 1974; 30: ) Arcasoy A. Çinko ve Çinko Eksikliği. 2. baskı. İstanbul: Öğütler ofset matbaacılık 2002: s70. 54) Brown KH, Peerson JM, Rivera J, Allen LH. Effect of suplemental zinc on the growth and serum zinc concentrations of prepubertal children: a meta-analysis of randomized controlled trials. Am J Clin Nutr 2002; 75: ) Smith JC, Holbrock JT, Danford DE. Analysis and evaluation of zinc and copper in human plasma and serum. J Am Coll Nutr 1985; 4: ) Al Q, Truong-Tran, Richard E.Ruffin, and Peter D.Zalewski.Visualization of labile zinc and its role in apopitosis of primary airway epithelial cells and cell lines. Am J Physiol Lung Cell Mol. Physiol. 2000;279: L1172-L

54 57) Vallee BL, Falchuk KH. The biochemical basis of zinc physiology. Physiol. Rev. 1993;73: ) De Raeve HR, Thunnissen FB, Kaneko FT, Guo FH, Lewis M et al: Decreased Cu, Zn- SOD activity in asthmatic airway epithelium correction by inhaled corticosteroid in vivo. Am J Physiol Lung Cell Mol. Physiol. 1997;272: L ) Smith LJ, Shamsuddin M, Sporn PH, Denenberg M, Anderson J. Reduced superoxide dismutaze in lung cells of patients with asthma. Free. Radic. Biol. Med. 1997; 272: L ) Bertholf RL. Zinc. In: Seiler HG, Sigel H (eds). Handbook on Toxicity Of Inorganic Compounds. New York: Dekker, 1988; ) Schwartz J, Weiss ST. Dietary factors and their relation to respiratory symptomps. The Second National Health and Nutrition Examination Survey. Am. J. Epidemiol. 1990; 132: ) Soutar A, Seaton A, Brown K. Broncial reactivity and dietary anti-oxidans. Thorax 1997; 52: ) Laitinen, L.A., M. Heino, A, T. Kava and T Haahtela. Damage of the airway epitelium and bronchial reactivity in patients with asthma. Am. Rev. Respir. Dis. 1985;131 : ) Marini M, Vittori E, Hollemborg J and Mattoli S. Expression of the potent inflammatory cytokines, granulocyte- macrophage-coloni-stimulating factor and interleukin-6 and interleukin 8, in bronchial epithelial cells of patients with astma. J Allergy Clin İmmunol 1992; 88: ) Antoshina E and Otrowski LE. TGF β1 induces growth arrest and apopitozis but not ciliated differentiation in rath tracheal epithelial cell cultures.in Vitro Cell Dev Biol Anim 33: , ) Wen LP, Madani K, Fahrini JA, Duncan SR, and Rosen GD. Dexamethasone inhibits lung epithelial cell apopitozis induced IFN gama and Fas. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 273: L921-L926, ) Hagimoto N, Kuwano K, Miyazaki H, Kunitake R, Fujita M et al. İnduction of apopitozis and pulmonary fibrosis in mice response to ligantion of Fas antigen. Am J Respir Cell Mol Biol 17: , ) Lieber M, Smith B, Szakal A, Nelson-Rees W and Todaro G. A continuous tumor-cell line from a human lung carcinoma with properties of type II alveolar epithelial cells. Int J Cancer 17:62-70,

55 69) Thompson PJ. Unique role of allergens and the epithelium in asthma. Clin. Exp. Allergy 1998;28 : ) Hennig B, Wang Y, Ramasamy S, McClain CJ. Zinc deficiency alters barrier function of cultured porcine endothelial cells. J Nutr. 1992; 122: ) Hennig B, Meerarani P, Ramadass P et al. Zinc nutrition and apoptosis of vascular endothelial cells: implications in atherosclerosis. Nutrition 1999; 15: ) Zalewski PD, Millard SH, Forbes IJ, Kapaniris O, Slavotinek A, Betts WH, Ward AD, Lincoln SF, and Mahadevan I. Video image analysis of labile zinc in viable pancreatic islet cells using a specific fluorescent probe for zinc. J Histochem Cytochem 1994; 42: ) Elmes ME. Apoptosis in the small intestine of zinc-deficient and fasted rats. J Pathol 1977; 123: ) Harding AJ, Dreosti IE, and Tulsi RS. Zinc deficiency in the 11 day rat embryo: a scanning and transmission electron microscope study. Life Sci 1988 ;42: ) Benayoun L., S. Letuve, A. Druilhe, J. Boczkowski, M.C. Dombret, P. Mechighel, J. Megret, G. Leseche, M. Aubier and M. Pretolani.. Regulation of peroxisome proliferators-activated receptor gamma expression in human asthmatic airways: relationship with proliferation, apoptosis and airway remodeling. Am.J. Respir. Crit. Care Med.2001, 164: ) El-Kholy MS, Gas Allah MA, El-Shimi S, El-Baz F, El-Tayeb H, Abdel-Hamid MS. Zinc and copper status in children with bronchial asthma and atopic dermatitis. J. Egypt Public Health Assoc. 1990; 65: ) Wellinghausen N, Rink L. The significance of zinc for leukocyte biology. J. Leukoc. Biol. 1998; 64: ) Sprietsma JE. Modern diets and diseases: NO zinc balance. Med Hypotheses 1997; 49: ) Sprietsma JE, Zinc-controlled Th1/Th2 switch significantly determines development of diseases. Med Hypotheses 1997; 49: ) Beck FW, Prasad AS; Kaplan J, et al. Changes in cytokine production and T cell subpopulations in experimentally induced zinc-deficient humans. Am J Physiol 1997; 272: E ) Prasad AS, Beck FW, Grabowski SM, et al. Zinc deficiency: changes in cytokine production and T-cell subpopulations in patients with head and neck cancer and in noncancer subjects. Proc Assoc Am Physicians 1997; 109:

56 82) Martin Richter, MSc; Richard Bonneau, MD; Marie-Andree Girard; Claudia Beaulieu; and Pierre Larivee, MD. Zinc status modulates bronchopulmonary eosinophil infiltration in a murine model of allergic inflammation.chest 2003; 123; 446S. 83) Sazawal S, Black RE, Jalla S, Mazumdar S, Sinha A, Bhan MK. Zinc supplementation reduces the incidence of acute lower respiratory infections in infants and preschool children: a double-blind, controlled trial. Pediatrics 1998; 102: ) Prasad AS, Fitzgerald JT, Bao B, Beck FW, Chandrasekar PH. Duration of symptoms and plasma cytokine levels in patients with the common cold treated with zinc acetate. A randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Ann. Intern. Med. 2000; 133: ) Sempertegui F, Estrella B, Correa E, Aguirre L, Saa B, Torres M, Navarrete F, Alarcon C, Carrion J, Rodriguez, Griffiths JK. Effects of short-term zinc supplementation on cellular immunity, respiratory symptoms, and growth of malnourished Eqadorian children. Eur J Clin Nutr 1996 Jan; 50(1): ) Picado C, Deulofeu R, Lleonart R, Agusti M, Mullol J, Quinto L, Torra M. Dietary micronutrients/antioxidants and their relationship with bronchial asthma severity. Allergy Jan; 56(1): ) Anetor JI, Ajose Oa, Ige O, Oyeleye AO, Ojo PO. Antioxidant status of adult Nigerian asthmatics: implications for prognosis. Nutr Helath. 2003; 17(3): ) Vural H, Uzun K, Uz E, Koçyiğit A, Çiğli A, Akyol O. Concentrations of copper, zinc and various elements in serum of patients with bronchial asthma. J Trace Elem Med Biol 2000 Jun; 14(2): ) Goldey DH, Mansmann HC Jr, Rasmussen AI. Zinc status of asthmatic, prednisonetreated asthmatic, and non-asthmatic children. J. Am. Diet. Assoc. 1984; 84: ) Kadrabova J, Mad aric A, Podivinsky F, Gazdik F, Ginter F. Plasma zinc, copper and copper/zinc ratio in intrinsic asthma. J. Trace Elem. Med. Biol. 1996; 10: ) Bahri E, Ferah A, Ahmet G, Levent K, Nejat D, et al. Trace elements status in children with bronchial asthma. Europan Journal of General Medicine. Vol. 1, No. 1, Jan-Mar, 2004, pp ) Di Toro R, Galdo CG, Gialanella G, Miraglia de Giudice M, Moro R, Perrone L. Zinc and copper status of allergic children. Acta. Paediatr. Scand. 1987; 76: ) Koçyiğit A, Armutçu F, Gürel A, Ermiş B. Alterations in plasma essential race elements selenium, manganese zinc, copper, and iron concentrations and the possible role of these elements on oxidative status in patients with childhood asthma.biol Trace Elem Res Jan;97 (1):