Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme

Transkript

1 Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme Uz. Dr. Tevfik Kalelioğlu Bakırköy Ruh ve Sinir Hastalıkları Hastanesi

2 Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme Uz. Dr. Tevfik Kalelioğlu

3 YAYINLARIN %98i 2000 YILINDAN SONRAYA AİT YAYINLARIN %98i 2004 YILINDAN SONRAYA AİT

4 İmmün sistemin hücreleri İmmün sistemin tüm hücreleri tek bir kök hücreden gelişir. Kemik iliğinde pluripotent hemotopoetik kök hücreden, daha özelleşmiş iki farklı öncül hücre oluşmaktadır. Bunlar myeloid progenitör hücre ve lenfoid progenitör hücredir.

5 İmmün sistemin hücreleri Myeloid progenitor hücreden nötrofil, eozinofil,bazofil, monositler ve mast hücreleri gelişmektedir. Lenfoid progenitor hücreden lenfositler (T ve B) gelişmektedir. MİKROGLİA

6 Beyinde Nöroinflamatuar hücreler Mikroglia SSS de doğal immünitenin önde gelen elemanıdır Myeloid hücrelerden gelişir Erken embriyogenezde Yolksac dan SSSye göç eder MİKROGLİA Apoptoza uğrayan hücrelerin temizlenmesi, sinapsların düzgün gelişimi, yabancı patojenlerin temizlenmesi, sitokin-kemokin üretimi

7 Beyinde Nöroinflamatuar hücreler Astrosit Nöral progenitör hücrelerden gelişir Yapısal bir eleman Özellikle Glutamat gibi nörotransmiterleri serbest bırakır BBB ni yapısını ayarlayankatkıda bulunan ve sinapslarda nörotransmitterleri düzenleyen fonksiyonları var ASTROSİT Çok yakın tarihte astrositlerin de immün sistemde fonksiyonu olduğu anlaşıldı Kan-beyin bariyerini düzenler Sitokinlerin etkisi ile antijen sunma- tanıma özellikleri ile immün sistem fonksiyonları keşfedilmiştir

8 İmmünolojik açıdan ayrıcalıklı organ: Kan-beyin bariyeri (BBB) Lenfatik damarların yokluğu Yetersiz antijen sunumu: Antijen sunumu için gerekli bazı moleküllerin (MHC tip I ve tip II antijenleri, gibi) normal koşullarda SSS hücreleri tarafından sergilenmemesi Medawar et al. (1948) Beyin Sonuç: Beyinde ortaya çıkan bir antijen immün yanıt oluşturamıyor, ancak oluşan immün yanıta karşı koyamıyor.

9 İmmünolojik olarak ayrıcalıklı organ: Kan-beyin bariyeri (BBB) Lenfatik damarların yokluğu Yetersiz antijen sunumu: Antijen sunumu için gerekli bazı moleküllerin (MHC tip I ve tip II antijenleri, gibi) normal koşullarda SSS hücreleri tarafından sergilenmemesi Beyin Louvaeu et al 2015 (Nature)

10 Mikroglia, astrositler Kendi başına immün yanıt oluşturamıyor Nöroinflamasyon nasıl oluşuyor??

11 Kan beyin bariyerinin hücreleri geçirmediği bilgisi son yıllarda değişmiş ve T hücrelerinin sağlıklı beyinde bozulmamış BBB geçebildiği gösterilmiştir. Nöroinflamasyon Ancak bu geçiş enfeksiyon gibi durumlarda aktive-t hücre gruplarında olmaktadır. Aktive T hücre ilgili antijene SSS de rastlamayınca kana veya lenfatik sisteme dönebilir veya apoptoza uğrayabilir.

12 Nöroinflamasyon T hücreler ilgili antijenle karşılaşınca çoğalır, endotel üzerinde etki eden sitokin ve kemokinleri üreterek diğer T hücreler, B hücreler ve Monositler gibi diğer lökositlerin kandan geçişini sağlarlar. Üretilen proinflamatuar sitokinler aynı zamanda lokal mikroglia ve astrositlerin aktivasyonuna yol açar.

13 Aktive olmuş mikroglia ve astrositlerin ürettiği ek proinflamatuar sitokinler, kemokinler ve proteazlar inflamatuar cevabı arttırırlar Artan perivasküler inflamasyon kan beyin bariyerini bozarak inflamatuar hücrelerin geçişini arttıran bir döngüye ve parankim hasarına yol açarlar. Nöroinflamasyon

14 Nöroinflamasyon Beyin ve sistemik inflamasyon etkileşimi Sickness behaviour Akut bakteriyel veya viral enfeksiyon, sepsis, travma, steril yaralanma, iskemik vb. olaylar sonrası Anoreksi, depresyon, somnolans, azalmış sosyal etkileşim, konsontrasyonda azalma, vücut sıcaklık değişiklikleri

15 Sitokinler Sitokinler inflamasyonda anahtar rol oynayan polipeptid yapıda moleküllerdir. Pro-inflamatuar, anti-inflamatuar veya her iki özellikte de olabilirler. Periferik dolaşımdaki sitokinler SSS ye kan beyin bariyerinden direkt olarak ve sitokin taşıma reseptörleriyle aktif olarak taşınarak geçebilirler. Beyin endotelyal hücreleri, kan beyin bariyerinin bir tarafından aldığı immün uyarıyla diğer tarafından sitokin sekresyonuna sebep olabilirler

16 Sitokinler Pro-inflamatuar sitokinler: TNF-α, INF-γ, IL-1β, IL-2 ve IL-6 Anti-inflamatuar sitokinler: IL-4, IL-10 ve IL-13 Regulatuar sitokinler: TGF-β

17 Sitokinler (Th1/Th2) T hücrelerin salgıladıkları sitokinlere ve bununla ilişkili fonksiyonlarına göre başlıca iki alt tipi (Th1 ve Th2) bulunmaktadır Her iki hücre grubu ürettikleri sitokinlerle karşılıklı birbirlerini kontrol altında tutarlar. Örneğin Th2 hücrelerce salgılanan IL-10, Th1 sitokinleri ile gelişen aşırı inflamasyonun zararlı etkilerini baskılar. Bu iki hücre grubu arasında dengenin bozulması patolojilerin gelişmesine yol açar. PRO- İNFLAMATUAR ANTİ- İNFLAMATUAR

18 Sitokinler SİSTEMİK İNFLAMASYON NÖROİNFLAMASYON AKTİVE MİKROGLİA TNF-a, IFN-g, IL-1B,2,6,12 IL-4,10,13 AKTİVE MİKROGLİA

19 SİTOKİNLER HİPOTALAMUS HİPOFİZ ADRENAL AKSI KEMİK İLİĞİ İMMÜN HÜCRE DEĞİŞİMLERİ

20 İnflamasyonu nasıl ölçelim Sitokinler İnflamatuar, antiinflamatuar, immünmodülatör ölçümü BOS?, Periferik dolaşım? Sitokin dengesinin ölçümü (Th1/Th2) Sitokin hedef molekülleri: akut faz proteinleri (CRP, hscrp) Sitokin üretimini başlatan mediyatörler (Nfk-β) Kronik-low grade inflamasyon belirteçleri (Supar, ykl-40) Anti-inflamatuar belirteçler (Resolvinler, Ppargamma) Sistemik inflamatuar belirteçler (NLR-PLR-MLR)

21 Brosseron et al Sitokinler

22 İnflamasyonu nasıl ölçelim Sitokinler İnflamatuar, antiinflamatuar, immünmodülatör ölçümü BOS?, Periferik dolaşım? Sitokin dengesinin ölçümü (Th1/Th2) Sitokin hedef molekülleri: akut faz proteinleri (CRP, hscrp) Sitokin üretimini başlatan mediyatörler (Nfk-β) Kronik-low grade inflamasyon belirteçleri (Supar, ykl-40) Anti-inflamatuar belirteçler (Resolvinler, Ppargamma) Sistemik inflamatuar belirteçler (NLR-PLR-MLR)

23 İnflamasyonu nasıl ölçelim Sitokinler İnflamatuar, antiinflamatuar, immünmodülatör ölçümü BOS?, Periferik dolaşım? Sitokin dengesinin ölçümü (Th1/Th2) Sitokin hedef molekülleri: akut faz proteinleri (CRP, hscrp) Sitokin üretimini başlatan mediyatörler (Nfk-β) Kronik-low grade inflamasyon belirteçleri (Supar, ykl-40) Anti-inflamatuar belirteçler (Resolvinler, Ppargamma) Sistemik inflamatuar belirteçler (NLR-PLR-MLR)

24 İnflamasyonu nasıl ölçelim Sitokinler İnflamatuar, antiinflamatuar, immünmodülatör ölçümü BOS?, Periferik dolaşım? Sitokin dengesinin ölçümü (Th1/Th2) Sitokin hedef molekülleri: akut faz proteinleri (CRP, hscrp) Sitokin üretimini başlatan mediyatörler (Nfk-β) Kronik-low grade inflamasyon belirteçleri (Supar, ykl-40) Anti-inflamatuar belirteçler (Resolvinler, Ppargamma) Sistemik inflamatuar belirteçler (NLR-PLR-MLR)

25 İnflamasyonu nasıl ölçelim Sitokinler İnflamatuar, antiinflamatuar, immünmodülatör ölçümü BOS?, Periferik dolaşım? Sitokin dengesinin ölçümü (Th1/Th2) Sitokin hedef molekülleri: akut faz proteinleri (CRP, hscrp) Sitokin üretimini başlatan mediyatörler (Nfk-β) Kronik-low grade inflamasyon belirteçleri (Supar, ykl-40) Anti-inflamatuar belirteçler (Resolvinler, Ppargamma) Sistemik inflamatuar belirteçler (NLR-PLR-MLR)

26 İnflamasyonu nasıl ölçelim Sitokinler İnflamatuar, antiinflamatuar, immünmodülatör ölçümü BOS?, Periferik dolaşım? Sitokin dengesinin ölçümü (Th1/Th2) Sitokin hedef molekülleri: akut faz proteinleri (CRP, hscrp) Sitokin üretimini başlatan mediyatörler (Nfk-β) Kronik-low grade inflamasyon belirteçleri (Supar, ykl-40) Anti-inflamatuar belirteçler (Resolvinler, Ppargamma) Sistemik inflamatuar belirteçler (NLR-PLR-MLR)

27

28

29 Sonuç Beyin, vücudun izni olmadan immün yanıt geliştiremiyor. (Beynin immün ayrıcalıklı olması) Sistemik inflamatuar durumlarda beyine de inflamatuar cevap aktarılıyor. (Sistemik inflamasyon-nöroinflamasyon ilişkisi) Beyin gelişimi sırasında ve yaşamın erken dönemlerinde maruz kalınan inflamatuar durumla duyarlı hale gelmiş beyinde, yaşamın ilerleyen dönemlerinde inflamatuar duruma maruz kalındığında daha güçlü ve hızlı yanıt veriliyor. (Çift vuruş hipotezi?) Psikiyatrik hastalıklarla ilgili kronik-low grade inflamatuar durumlar sorumlu tutuluyor?? Her inflamatuar belirtecin her hastalıkta ve hastalığın değişik evrelerinde farklı davranış şekli gösterebileceği gözönünde bulundurulmalı (çalışmalar için) Psikiyatrik hastalıklarda anti-inflamatuar ekleme tedavileri???

30 Nöroinflamasyon nedir? Temel mekanizmaları ve ölçümleme Uz. Dr. Tevfik Kalelioğlu

31 TEŞEKKÜRLER

32 Cevapsız sorular (Henüz ) Artmış proinflamatuar sitokinler psikiyatrik hastalıkların sebebi mi sonucu mu Sistemik inflamasyon belirteçleri hastalıkların prodromal dönemlerini tanımakta, hastalık progresyonunu öngörmede, psikotrop ilaçlara yanıtta, iyileşmeyi öngörmede kullanılabilir mi. Hastalıklardaki kognitif bozulma ve beyin hacim kayıpları, inflamatuar süreçlerle açıklanabilir mi Erken yaşam olayları ile ileri evrede psikiyatrik hastalık arasındaki ilişkide inflamatuar süreçlerin rolü var mı Mikroglia aktivasyonunun hastalıkların şiddeti ve ilaca yanıtta etkisi var mı Nöronal hücre yüzey antikorlarının psikiyatrik hastalıklardaki rolü nedir hastalık evreleriyle ilişkili mi Nöronal hücre yüzey antikorlarını etkileyecek tedavi amacıyla kullanılabilecek belirteçler var mı İnflamasyon, intestinal mikrobiota ve psikiyatrik hastalıkların davranışsal-bilişsel ve nörokimyasal fenotipleri arasında nasıl bir ilişki var İnflamasyonun kontrolü psikiyatrik hastalıklardaki klinik kötüleşmeyi azaltabilir mi Hastalara özgü immün fenotiplerin saptanması konvansiyonel ve yeni tedavilere yanıtı öngörmemize yardımcı olabilir mi.