Santral Sinir Sistemi Tutulumu ile Ortaya Çıkan Bir Dissemine Tüberküloz Olgusu # Belgin KOÇER*, İ. Özcan ERTÜRK*, Taşkın DUMAN*, Esra KALELİ*, Serap BİLEN HIZEL** * Bayındır Hastanesi Nöroloji Bölümü, ** Bayındır Hastanesi Göğüs Hastalıkları Bölümü, ANKARA # Bu çalışma 37. Ulusal Nöroloji Kongresi (31 Ekim-4 Kasım 2001, Kemer/Antalya) nde poster olarak sunulmuştur. ÖZET Santral sinir sistemi tüberkülozunun klasik görünümü menenjittir. İntrakranial tüberkülomlar nörotüberkülozun nadir bir şeklidir ve Mycobacterium tuberculosis infeksiyonunun hematojen yayılımı sonucu gelişir. Otuzbir yaşında kadın hasta baş ağrısı, bulantı, kusma ve konvülzyon ile başvurdu. Manyetik rezonans görüntüleme ile intrakranial, subkortikal ve serebellar tüberkülomlar tespit edildi, M. tuberculosis bronş lavajı kültüründe üretildi. Dört haftada antitüberküloz ve glikokortikoid tedaviye yanıt gözlendi. Nörotüberkülozun en sık iki görünümü tüberküloz menenjit ve intrakranial tüberkülomdur. Bu çalışmada, tüberküloz menenjit ve tüberkülom birlikte bulunduğu nadir bir dissemine tüberküloz olgusu sunuldu. ANAHTAR KELİMELER: Nörotüberküloz, dissemine tüberküloz SUMMARY A CASE OF DISSEMINATED TUBERCULOSIS PRESENTED WITH CENTRAL NERVOUS SYSTEM INVOLVEMENT The classical presentation of neurotuberculosis is meningitis. Intracranial tuberculomas are rare manifestation of neurotuberculosis and are due to hematogenous dissemination of distant focuses of Mycobacterium tuberculosis infection. A 31-year-old woman admitted with headache, nausea, vomiting and convulsion. Intracranial, subcortical and cerebellar tuberculomas were demostrated by cranial magnetic resonance imaging. M. tuberculosis was cultured from the bronchial washing. Response to antituberculous and glucocorticoid treatment was observed at four weeks. Tuberculous meningitis and intracranial tuberculomas are two frequent manifestations of neurotuberculosis. An unusual case of disseminated tuberculosis presenting with tuberculous menengitis and tuberculomas is reported. KEY WORDS: Neurotuberculosis, disseminated tuberculosis GİRİŞ Tüberküloz basili (Mycobacterium tuberculosis) inhalasyonla vücuda alınır, alveolar makrofajlarca fagosite edilir, bu hücreler aracılığı ile bölgesel lenf nodüllerine geçer ve belli bir süreç sonunda hücresel immünite ile primer kompleks oluşur. Bu arada bakteremi sonucu basil diğer organlara lenfohematojen yolla yayılım gösterir. Basil meninks veya be- 297
Koçer B, Ertürk İÖ, Duman T, Kaleli E, Bilen Hızel S. yin parankimine yerleşir ve subpial veya subepandimal alanı tutar. Rich fokusu gelişir ve fokusun subaraknoid alana rüptüre olmasıyla menenjit, obliteratif vaskülit, ensefalit veya miyelit gibi komplikasyonlara neden olur (1). Nörotüberküloziste soliter tüberkülom, dissemine miliyer lezyonlar, serebral damar tutulumu ve en sık olarak da meningeal tutulum görülmektedir (2). Basil subaraknoid aralığa geçtikten sonra bazal meningeal eksüda oluşur, bu ise yapışıklıklara neden olur. İnterpedinküler fossa çevresinde adezyon oluşumu ile özellikle 2., 3., 4., 6., 7., 8. kranial sinirleri ve internal karotid arteri tutar (1). Kranial nöropati vasküler tutuluma bağlı gelişen sinir iskemisi veya bazal eksüdanın siniri etkilemesine bağlıdır (3). Küçük ve büyük damarlarda obliteratif vaskülit oluşumu ve internal karotid arterde konstrüksiyon, infarkta neden olur. İnfarkt sıklıkla bazal ganglionlardadır ve hemipareziden hareket bozukluğuna kadar farklı tablolar sergiler. Adezyon oluşumuna bağlı bazal subaraknoidal boşlukların obstrüksiyonu beyin omurilik sıvısı (BOS) akım zorluğu sonucu kafa içi basıncın artması ve hidrosefaliye neden olabilir. Parankime yayılım gösteren bazal inflamasyon ensefalitle sonuçlanır. Epilepsi sıktır; hidrosefali, tüberkülomlar, ödem ve uygunsuz antidiüretik hormon (ADH) salınımına bağlı hiponatremi epilepsinin nedenleri arasında sayılabilir (1). Baş ağrısı, bulantı, kusma, ateş ve epilepsi nöbeti ile başvuran, kemik iliği, akciğer ve santral sinir sistemi tutulumu gösteren dissemine tüberküloz olgusunu, nadir bir sinir sistemi tutulumu tipi göstermesi ve ilginç klinik durumu nedeniyle sunmaktayız. idi. Ense sertliği pozitif olup bilateral papil ödemi vardı. Kranial sinir muayeneleri normal idi. Motor, duyu ve serebellar sistem muayenesi normal bulundu. Hastanın yatışının 3. gününde çift görme şikayeti başladı ve nörolojik muayenesinde sağda belirgin bilateral laterale bakış kısıtlılığı gelişti. Laboratuvar tetkiklerinde; tam kan sayımı, biyokimyasal değerler ve idrar incelemesi normaldi. Sedimentasyon 16 mm/saat, protrombin zamanı 18 saniye, PTT 33 saniye, ASO, C-reaktif protein (CRP), RF normal idi. Kanda antitrombin III, anti-dna, anjiyotensin konverting enzim normal; antinükleer antikor ve lupus antikoagülanı, HIV-1, 2 antikor, brucella aglütinasyonu ve VDRL negatif bulundu. Çekilen PA akciğer grafisinde her iki apekste minimal infiltrasyonlar izlenmesi üzerine çekilen toraks bilgisayarlı tomografi (BT) sinde her iki akciğer üst lob apeks düzeyinde mikronodüler infiltrasyonlar ve fibrotik yapılanmalar görüldü (Resim 1). Kranial manyetik rezonans (MR) ta T1 ağırlıklı kesitlerde hipointens ve T2 ağırlıklı kesitlerde hiperintens, kontrastlanma gösteren, heterojen, sol serebellar hemisfer inferiorunda, bilateral serebral hemisferlerde subkortikal yerleşim gösteren tüberkülomlar izlendi (Resim 2,3). Elektroensefalografi (EEG) de hafif derecede yaygın serebral disfonksiyon zemininde solda belirgin bilateral frontotemporal bölgelerde teta ve delta frekansında keskin karakterli yavaş dalgalar izlendi. Yapılan lomber ponksiyonda BOS basıncı 230 mmh 2 O, görünüm ksantokromik, 85 lökosit/mm 3 (%85 lenfosit ve %15 polimorfonükleer), 50 eritro- OLGU Başvurma tarihinden 1 hafta önce baş ağrısı, bulantı ve kusma şikayetleri nedeniyle çekilen bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) normal tespit edilen 31 yaşındaki kadın hasta, şikayetleri devam ederken birer saat aralıklarla iki kez geçirdiği jeneralize tonik-klonik nöbet nedeniyle başvurdu. Özgeçmişinde 1 ay önce başlayan öksürük, kilo kaybı ve iştahsızlık vardı. Soygeçmişinde bir özellik yoktu. Fizik muayenesinde ateş 37.5 C, kan basıncı 120/80 mmhg, nabız 78/dakika ve ağırlık 42 kg idi. Sistem muayenesinde bir özellik yoktu. Nörolojik muayenesinde bilinci açık, koopere, oryante ve hafif uykuya meyilli Resim 1. Toraks bilgisayarlı tomografisinde her iki akciğer üst lob apeks düzeyinde mikronodüler infiltrasyonlar ve fibrotik yapılanmalar. 298
Santral Sinir Sistemi Tutulumu ile Ortaya Çıkan Bir Dissemine Tüberküloz Olgusu Bronş lavajında anjiyotensin konverting enzim normal idi. Adenozin deaminaz kan düzeyi 23 U/L (5-20), BOS ve bronş lavajı düzeyleri ise normal bulundu. Klinik öykü, nörolojik muayene, PA akciğer grafisi, toraks BT, kranial MR ve BOS bulgularıyla nörotüberküloz tanısı konuldu. BOS ve bronş lavajı BACTEC kültüründe 6. hafta sonunda üreme olmadı. BOS ve idrarda tüberküloz kültüründe üreme olmadı, ancak bronş lavajı tüberküloz kültüründe (Löwenstein-Jensen kültürü) M. tuberculosis üredi; izoniazid, streptomisin, etambutol ve rifampisine hassas saptandı. Polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) ile M. tuberculosis-dna kan, idrar, BOS ta negatif iken bronş lavajında pozitif bulundu. Yapılan tetkiklerle sifiliz, sarkoidozis, listeria, HIV, malignite, apse, viral, bakteriyel ve mantara bağlı menenjit ve ensefalitler ekarte edildi. Sistemik inceleme yapıldı ve ekokardiyografi ile tüm abdomen ultrasonografisi normal bulundu. Yapılan kemik iliği iğne aspirasyon biyopsisinde Langhans tipi dev hücreler tespit edildi. Hasta akciğer, santral sinir sistemi (SSS) ve kemik iliği tutulumu gösteren dissemine tüberküloz olarak kabul edildi. Resim 2, 3. Tedavi öncesi kranial manyetik rezonans görüntülemede bilateral serebral hemisferlerde subkortikal yerleşim gösteren tüberkülomlar. sit/mm 3, protein 86 mg/dl, glikoz 25 mg/dl (aynı andaki kan şekeri 108 mg/dl), klor 114 meq/l olarak tespit edildi. BOS ta brusella aglütinasyonu, VDRL, herpes simpleks Tip 1 ve 2, Ebstein-Barr Virüs (EBV), toksoplazma, sitomegalovirüs ve listeria monositogenesis IgM-IgG negatif olarak saptandı. BOS ta IgG indeksi normal ve oligoklonal band negatif bulundu. BOS IgG 6.3 mg/dl (2.8-5.6) ve albumin 72 mg/dl (10-30) bulundu. Tüberkülin testi negatif idi. Hastaya ilk gün antiepileptik tedavi olarak 1000 mg difenilhidantoin intravenöz infüzyon şeklinde yükleme, ardından oral 3 x 100 mg/gün idame dozu; deksametazon 16 mg/gün ve %20 mannitol 4 x 50 cc antiödem tedavi olarak başlandı. Üçüncü gün ise tanının tüberküloz lehine ağırlık kazanması sonucu izoniazid 300 mg/gün, rifampisin 450 mg/gün, pirazinamid 1500 mg/gün, etambutol 1000 mg/gün ile 4 lü antitüberküloz tedavi başlandı. Uygulanan antitüberküloz tedavi başlandıktan 1 hafta sonra karaciğer enzimlerinde normalin 3 katı kadar artış oldu. İlaçların dozları değiştirilmeksizin tedavinin 15. gününde normale döndü. Ancak periyodik takiplerde 3. aydan itibaren 2 katı kadar artış olmakla birlikte progresif bir ilerleme olmadı. Antitüberküloz tedavinin 3. ayında pirazinamid ve etambutol kesildi ve tedaviye izoniazid ve rifampisin ile devam edildi. Hastanın nörolojik muayene bulgularında 1. ay sonrasında tam düzelme ve 2 ay sonra çekilen kontrol kranial MR de tüberkülomlarda belirgin gerileme izlendi (Resim 4,5). Tedavisi 6 aya tamamlanarak kesildi. TARTIŞMA Tüberkülozlu olgularda nörolojik tutulum %2-5 oranındadır. AIDS ve tüberküloz birlikteliğinde bu 299
Koçer B, Ertürk İÖ, Duman T, Kaleli E, Bilen Hızel S. sol optokiazma, bilateral oditör kanal ve sağ silvian füssürde tüberkülomlar izlenen bir nörotüberküloz olgusu bildirmişlerdir (3). Misra ve arkadaşları, 54 nörotüberküloz olgusunun %31.4 ünde epilepsi, EEG de %66 oranında difüz yavaşlama ve %36.3 oranında frontal intermittant delta aktivitesi bildirmişlerdir (6). İleri yaş ve hastalık derecesi, fokal güçsüzlük, kranial sinir tutulumu, intrakranial basıncın artması ve hidrosefali kötü prognoz belirleyicileridir (1,7). Antitüberküloz tedaviye erken başlanması komplikasyonların önlenmesi için önemlidir (7). Olgumuz epilepsi ve bilateral 6. sinir paralizisi ile prezente olmuştur. Ancak hidrosefali gelişmemesi ve erken dönemde tedavi başlanması nedeniyle iyi prognoz elde edilmiştir. Resim 4, 5. İki ay sonra çekilen kontrol kranial manyetik rezonans görüntülemede tüberkülomlarda belirgin gerileme. oran %10 a kadar yükselmektedir (4). SSS tutulumunda en sık menenjit daha sonra da diğer tutulum biçimleri görülmektedir. Tüberkülomlar en sık frontal ve parietal bölgelerde yerleşim göstermeye eğilimlidirler (5). Nörotüberküloz olgularında kranial sinirlerin klinik tutulumu olguların %17.4-70 inde görülmektedir (3). Literatürde az sayıda multipl kranial nöropati olgusu bildirilmiştir. Huang ve arkadaşları, sol gözde körlük, bilateral fasial paralizi ve sol üst ekstremitede güçsüzlük ile prezente olan ve kranial MR de Nörotüberküloziste BBT ve MR de infarkt, ödem, hidrosefali, meningeal kalınlaşma ve tüberküloma görülür. BBT de hidrosefali erişkinlerin %12 sinde, çocukların %87 sinde görülür ve hastalık süresi ile artmaktadır. İnfarkt BBT de %28 oranında izlenir ve %83 ü orta serebral arter alanındadır (1). İntrakranial tüberkülomada BBT de ring tarzında kontrastlanma görülmekle birlikte bu bulgu spesifik değildir (2,8). MR meningeal inflamatuvar eksüdanın gösterilmesinde sensitiviteyi arttırır. Multipl küçük intraparankimal tüberkülomlarla seyreden serebral miliyer tüberküloz perilezyonel ödem ve kontrast tutulumu oluşturur. Radyolojik olarak ayırıcı tanıda kriptokokal menenjit, sitomegalovirüs ensefaliti, sarkoidozis, meningeal metastaz ve lenfoma düşünülmelidir (1). Tutulan kranial sinirlerin kranial MR ile klinik korelasyonu iyidir, ancak bazıları asemptomatiktir (3). Olguda bilateral 6. sinir paralizisi izlenmekle birlikte nöroradyolojik incelemelerde ponsta lezyon görülmemiştir. Bu bulgu kafa içi basıncının artması ile açıklanabilir. Diğer kranial sinirlerin tutulumuna ait nörolojik muayene ve radyolojik bulgu yoktur. Nörotüberkülozda tanı için en spesifik kanıt BOS ta mikobakterinin gösterilmesidir (2). PCR ile pulmoner materyallerde M. tuberculosis in belirlenmesinin de kabul edilir bir rolü olmakla birlikte tüberküloz menenjit tanısı için henüz güvenilirliği tam değildir. Ancak klinik olarak yüksek oranda olası tüberküloz menenjitte PCR %75 pozitif olarak bildirilmektedir (1). BOS ta biyokimyasal ve hücresel 300
Santral Sinir Sistemi Tutulumu ile Ortaya Çıkan Bir Dissemine Tüberküloz Olgusu anormalliklerin derecesinin PCR sonucunu etkilemediği gösterilmiştir (9). BOS tüberküloz kültür pozitifliği ilk BOS örneğinde %52 iken 4 BOS örneği sonrasında %83 e yükselir (2,10). Adenozin deaminaz lenfosit ve monositlerden açığa çıkar. BOS ta belirlendiğinde sensitivite ve spesifisite %99 dur. Nörobrusellozis ve piyojenik menenjitte %30 oranında yüksek bulunmuştur (1). Olguda kan, idrar ve BOS ta PCR negatif olmakla birlikte bronş lavajında pozitif bulundu. Bronş lavajında Löwenstein kültüründe M. tuberculosis üredi. Adenozin deaminaz düzeyi yüksek, BOS ve bronş lavajı düzeyleri normal bulundu. Çalışmalarda nörotüberküloz tedavisinde 9 ay kemoterapi (2 ay izoniazid, rifampisin, pirazinamid, streptomisin ve ardından 7 ay rifampisin ve izoniazid) uygulanmıştır (1). Tan ve arkadaşlarının çalışmasında antitüberküloz tedavinin başlangıç süresi ortalama 4.0 ± 4.4 gündür (7). Olgumuzda tedaviye 3. günde başlandı ve 2 ay süre ile aynı dozda 4 lü antitüberküloz tedavi uygulandı; izoniazid ve rifampisin ile tedavi 6 aya tamamlandı (11). Kortikosteroidlerin tedavide yararlılığı konusunda farklı görüşler vardır. Kortikosteroidlerin tüberküloz menenjitli olgularda BOS ta bulunan proinflamatuvar sitokinleri azaltmadığı belirtilmektedir (1). Başka bir çalışmada ise steroidin inflamasyonu azaltarak BOS içine antitüberküloz ilaçların penetrasyonunu azalttığı öne sürülmüştür (12). Ancak Kaojarern ve arkadaşlarının bir çalışmasında plazma/bos izoniazid, rifampisin, pirazinamid ve streptomisin konsantrasyonu arasında steroidle veya steroidsiz olmak üzere istatistiksel farklılık bulunmamıştır (13). Yükselmiş intrakranial basınç prognozda önemlidir. Steroidle intrakranial basıncın azalması kortikosteroidlerin yararlı etkilerini düşündürür. Ancak bazı çalışmalarda ise steroidle veya steroidsiz tedavi edilen olgularda intrakranial basınç, ventriküler boyut ve infarkt yayılımı üzerinde bir farklılık olmadığı gösterilmiştir (1). İntrakranial tüberküloz tedavi edilmediğinde 1-8 hafta içinde ölümle sonuçlanır. Tedavi ile mortalite oranı %6-27 dir. Olguların %25 inde hemiparezi, sağırlık, körlük ve epilepsiyi içeren nörolojik defisit kalır (12). Kortikosteroidlerin mortalite oranı üzerinde faydalı olduğu gösterilmiştir (1). Uzun süreli kullanım prognozu kısa süreli kullanımdan daha olumlu etkilemektedir. Deksametazon 8-12 mg/gün veya prednizon eşdeğer dozu etkili dozdur (12). Olgumuzda deksametazon 16 mg/gün dozda intravenöz başlandı ve azaltılarak 10 gün süreyle kullanıldı. Ardından 8 mg/gün oral doz 1 aya tamamlandı. Olgunun subjektif ve objektif bulgularında 1. ay sonunda tam düzelme izlendi. Olgumuz SSS, akciğer ve kemik iliği tutulumu gösteren nadir bir dissemine tüberküloz olgusudur. Dissemine tüberküloz olguları nadiren SSS tutulumu ile ortaya çıkabilmektedir. Olgumuz, öncesinde tüberküloz tanısı almamış ve SSS tutulumu ile prezente olmuştur. Literatürde nörotüberküloz tanısı alan az sayıda multipl kranial nöropati olgusu bildirilmiştir. Olgumuzda kranial mononöropati izlenmiştir. Kranial nöropati ile prezente olan olgularda nörotüberküloz tanısı düşünülmelidir. Akciğer grafisi ve kemik iliği tanıyı yönlendirmekte faydalı olmuş; bronş lavajında basil üremesi tanıyı kesinleştirmiştir. Tedaviyi erken başlamak ise mortalite ve morbiditeyi azaltmıştır. KAYNAKLAR 1. Thwaites G, Chau TTH, Mai NTH et al. Tuberculosis meningitis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000; 68:289-99. 2. Wagle NM, Vaidya AK. Diagnosis of neurotuberculosis. Indian J Pediatr 1990;57:657-66. 3. Huang CR, Lui CC, Chang WN et al. Neuroimages of disseminated neurotuberculosis: Report of one case. Clinical Imaging 1999;23:218-22. 4. Whiteman M, Espinoza L, Post MJD et al. Central nervous system tuberculosis in HIV-infected patients: Clinical and radiographic findings. Am J Neuroradiol 1995; 16:1319-27. 5. Castro CC, Barros NG, Campos ZM et al. CT scans of cranial tuberculosis. Radiol Clin North Am 1995;33:753-69. 6. Misra UK, Kalita J, Roy AK et al. Role of clinical, radiological, and neurophysiological changes in predicting the outcome of tuberculous meningitis: A multivariable analysis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 2000;68:300-3. 7. Tan EK, Chee MWL, Chan LL, Lee YL. Culture positive tuberculous meningitis: Clinical indicators of poor prognosis. Clin Neurol Neurosurg 1999;101:157-60. 8. Woiciechowsky C, Buchholz P, Halle E et al. Die Tuberkulose des ZNS-eine wieder aktuelle neurochirurgische Erkrankung. Zentralblatt für Neurochirurgie 1994;55: 71-8. 9. Baran J, Riederer KM, Khatib R. Limits of detection of Mycobacterium tuberculosis in spiked cerebrospinal fluid using the polymerase chain reaction in tuberculous meningitis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2000;19:47-50. 301
Koçer B, Ertürk İÖ, Duman T, Kaleli E, Bilen Hızel S. 10. Farinha NJ, Razali KA, Holzel H et al. Tuberculosis of the central nervous system in children: A 20-year surgery. J Infection 2000;41:61-8. 11. World Health Organization. Treatment of tuberculosis: Guidlines for National Programmes Geneva, 1993;49:1-28. 12. Kelly JJ, Horowitz EA, Destache CJ et al. Diagnosis and treatment of complicated tubercular meningitis. Pharmacotherapy 1999;19:1167-72. 13. Kaojarern S, Supmonchai K, Phuapradit P et al. Effect of steroids on cerebrospinal fluid penetration of antituberculous drugs in tuberculous menengitis. Clin Pharmacol Ther 1991;49:6-12. Yazışma Adresi İ. Özcan ERTÜRK Söğütözü Caddesi 5. Sokak No:5/5 06520, Söğütözü/Ankara e-mail: ioerturk@tr.net 302