DERLEME/REVIEW Akad Geriatri 2014; 6: 62-72 Geliş Tarihi/Received: 20/11/2013 - Kabul Ediliş Tarihi/Accepted: 20/05/2014 Geriatrik Popülasyonda Alfa-Bloker ve Antikolinerjik Kullanımının Sistemik Etkileri Systemic Effects of Using Alpha-Blokers and Anticholinergics at Geriatric Population H akan Öztürk Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, İzmir, Türkiye Department of Urology, Faculty of Medicine, Sifa University, Izmir, Turkey ÖZET Dünyadaki yaşlanan nüfusun önemli problemlerinden biri komorbid ve kronik birçok hastalığın birlikte seyretmesidir. Aynı anda birçok molekül kullanılması zorunluluğu nedeniyle bu hasta grubunda ilaçların etkilerinin ve yan etkilerinin takibiyle ilaç kullanma yönetiminin iyi yapılması gerekmektedir. Geriatrik hasta grubunda herhangi bir nedenden dolayı kullanılan 48 farklı ilacın antikolinerjik yan etkileri olduğu ortaya konulmuştur. Burada önemli olan artmış bir antikolinerjik yük ile antikolinerjik yan etki olduğu ve hastaların tedavileri planlanırken göz ardı edilmemesi gerekliliğidir. Geriatrik popülasyondaki majör hastalıklardan biri hipertansiyondur. Hipertansiyon tedavisinde kullanılan antihipertansiflerin etkisini potansiyelize eden alfa-blokerlerin hastalardaki hipotansif riski artırdığı bilinmektedir. Hipotansiyon geriatrik popülasyonda oldukça önemlidir. Ortostatik hipotansiyon beraberinde kalça kırığı insidansını arttırmaktadır. Ayrıca, bu yaş grubunda gerileyen kognitif fonksiyonlar, azalan karaciğer ve böbrek rezervi çoklu ilaç kullanımı gibi durumlar tedaviyi şekillendirirken akıldan çıkarılmamalıdır. Anahtar Kelimeler: Alfa-bloker ilaçlar, antikolinerjik ilaçlar, geriatrik hastalarda kullanımı, BPH, aşırı aktif mesane. ABSTRACT One of the main problems of the world s aging population is coexistence of many chronic and comorbid diseases. As because many molecules have to be used at the same time, follow-up effects and side effects of drugs should be managed well for this group of patients. It has been revealed that 48 different drugs used in geriatric patients for any reason, have anticholinergic side effects. It is important here that an increased anticholinergic load and anticholinergic side effects should not be ignored while planning the treatment of patients. One of the major diseases in the geriatric population is hyperten- sion. It is known that the alpha-blockers that potentiate the antihypertensive agents which are used in the treatment of hypertension, are increase the hypotensive risk at the patients. Hypotension is very important to the geriatric population. Orthostatic hypotension increases the incidence of hip fractures increase besides. Also the conditions such as declined cognitive functions, reduced liver and renal reserve, multiple drug use must be kept in mind while shaping the treatment. Key Words: Alpha-blocker drugs, anticholinergic drugs, use for geriatric patients, BPH, overactive bladder. 62 Yazışma Adresi/Address for Correspondence Yrd. Doç. Dr. H akan Öztürk Şifa Üniversitesi Tıp Fakültesi, Üroloji Anabilim Dalı, 35240, İzmir/Türkiye e-posta: drhakanozturk@yahoo.com.tr
Geriatrik Popülasyonda Alfa-Bloker ve Antikolinerjik Kullanımının Sistemik Etkileri GİRİŞİ İ Alfa-bloker ve antikolinerjik ilaçlar geriatrik hasta grubunun majör ürolojik problemleri olan benign prostat hipertrofisi (BPH) ve aşırı aktif mesane (AAM) tedavisinde yoğun olarak artan bir şekilde kullanılmaktadır. Hatta artık BPH tedavisinde sadece alfa-blokerin semptomatolojik olarak düzelmeyi tam olarak sağlayamamasından dolayı tedaviye antikolinerjikler eklenmektedir. Dolayısıyla bu iki grup ilaç birlikte kullanımı her geçen gün yaygınlaşmaktadır. BPH alt üriner sistem semptomları (AÜSS) ile karşımıza çıkan; histolojik olarak, hem epitelyal hem de stromal elemanları içeren nonmalign proliferatif bir süreç sonrası prostatın progresif büyümesiyle karakterize, erkeklerde en sık görülen nonkütanöz benign tümörüdür (1). European Association of Urology (EAU) BPH yi başka bir neden yokluğundan International prostate syptom score (IPSS) in 7 den fazla, maksimal akım hızı (MAH) nın 15 ml/ sn nin altında, prostat volümünün de 20 ml üzerinde olması şeklinde tanımlar. BPH li hastaların ürodinamik analizlerinde belirli oranlarda detrusorun aşırı aktivitesi (DAA) bulunmaktadır. AÜSS ile DAA birlikteliği %40-70 oranında görülmektedir. Hatta BPH tanısı konarak cerrahi yapılan hastalarda DAA sı %30-50 oranında devam eder (2,3). DAA sı antikolinerjiklerle tedavi edilmelidir. Dolayısıyla antikolinerjik kullanımı BPH li hastalarda hiç de az olmadığı gibi cerrahi girişim sonrasında da devam etmektedir. Bu da geriatrik popülasyonda azalmayan, tersine artan antikolinerjik yük demektir. BPH geriatrik popülasyonunun yaygın hastalıkları arasındadır. Yapılan insidans ve prevalans çalışmaları BPH nin yaşlara göre dağılım oranlarını belirlemiştir. Hastalık 3. dekadda başlar. 31-40 yaş arasında %8 oranında görülürken 9. dekadda %90 a ulaşır. BPH 60-69 yaş arasındaki erkeklerin %70 ini etkilerken, 70 yaş ve üzeri erkeklerde bu oran %80 dir. BPH hiperplazisinin medikal tedavisinde alfa-blokerler ve/veya antikolinerjikler kullanılmaktadır. AAM; artmış gece veya gündüz işeme sıklığı ve/ veya sıkışma ve/veya sıkışma tipi idrar kaçırma ile seyreden ve bu semptomları açıklayabilecek lokal patolojik veya metabolik neden bulunmayan semptomatolojik bir tanımdır. AAM bir semptomlar kompleksidir ve olmazsa olmaz semptomu ani sıkışma hissidir. Kısaca International Continence Society (ICS) e göre AAM geciktirilmesi zor, ani ve zorlayıcı idrar yapma arzusu olarak tanımlanmıştır (4). AAM insidansı %12.4-%53.1 arasında bildirilmiştir. Ortalama %16 dır. Kadın ve erkekte eşit görülmektedir. AAM 50-60 yaşları arasında %20 oranında görülürken 77 yaşından sonra insidansı %40 a çıkmaktadır. AAM tedavisinde antikolinerjikler majör ilaçlardır. Dünya nüfusu içinde 60 yaş ve üstü bireylerin sayısı 1950 yılında 200 milyon iken, 2000 yılında bu sayı 590 milyon olmuştur ve 2025 yılında 1 milyar 100 bin, 2050 yılında 2 milyar olması beklenmektedir. Yaşlı bireylerin oranı 1998 yılında ilk defa çocukların oranını geçmiştir (5). Dolayısıyla yaşlanan bir nüfus beraberinde artan tedavi çeşitliliği ve sayısı nedeniyle kullanılan moleküllerin sistemik etki ve yan etkilerinin önemini bir kat daha artırmaktadır. Bununla beraber ilaç etkileşimi de aynı oranda önem kazanmaktadır. BPH tedavisinde kullanılan alfa-blokerlerin her ne kadar organa özgü formları geliştirilmeye çalışılsa da halen kullanılanların sistemik etkilerini anlamak için vücutta dağılımına bakılmalıdır. Alfa-adrenerjik reseptörler vücudun hemen her yerinde özellikle damar duvarında yaygındır. AAM tedavisinde kullanılan antikolinerjiklerin henüz organa özgü formu yoktur. Dolayısıyla kolinerjik reseptörlerin blokajının sistemik yan etkileri daha fazladır. Kolinerjik reseptörlerin vücuttaki dağılımının bilinmesi tedavide kullanılan antikolinerjiklerin de yan etkilerinin daha kolay anlaşılmasına neden olacaktır (Şekil 1), (Tablo 1). Alfa-bloker ve antikolinerjik olarak kullanılan ilaçlar Şekil 2 de gösterilmiştir. SANTRAL SİNİR SİSTEMİ Alzheimer ve Demans Demans geriatrik popülasyonda oldukça sık görülen bir hastalıktır. Hastaların yaşı ile paralel görülme sıklığı artmaktadır. Altmış beş yaşında %5 oranında görülürken 80 yaş üzerinde %50 ye çıkmaktadır. Alzheimer hastalığı en sık görülen demans nedenidir. Kullanılmakta olan tedaviler daha çok semptomlara yöneliktir ve hastalık sürecini tam anlamıyla tedavi etme şansı yoktur. Dolayısıyla bu grup hastada kronik progresif süreç beraberinde çoklu ilaç kullanımını da beraberinde getirmektedir. Tam bu noktada ve bu Akad Geriatri 2014; 6: 62-72 63
Systemic Effects of Using Alpha-Blokers and Anticholinergics at Geriatric Population MUSKARİNİK RESEPTÖRLER MMS M1 ve M2 Göz M1, M2, M3, M5 Tükürük, M1, M3, M4, M5 Kalp, M2, M3 GİS M2, M3 Mesane M2, M3 Şekil 1. Kolinerjik reseptörlerin dağılımı. Şekil 2. Alfa-bloker ve antikolinerjik ilaçlar. Tablo 1. Muskarinik reseptörlerin dağılımı* Muskarinik Reseptörler Santral sinir sistemi M1 ve M2 Göz M1, M2, M3, M5 Tükürük bezleri M1, M3, M4, M5 Kalp M2, M3 Gastrointestinal sistem M2, M3 Mesane M2, M3 * Bold yazılan reseptör, organdaki baskın tip reseptördür. grup hastada kullanılan alfa-bloker ve antikolinerjiklerinde seçimi ve doz titrasyonu önem kazanmakta bu hastalarda tedavi stratejisini belirlemede önemli rol oynamaktadır. Demansı tedavi eden temel ilaçlar kolinesteraz inhibitörleridir (rivastigmin, donazepil, galantamin). Memantin de demans tedavisinin temel bileşenlerinden biridir. Antikolinerjiklerin kognitif fonksiyonları bozması hafıza işlevini bozmasının yanında karşıt ilaç grubu olarak işlev görmektedir. Bir yandan demans ile mücadele ederken verilen tedavi diğer yandan AAM tedavisinde verilen antikolinerjikler santral sinir sisteminde çakışmaktadır. Bu kompleks ve karışık durum ancak iyi tedavi yönetimi sa- 64 Akad Geriatri 2014; 6: 62-72
Geriatrik Popülasyonda Alfa-Bloker ve Antikolinerjik Kullanımının Sistemik Etkileri yesinde olur ve klinisyen için güncel bilimsel veriler ışığında ilaç seçiminin önemini bir kat daha artırır. Kan-beyin bariyerini geçen ve kognitif fonksiyonları etkileyen antikolinerjikler demans hastalarında dikkatli kullanılmalıdır. Demans ve AÜSS arasındaki kompleks ilişki şöyle açıklanabilir; demans alt üriner sistem semptomlarını artırır ve bu semptomları tedavi eden antikolinerjikler de demansı tetikleyebilir. AÜSS ve santral sinir sistemi rahatsızlıklarının birlikteliği gösteriyor ki ilaçlar ve hastalıklar birbirinin etkilerini fazlasıyla potansiyelize etmektedir. Bu da antikolinerjik toksisitesi ile karşımıza çıkmaktadır (6). Uzun süreli antikolinerjik kullanımının Alzheimer hastalığının ilerlemesine ne den olduğuna ve kolinesteraz inhibitörle riyle beraber kullanımının Alzheimer daki terapötik etkiyi azalttığına dair yapılan araştırmalar bu konuda tedavinin kişisel leştirilmesi ve yakın takip yapılması ge rekliliğini de vurgulamaktadırlar (7). Klinisyenin iyi ilaç yönetimi ancak ve ancak santral sinir sistemi üzerinden en az yan etki profiline sahip trospiyum ve darifenasinin özellikle bu hasta grubunda tercih etmesiyle mümkündür. Diğer tüm antikolinerjiklerin kullanımı mevcut durumun potansiyalizasyonu ile istenen tedavi başarısına gölge düşürmektedir. Alfa-blokerlerin kullanımı açısından moleküler etkileşim söz konusu olmamakla birlikte somnolans yan etkisi ile terazosin dışında bir alfa-bloker seçmek gerekmektedir. Bu hastalarda postural hipotansiyon da oldukça önemlidir. Beraberindeki senkop artmış kalça kırığı insidansını da beraberinde getirmektedir. Postural hipotansiyon yapan terazosin ve doksazosin bu hastalarda kullanılmamalıdır. Tercih edilecek moleküller alfuzosin, tamsulosin ve silodosin olmalıdır. Kognigtif Fonksiyonlar, Baş Dönmesi, Baş Ağrısı, Halsizlik Öncelikle Food and Drug Administration (FDA) antimuskarinik kullanan hastaların kognitif açıdan yakın izlenmesi gerekliliği saptamıştır. Bu konudaki uyarılar tüm ajanlar için kısa ürün bilgisi içine dahil edilmiştir. Santral sinir sisteminde kognitif fonksiyonları muskarinik M4 reseptörün fonksiyonuyla sağlanır. Santral sinir sistemine geçen antikolinerjikleri M4 blokajı bu reseptörün işlevini bozar. Tersiyer aminyapısında olan oksibutinin, tolterodin, propiverin, darifenasin ve solifenasin lipofiliktirler iyi emilirler ve santral sinir sistemine kolay geçerler. Kuarterner amin yapısında olan trospiyumun ise lipofilitesi düşüktür ve santral sinir sistemine geçişi minimaldir. Ancak aminyapısının santral sinir sistemine geçişte tek etken olmadığı bilinmektedir. Kullanılacak ajanın lipofilitesi, düşük molekül ağırlığı, nötral polaritesi ve P glikoprotein pompasına seçiciliği santral sinir sistemine geçişte belirleyici olabilir. Callegari nin hayvan çalışmasında P glikoprotein substratı olan antimuskariniklerin (fesoterodin, darifenasin, trospiyum) olmayanlara göre (oksibutinin, solifenasin, tolterodin) santral sinir sistemine daha az geçtikleri gösterilmiştir (8). Ayrıca kan-beyin bariyerini zayıflatan yaşlanma, stres, bazı nörolojik hastalıklar (multipl skleroz, parkinson vb.) ve diyabet gibi hastalık ve durumlar da geçişte belirleyici olabilirler. Trospiyum, darifenasin ve tolterodinin kognitif işlevi bozmazlar (9). Güvenli görünen ilaçlar; trospiyum, darifenasin ve tolterodindir. Kaçınılması gereken molekül oksibutinindir. Alfa-blokerler için kognignif fonksiyonlar üzerine yan etkileri yoktur. Ancak kişinin kognigtif fonksiyonlarını dolaylı etkileyen hipotansif ataklar, baş ağrısı, baş dönmesi ve halsizlik bu hasta grubunda olduğundan çok daha önemlidir. Baş dönmesinin yaşla birlikte insidansı artar. Altmış beş yaş üstü popülasyonda bireylerin %25 inde son bir yıl içerisinde en az bir kez baş dönmesi atağı olmaktadır. Alfa-blokerlerin artık nonselektif olanlarının günümüzde kullanılmadığını düşünsek bile selektif olarak bilinen ilaçların bu yan etkileri hiç de azımsanmayacak düzeydedir. Moleküllere bu açıdan bakacak olursak asteni ve halsizlik açısından en güvenilir molekül alfuzosin olarak görünmektedir (%3). Diğer moleküller terazosin, doksazosin, tamsulosin ve silodosin benzer oranlarda asteni ve halsizlik yaparlar (%7-8), birbirlerine bu anlamda üstünlükleri yoktur. Baş ağrısı ve baş dönmesi açısından da diğer moleküllere oranla çok daha düşük yan etki profili ile alfuzosin ve silodosin daha güvenli gibi durmaktadır. Bu açıdan diğer moleküllerden doksazosin ve tamsulosin en yüksek oranda (sırasıyla %16 ve %14) baş dönmesi ve baş ağrısı yaparlar. Hafıza ve Öğrenme Santral sinir sisteminde muskarinik reseptörlerin tamamı bulunur. Ancak etkin rol oynayan reseptörler Akad Geriatri 2014; 6: 62-72 65
Systemic Effects of Using Alpha-Blokers and Anticholinergics at Geriatric Population M1, M2 ve M4 tür. M1 reseptörler öğrenme ve hafızada rol oynarken, M2 reseptörler davranış ve hafıza üstünde etkilidir. Yapılan çalışmalarda oksibutininin özellikle M2 reseptöre olan afinitesi nedeniyle öğrenme ve hafıza üstündeki olumsuz etkileriyle diğer antimuskariniklerden ayrılır (10). Bu molekülün moleküler yapısı nedeniyle santral sinir sistemine geçişin fazla olması nedeniyle de bu yan ektilerin görece fazla görünmesine neden olmaktadır. Trospiyumu diğer moleküllerden ayıran önemli özelliği tedavi altındaki yaşlı popülasyonda santral sinir sisteminde ölçülemeyecek düzeyde kalması ve öğrenme ve hafızayı hiç etkilememesidir (11). Darifenasin de bu açıdan santral sinir sistemindeki güvenlik profili yüksek moleküller arasındadır. Alfa-bloker içerisinde terazosin diğer alfa-blokerlerden farklı olarak somnolans yan etkisi %3.6 oranında görülmektedir. Terazosin dışındaki alfa-blokerler bu açıdan plasebodan farklı değildir. Yaşlı popülasyonda hafıza oldukça önemlidir. Bu popülasyonda hafıza, sekonder hastalıklar açısından da tehdit altındadır. Şöyle ki hafızayı olumsuz yönde etkileyen tüm santral sinir sistemi hastalıkları bu yaş grubunun hastalıklarıdır. Özellikle demans ve Alzheimer bu hastalıkların başında gelmektedir. Ayrıca, kan-beyin bariyerini bozan parkinson da bu yaş grubunun oldukça önemli hastalık grubu içerisindedir. Hafıza ve öğrenme açısından trospiyum ve darifenasin güvenlik profili yüksekken alfa-blokerler terazosin dışında güvenli görünmektedirler. Bu grup hastada kaçınılması gereken moleküller oksibutinin ve terazosindir. KARDİYOVASKÜLER SİSTEM Koroner Arter Hastalığı, İntrakoroner Stent İmplantasyonu (PTCA-Stent) Uygulanan Hastalarda Kullanımı Koroner arter hastalığı günümüzün en sık görülen hastalıkları arasındadır ve birincil ani ölüm sebebidir (12). Erkeklerde kadınlardan yaklaşık 7 yaş erken başlar ve daha sık gelişir. Yetmiş yaş üzerinden ortalama %20 oranında görülmektedir. Geriatrik popülasyonda kardiyovasküler hastalıklarda gibi BPH ve AAM birlikteliği de genel anlamda otonomik dengesizlik ile beraberdir. Dolayısıyla artmış otonomik dengesizlik artmış kardiyak mortalite ve morbiditeyle birlikteliği paraleldir (13,14). Özetle BPH ve AAM birlikteliği olan hastalar aynı zamanda kardiyak mortalitesi ve morbiditesi açısından yüksek riskli hastalardır. Bilindiği gibi kalp sempatik ve parasempatik aktivite dengesi sayesinde normal fonksiyonlarını sürdürebilir. Kalbin koroner arter hastalığı ve bu hastalığın tedavi eden perkütan koroner anjiyoplasti (PTCA) uygulamaları kalp üzerinde bu sistemin dengesinin önemini bir kat daha artırmaktadır. Koroner arter hastalığında ve devamında uygulanan PTCA ve stent öncesinde ve sonrasında hastanın anjinal semptomları koroner arterlerin yeteri kadar miyokardiyal perfüzyon yapamamasından kaynaklanmaktadır. BPH ve AAM birlikteliğinde kullanılan alfa-blokerlerin sistemik tansiyonu düşürücü etkileriyle birlikte, ilk doz senkopu yan etkileri, antikolinerjiklerin kalp istirahat hızını artırarak miyokardiyal perfüzyonu bozma riskleri nedeniyle klinik olarak dikkatli kullanılması gerekliliğini ortaya koyar. Kullanılan alfa-blokerlerin hipotansiyon yan ektisi özellikle stent uygulanan hastalarda hayati önem taşır. Antikolinerjikler kalp hızının artmasını sinoatriyal noddaki M2 reseptörün blokajı sayesinde yaparlar. M2 reseptörlerinin blokajı ayrıca kalbin kasılma gücünü de azaltmaktadır (15).Oksibutinin ile yapılan çalışmalarda kalp hızında anlamlı artış saptanmış, koroner arter hastalığı olan hastalarda kullanılmaması gerektiği ortaya konulmuştur (16). Bu hastalar için oksibutinin uygun bir seçenek gibi görünmemektedir. Darifenasin özellikle M3 üzerine olan seçici afinitesi gerek hayvan gerek insan çalışmalarında kalp hızı üzerine olan etkisi plasebodan farksız bulunmuştur. Darifenasinin kardiyovasküler güvenilirlik indeksinin yüksek olduğu ve kalp hızını etkilemediği bilinmelidir (17). Propiverin ile ilgili çalışmalar çelişkili bilimsel veriler vermekle beraber çalışmalarda kalbin kasılabilme yeteneğini azalttığı dolayısıyla koroner arter hastalığı olanlarda dikkatli kullanılması gerekliliği ortaya konmuştur. Bu molekülün kullanımı ile ilgili yeterli bilimsel veri yoktur. Dikkatli kullanılmalıdır (18). Tolterodin ve fesoterodin birbirine benzer moleküllerdir ve kalp hızını artırıcı etkileri doza bağlıdır. Dozun artmasına paralel olarak kalp hızı artar ve miyokardiyal perfüzyon bozulur. Tolterodinin taşikardi, palpitasyon ve periferal ödem yaptığı bilinmeli ve koroner arter hastalığı olan ve stent uygulanan hastalarda kullanılması önerilmemektedir. Solifenasinin kardiyak yan etkileri 66 Akad Geriatri 2014; 6: 62-72
Geriatrik Popülasyonda Alfa-Bloker ve Antikolinerjik Kullanımının Sistemik Etkileri açısından kalp hızı ile ilgili olan bilimsel veriler çelişkilidir ancak aritmi nedeniyle kaçınılması gereken bir molekül olarak karşımıza çıkmaktadır. Trospiyum doza bağımlı doğru orantılı olarak kalp hızında artışa neden olur (19). Koroner arter hastalığı olanlarda ve PTCA stent uygulananlarda güvenlik marjı en geniş antikolinerjk molekül darifenasindir. Hipertansiyon ve Antihipertansif Kullanımı Hipertansiyon, kalp-damar hastalıkları risk faktörleri arasında en önde gelen ve en yaygın olanıdır. Hipertansiyon dünyada 1 milyardan fazla insanı etkilemekte ve inme riski açısından birinci derece risk faktörünü oluşturmaktadır. Hipertansiyon iskemik ve hemorajik beyin damar hastalıkları için en önemli risk faktörüdür. Alfa-blokerler damar yatağında orta derecede vazodilatasyona neden olarak hipotansiyona neden olabilirler. Terazosin ve doksazosin ilk doz senkopu ve ortostatik hipotansiyona neden olurlar. Ortostatik hipotansiyon geriatrik polulasyonda oldukça önemlidir. Ortostatik hipotansiyon beraberinde kalça kırığı insidansını artırmaktadır (20). Yaş, osteoporozun ve kırık riskinin en önemli belirleyicilerinden biridir. Kemik kaybı 30 lu yaşlarda başlar ve 80 yaşına gelindiğinde pik kemik kütlesinin %30 u kaybedilmiştir. Femurda kemik kaybı hızı yılda %0.5 civarındadır. 60-64 yaş grubunda osteoporoz sıklığı %18.5 iken, 65 yaş yaş üstündeki her üç kadından biri ve her sekiz erkekten biri osteoporotiktir. Geriatrik popülasyonda osteoporoz oldukça önemli bir hastalıktır ve kullanılan alfa-blokerin önemini bir kat daha artırır. Farmakolojik selektivitesi olan tamsulosin ve alfuzosin yaşlı hastalarda kan basıncına en az etkisi olan alfa-blokerdir. Hipertansiyon tedavisinde salt alfa-bloker konjestif kalp yetmezliği riski nedeniyle artık monoterapötik ajan olarak önerilmemektedir. Dolayısıyla antihipertansif ilaçların etkilerinin potansiyelize etmeleri nedeniyle terazosin ve doksazosin bu grup hastada önerilmeyen alfa-blokerlerdir. Özellikle diüretikli antihipertansif ilaçlar poliüri, pollaküri ve noktüriye neden olurlar. Bu grup antihipertansif ilaç alanlarda ilaç saati değişikliği noktürnal poliüriyi azaltabilir ve olası senkop ve kırık riskini azaltabilir. Antikolinerjik ilaçlar M2 muskarinik reseptör blokajı nedeniyle kalp hızında artış ve dolaylı olarak kan basıncında artmaya neden olabilirler. Özellikle solifenasin ve oksubutinin kullanımının kan basıncının artımına neden olabileceği akıldan çıkarılmamalıdır. Aritmi Ventriküler ya da sinüzal aritmiler yaşlılarda gençlerden daha sık görülür ve ani ölüme kadar uzanabilen tehlikeli sonuçlara neden olabilirler. Sağlıklı görünen insanların %50 sinden fazlasında 24 saatlik Holter elektrokardiyografi (Holter-EKG) kaydında ventriküler erken vuru (VEV) varlığı tespit edilirken, yaşlılarda bu yüzde 90 ın üzerine çıkmaktadır. Dolayısıyla aritmi bu yaş grubunun majör kardiyak hastalıklarından biridir. Alfa-blokerler özellikle antikolinerjiklerin kalp ritmi üzerine istenmeyen etkileri vardır. Tedavi stratejisi bu bulgular ışığında şekillenmelidir. Oksibutinin kullanan hastaların 24 saatlik holter EKG monitörizasyonu sonucunda QT aralığında uzama olduğu dolayısıyla aritmisi olan hastalarda kullanımı önerilmemektedir (16). Darifenasin 7.5, 15 mg standart dozlarında ve hatta 75 mg gibi yüksek dozlarında bile QT intervalinde uzama olmadığı saptanmıştır. Darifenasin bu açıdan uygun bir molekül gibi görünmektedir (7). Propiverin kalbin kasılma gücünü azalttığına dair veriler olmakla birlikte QT intervalini uzattığına dair yeteri kadar veri yoktur. Bu açıdan plasebodan farksız gibi görünmektedir. Tolterodin ve fesoterodin QT intervalini uzatması ancak supraterapotik dozlarda olmaktadır. Kalp hızını artırıcı yan etkileri nedeniyle bu grup hastada kullanımı önerilmemektedir (21). Solifenasin kullanımında QT intervali terapötik dozlar olan 5 ve 10 mg da plasebodan farksızken 30 mg lık dozlarda anlamlı QT uzaması izlenmiştir. Solifenasinde torsada de pointes tipi aritmi olguları bildirilmiştir. Trospiyumda QT intervalinde anlamlı değişiklikler yüksek doz olan 100 mg da görülmemiştir ancak kalp hızının arttığı bilinmelidir (22). Özetle antikolinerjikleri içerisinde bu grup hastada güvenilir moleküller sırasıyla darifenasin, trospiyum ve propiverin gibi durmaktadır. Özellikle solifenasin ve oksibutinin kullanımında dikkatli olunmalıdır. Alfa-blokerlerin kalp ritmi üzerine etkisi, Alfa-reseptörlerinin blokajı sayesinde periferik direnç düşer ve refleks taşikardi gelişir. Alfa-bloker alfa-1b repeptörüne ne kadar spesifik bağlanırsa refleks taşikardi o oranda fazla görülür. İlaçlar arasında dok- Akad Geriatri 2014; 6: 62-72 67
Systemic Effects of Using Alpha-Blokers and Anticholinergics at Geriatric Population sazosin en sık taşikardi yapan moleküldür. Bu anlamda reseptör spesifitesi en düşük molekül alfuzosindir (23). RENOVASKÜLER SİSTEM Renal Yetmezlik Antikolinerjik ve alfa-blokerlerin renal yetmezlikte kullanımı; bu grup ilaçların farmakokinetiğinin iyi bilinmesi, ilaçların emiliminin, dağılımının,metabolizmasının ve eliminasyonunun tanımlanması gerekmektedir. Azalmış renal rezerv yaşlanan popülasyonun en önemli kronik problemlerinden biridir. Kreatinin değerinin 1.8 mg/dl olması bile bir hastanın tüm renal rezervinin %50 sinin kaybettiği anlamına gelirki çoklu ilaç kullanımının nasıl sonuçlar doğuracağı öngörülebilmesi mümkündür. Dolayısıyla bu yaş grubunda alfa-bloker ve antikolinerjiklerin renal rezervler dikkate alınarak klinisyen tarafından kullanılması oldukça önemli bir antite olarak karşımıza çıkmaktadır. Oksibutinin; temel olarak böbreklerden atılır. Bu molekülün farmakokinetiği farklı ırklarda ve cinsiyette değişiklik göstermez. Çok düşük oranlarda da idrarla atılsa bile renal yetmezlikle ilgili bilimsel veriler yetersizdir. Oksibutininin yavaş salınan, transdermal ve topikal formları için bu durum değişiklik göstermez (24). Tolterodin; oksibutinine göre daha çok renal yolla atılmaktadır. Kendisinin ve aktif metabolitlerinin %77 si renal yolla atılmaktadır. Kreatin klerensinin 30 ml/dk altında olması tolterodinin hidroksillenmiş metabolitinin iki kat inaktif metabolitinin 12 kat serum konsantrasyonunun arttığı saptanmıştır. Dolayısıyla renal yetmezlikte kullanımı güvenli değildir. Kullanıldığında maksimum doz 2 mg olmalıdır (25). Trospiyum; plazma yarılanma ömrü 20 saattir ve böbreklerden %80 oranında değişmeden atılır. Böbrekten atılan diğer ilaçlar atılımını değiştirmez. Oral alımı takiben idrarla atılan aktif metabolitinin mesanede lokal etki yaptığı tek antikolinerjiktir. Kreatin klerensinin 30 ml/dk altında olan hastalarda serum yarılanma ömrü 33 saate çıkar beraberinde plazma konsantrasyonu iki kat artar. Bu seviyede bir yetmezlikte kullanılacaksa doz titrasyonuna ihtiyaç vardır ve günlük miktar 20 mg ı aşmamalıdır. Hafif-orta derece yetmezlikte doz titrasyonuna ihtiyaç yoktur (26). Bu molekülün özellikle uzun salınımlı formu renal yetmezliğin ciddi olduğu durumlarda önerilmemektedir. Hafif-orta derecedeki yetmezlikte kullanımı ile ilgili yeterli veri yoktur. Yetmiş beş yaşın üzerinde maksimal doz 20 mg olmalıdır. Propiverin; esas olarak karaciğer üzerinden metabolize olur. Renal yetmezlikli hastalarda çalışmalar yetersizdir ancak, kreatin klerensi 30 ml/dk altında olsa bile plazma konsatrasyonun artmadığı ve dokularda birikmediği gösterilmiştir. Renal yetmezlikli hastalarda günlük doz 30 mg altında ise dozun titre edilmesine gerek yoktur. Darifenasin; yüksek oranda karaciğerden metabolize olur. Ancak metabolitlerinin %58 i renal yolla atılır. Renal yetmezlikte doz titrasyonuna gerek yoktur. Solifenasin; renal yetmezliğin derecesiyle ilgili fazla veri olmamasına karşın kreatin klerensinin azaldığı durumlarda plazma konsantrasyonunun arttığı saptanmıştır. Hafif-orta derecedeki yetmezliklerde doz titrasyonuna gerek duyulmamaktadır ancak klerensin 30 ml/dk nın altında dozun 5 mg ı geçmemesi önerilmektedir. Fesoterodin; bu molekül bir ön ilaçtır ve metabolitlerinin %70 i idrar ile atılır. Renal yetmezlikte plazma konsantrasyonu iki kat artar. Bu molekülün klerensin 30 ml/dk nın altındaki renal yetmezlikli hastalarda kullanımı 4 mg ile sınırlandırılmıştır. Hafif-orta deredeki yetmezlikte dozu titre etmeye gerek yoktur (27). Alfa-blokerlerden tamsulosin de klerens 10 ml/dk nın altına düşmedikçe doz titrasyonu önerilmez. Terazosin %40 idrar, %60 dışkı ile atılır, renal yetmezlikte kullanımı güvenlidir. Silodosin klerens 30-50 ml/dk arasında ise doz 4 mg olmalıdır. Ancak ciddi renal yetmezlikte önerilmez. Alfuzosin karaciğerde metabolize olur ve renal yetmezlikli hastalardaki en güvenilir moleküldür. GASTROİNTESTİNAL SİSTEM Ağız Kuruluğu Geriatrik popülasyonda diabetes mellitus gibi hastalıkların da artması nedeniyle ağız kuruluğu oldukça sık görülür. Antikolinerjik kullanımın en sık yan etkisidir ve belki de tedaviyi bıraktıran en sık yan etkisi ağız kuruluğudur. Yapılan meta-analizler herhangi bir düzeyde ağız kuruluğu %29.6 olarak saptanmıştır (7). Tükürük salgılanması parasempatik sistemin kontrolü altındadır ve musakarinik reseptörlerden M1 ve özellikle M3 aracılığıyla bunu gerçekleştirirler. Moleküllerin M3 selektif olmaları klinikte ve hayat pratiğinde daha çok ağız kuruluğu ile sonuçlanmaz. Diğer subreseptörlerin de benzer etki yaptığını söylemek mümkündür. Oksibutinin ağız 68 Akad Geriatri 2014; 6: 62-72
Geriatrik Popülasyonda Alfa-Bloker ve Antikolinerjik Kullanımının Sistemik Etkileri kuruluğu yan etkisi en çok olan moleküldür. %80 e varan oranlarla diğer antikolinerjiklerden ayrılır. Yavaş salınan ve transdermal formlarında bu oranların %4-39 a kadar gerilediği bilinmelidir. Tolterodin; bu molekülün aktif metabolitinin de olması nedeniyle alındığından bir saat sonraki ağız kuruluğu beşinci saatte azalmakta, bu seviyede mesanedeki antikolinerjik etkisinin devam ettiği bilinmektedir. Teorik olarak doku selektivitesi var denilebilmektedir. Tolterodinin hemen salınan formunda ağız kuruluğu %8-50 oranlarında görülürken yavaş salınan formunda bu orak %7-34 e gerilemektedir. Solifenasin; bu molekülün ortalama ağız kuruluğu yan etki oranı %8-30 dur. Darifenasin; M3 selektivitesi ile bilinen bu molekülde tükürük bezlerindeki konsantrasyon mesanedekinin 10 katıdır. Ancak ağız kuruluğuna ilişkin verilerde %18-31 oranındadır. Oksibutinden sonra ağız kuruluğu yan etkisi ile ilacın bırakıldığı en sık olan ikinci moleküldür. Propiverin; antimuskarinik etkiyle beraber Ca kanal blokajı yapan bir moleküldür. Hızlı salınan formlarında %20-47 oranında yavaş salınan formlarında %22 gibi bir yan etki profiline sahiptir. Trospiyum; bu molekülün yavaş salınan formunda %8.7-12.9 oranında ağız kuruluğu gözlenir. Bu anlamda en kullanılabilir molekül yavaş salınımlı trospiyumdur. Fesoterodin; aktif metaboliti ile etki eden bu ilaçta 4 mg dozda %20, 8 mg lık dozda %35 oranında ağız kuruluğu görülmektedir (7). Konstipasyon Konstipasyon, tıkayıcı nedenler veya bağırsağın işlevsel bozukluklarına bağlı olarak ortaya çıkar. Gençlerde görülme oranı %2 iken, 65 yaşın üstündeki insanlarda bu oran erkekler için %25, kadınlar için %34 olur. Kabızlık hemoroid, fekal tıkaç ve obstrüksiyon gibi daha ciddi komorbiteleri de artırmaktadır (28). Bu nedenle kabızlık geriatrik popülasyonda önemli sağlık sorunlarından biridir. Dolayısıyla kullanılan antikolinerjiklerin konstipasyon yan etkisinin önemini artırmaktadır. AAM tedavisinde kullanılan antikolinerjikler potansiyel olarak konstipasyona neden olabileceği ve/veya şiddetlendirebileceği dikkate alınmalıdır. Bu konuda yapılmış üç meta-analiz, antikolinerjiklerin konstipasyon yan etkileriyle ilgili önemli veriler içerir. Novara ve arkadaşlarının yaptığı meta-analizde oksibutinin IR (immediate-release: çabuk salınımlı) ve ER (extended-release: uzun salınımlı), tolterodin IR ve ER, propiverin IR ve ER, fesoterodin IR ve ER arasında kabızlık açısından fark yoktur. Soli fenasin 5 mg ve 10 mg karşılaştırıldığında 10 mg lık formu daha sık kabızlık gelişirken, Darifenasin 7.5 mg, 15 mg ve 30 mg lık formları karşılaştırıldığında doz arttıkça kabızlık şikayetinde artma saptanmıştır. Transdermal oksibutinin oral oksibutinine göre daha az kabızlık yapar. ER formları etkinlik ve genel yan etki açısından IR formlarına göre daha iyi sonuçlar vermektedir. Eğer hasta IR formu kullanıyorsa doz titrasyonu yapı labilir veya ER formu tercih edilebilir (29). Eğer kabızlık rahatsız edici yan etkiyse ve solife nasin kullanıyorsa tolterodine çevrilebilir. Chapple ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada solifenasin propiverin ve tolterodine oranla daha sık konstipasyona neden olur. Darifenasin tolterodinden daha çok konstipasyon yapar. Genel sonuç olarak ER formları IR formlarına göre hastalar tarafından daha iyi tolere edilmektedir (7). Meek ve arkadaşlarının yaptığı meta-analiz sonucuna göre en çok konstipasyon yapan molekül solifenasin daha sonra trospium, oksibutinin, fesoterodin, darifenasin ve tolterodindir. Sonuç olarak konstipasyon açısından en güvenilir molekül tolterodindir. Alfa-blokerlerin konstipasyon yan etkisi yoktur. Karaciğer Yetmezliği Antikolinerjik ve alfa-blokerlerin karaciğer yetmezliğinde kullanımı; ilaçların emilimi aşamasından meatabolize edilmesine, plazma proteinlerine bağlanmasına aktif metabolitlerin safra yoluyla atılmasına ve hepatik sirkülasyona tekrar girmesini kapsayan kompleks bir durumdur. Oksibutinin; karaciğerde sitokrom P450 enzim sistemiyle metabolize olur. Bu molekülün karaciğer yetmezliğiyle ilgili bilgiler oldukça sınırlıdır. Ancak dikkatli kullanımı tavsiye edilebilir. Tolterodin; karaciğerde metabolize olur. CYP2D6 ile hidroksilasyona uğrar. Biyoyararlanımı karaciğer enzimlerinin kuvvetli ya da zayıf metabolizatör olmasına bağlı olarak %10-70 aralığında oldukça değişkendir. Bu molekülün metaboliti de aktiftir. Dolayısıyla karaciğer yetmezliğinde tolterodinin serum konsantrasyonu ve eliminasyon yarı ömrünün arttığı bilinmelidir. Karaciğer yetmezliğinde farmakolojik aktif iki ilaca birden maruziyet söz konusudur ve doz yarıya indirilmelidir. Trospiyum; atropinin quarterner amonyum türevidir. Bu molekülün en Akad Geriatri 2014; 6: 62-72 69
Systemic Effects of Using Alpha-Blokers and Anticholinergics at Geriatric Population önemli özelliği değişmeden %80 oranında böbrekten atılması kalan kısmının hidroksilasyon ve oksidasyon ürünlerine metabolize olurken, P450 sistemini kullanmadığı için bu sistemi kullanan diğer moleküllerle etkileşime girmemesidir. Karaciğer yetmezliğinde kullanılabilecek bir moleküldür. Ancak bilimelidir ki hafif-orta yetmezlikte kullanımına sınırlama yapılmazken ağır yetmezlikle ilgili veriler yetersizdir. Propiverin; ana metabolizasyon yeri karaciğerdir. Hafif-orta karaciğer yetmezliğinde ilacın farmakokinetiği değişmemektedir. Dolayısıyla doz titrasyonuna gerek yoktur. Ağır yetmezlikte önerilmemektedir. Darifenasin yüksek oranda karaciğerde metabolize olur ve plazma seviyesi karaciğer kan akımından etkilenir. Karaciğerde sit P450, sit 3A4, 2D6 yolları ile metabolize olur. Bu molekül orta derecede karaciğer yetmezliğinde bile serum konsantrasyonunda 4.7 kat artış saptanmıştır. Ciddi yetmezlikte kullanımı kontrendikedir. Solifenasin %90 oranında dört farklı yoldan karaciğerde metabolize olur. Child-pugh skoru 7-9 olan orta yetmezliklilerde bile plazma konsantrasyonunda ve eliminasyon yarılanma ömründe %60 artış olur. Maksimal doz 5 mg ile sınırlandırılmalıdır. Ağır yetmezlikte kontrendikedir. Fesoterodin; bu molekül bir ön ilaçtır. Nonspesifik esteraz ile aktif metabolitine metabolize olur (5-hidroksimetil tolterodin). Bu tepkime CYP2D6 sisteminden bağımsız gerçekleşir. Orta dereceli yetmezlikte metabolitin serum düzeyi ikiye katlanır. Orta ve ağır yetmezlikte kullanımı önerilmez. Hafif yetmezlikte kullanımında dikkat edilmelidir (30). Alfa-blokerler alfuzosin karaciğerde metabolize olur ve karaciğer yetmezliğinde kullanımı kontrendikedir. Terazosin %60 dışkıyla atılır. Karaciğer yetmezliğinde kullanımı güvenlik sınırları içerisindedir. Ancak ciddi yetmezliklerde önerilmez. Doksazosin dışkıyla atılır ve karaciğer yetmezliğinde kullanımı önerilmez. Tamsulosin idrar ile atılır ve güvenlik marjı geniştir. Silodosinin ciddi karaciğer yetmezliğiyle ilgili yeterli veri yoktur ve genel anlamda yetmezlikte önerilmez. GÖZ HASTALIKLARI Bulanık Görme, Ambliyopi Geriatrik popülasyonda bulanık görme miyopi, hipermetropi, astigmatizma gibi refraksiyon kusurlarına bağlı olabildiği gibi presbiyopi sonucu olarak da ortaya çıkabilir. Ayrıca, görme keskinliğini ve görme alanının daraltan nörolojik hastalıklar ve retina dekolmanı da bu grup hastanın katarakttan sonra en sık karşılaşılan görme problemleridir. Dolayısıyla görme keskinliği yaşla birlikte azalır ve bu durumu bozan potansiyel ilaçlar seçilirken önem kazanır. Bulanık görme, antikolinerjiklere bağlı bir yan etkidir. Siliyer ve iris kaslarında baskın olarak bulunan M3 blokajı nedeniyle siklopleji gelişir ve bulanık görme ortaya çıkar. Abrams a göre antimuskarinikler %0-15 oranında bulanık görmeye neden olmaktadır. Novara nın meta-analizinde fesoterodin 8 mg fesoterodin 4 mg göre, oksibutinin tolterodine göre anlamlı olarak daha fazla bulanık görmeye neden olmaktadır (29). En sık oksibutinin neden olmaktadır. Tedavi başlanacak hastalar bu konuda uyarılmalı ve antikolinerjik seçimine dikkat edilmelidir. Göz muayenesinde herhangi bir organik patolojiye rastlanılmadan binoküler görme keskinliğinde azalma olarak tanımlanan ambliyopi alfa-blokerler arasında sadece tamsulosinde görülür (%2). Ambliyopi ve görme keskinliği geriatrik popülasyonda oldukça önemlidir ve ilaç seçimini belirler. IFIS Sendromu İntraoperatif gevşek (floppy) iris sendromu (IFIS), 2005 yılında Chang ve Campell tarafından tamsulosin kullanımı ile ilişkili küçük pupil sendromu olarak tanımlanmıştır. İrisin dilatatör düz kaslarının kronik olarak kullanılmamaya bağlı atrofi ve tonus kaybının IFIS ın sebebi olduğu hipotezini öne sürmüşlerdir. IFIS tamsulosin kullananlarda olmaktadır. Yetmiş beş yaş ve üzerindeki insanların yaklaşık olarak %50 sinde katarakt olduğu da düşünüldüğünde IFIS ın sanılandan daha sık görülen bir klinik problem olduğu anlaşılabilir. IFIS görülme sıklığı %2 dir. Katarakt cerrahisi olanların %3 ü tamsulosin kullandığı saptanmıştır. Dolayısıyla katarakt cerrahisi geçirecek olan hastaların alfa-bloker kullanımı sorgulanmalı ve ilaç iki hafta önce kesilmelidir (31). IFIS nadiren de olsa hipertansiyon nedeniyle alfa-bloker kullanan kadınlarda da olduğu rapor edilmiştir. Glokom Avrupa Glokom Birliği, glokomu, retinal ganglion hücre hasarı ve kaybı ile seyreden progresif optik sinir hastalığı olarak tanımlar (32). Körlük nedenleri arsında ikinci sıradadır ve dünyada 70 milyon glokom hastası vardır. Her yaşta görülür ancak olguların 70 Akad Geriatri 2014; 6: 62-72
Geriatrik Popülasyonda Alfa-Bloker ve Antikolinerjik Kullanımının Sistemik Etkileri %75 i 65 yaşının üzerindedir (33). Dolayısıyla geriatrik popülasyon ikinci sıklıktaki göz hastalığıdır. Gözde muskarinik reseptörlerden M1, M2, M3, M5 yaygın olarak bulunmaktadır. Antikolinerjikler moleküllerde reseptör seçiciliği yoktur az yada çok muskarinik blokaj yaparlar. Dolayısıyla özellikle dar açılı glokomda kullanımları göz içi basıncı artırarak glokomun progrese olmasını sağlarlar. Kullanımları kontrendikedir. Antikolinerjik kullanırken ayrıntılı hastalık öz geçmişi oldukça önemlidir. SONUÇ Geriatrik hasta grubu kendine özgü birçok özel durumu içinde barındırır. Bu yaş grubunun majör ürolojik hastalıkları BPH ve AAM dir. Özellikle hastalıkların tedavi ayağı oldukça karmaşıktır. Kullanılan alfa-bloker ve antikolinerjiklerin sistemik etkileri buzdağının görünmeyen tarafındadır. İlaç kullanım stratejisi geliştirirken her klinisyenin özellikle dikkat etmesi gereken sistemik birçok yan etkinin olabileceğinin bilinmesidir. Bu hasta grubunda derinlemesine alınan tıbbi ve medikal öz geçmiş, hayat kurtarıcı birçok stratejinin geliştirilmesine yardımcı olmaktadır. KAYNAKLAR 1. Öztürk H, Saraçoğlu M, Zengin T, Kerman HS. Benign prostat hiperplazisi ve aşırı aktif mesane birlikteliğine güncel bakış. Türkiye Klinikleri J Urology 2013; 4: 82-7. 2. Fusco F, Groutz A, Blaivas JG, Chaikin DC, Weiss JP. Videourodynamic studies in men with lower urinary tract symptoms: a comparison of community based versus referral urological practices. J Urol 2001; 166: 910-3. 3. Lee JY, Kim HW, Koh JS, Suh HJ, Chancellor MB. Comparison of doxazosin with or without tolterodin in men with symptomatic bladder outlet obstruction and an overactive bladder. BJU Int 2004; 94: 817-20. 4. Abrams P, Cardozo L, Fall M, Griffiths D, Rosier P, Ulmsten U, et al. The standardisation of terminology of lower urinary tract function: report from the standardisation sub-committee of the International Continence Society. Neurourol Urodyn 2002; 21: 167-78. 5. Aslan FE, Karadakovan A. Yaşlılık ve Bakım. Dahili ve Cerrahi Hastalıklarda Bakım. Nobel Yayınevi, 2010: 113-36. 6. Paguette A, Gou P, Tannenbaum C. systematic review and meta-analysis: do clinical trials testing antimuscarinic agents for overactive bladder adequately measure central nervous system adverse events? J Am Geriatr Soc 2011; 59: 1332-9. 7. Chapple CR, Khullar V, Gabriel Z, Muston D, Bitoun CE, Weinstein D. The effects of antimuscarinic treatments in overactive bladder: An update of a systematic review and meta-analysis. Eur Urol 2008; 54: 543-62. 8. Callegari E, Malhotra B, Bungay PJ, Webster R, Fenner KS, Kempshall S, et al. Acomprehensive non-clinical evaluation of the CNS penetration potential of antimuscarinic agents for the treatment of overactive bladder. Br J Clin Pharmacol 2011; 72: 235-46. 9. Lipton RB, Kolodner K, Wesnes K. Assessment of cognitive function of the elderly population: effects of darifenacin. J Urol 2005; 173: 493-8. 10. Katz IR, Sands LP, Bilker W, DiFilippo S, Boyce A, D Angelo K. Identification of medications that cause cognitive impairment in older people: the case of oxybutynin chloride. J Am Geriatr Soc 1998; 46: 8-13. 11. Staskin D, Kay G, Tannenbaum C, Goldman HB, Bhashi K, Ling J, et al. Trospium chloride is undetectable in the older human central nervous system. J Am Geriatr Soc 2010; 58: 1618-9. 12. Jouven X, Empana JP, Schwartz PJ, Desnos M, Courbon D, Du- cimetière P. Heart-rate profile during exercise as a predictor of sudden death. N Engl J Med 2005; 352: 1951-8. 13. La Rovere MT, Pinna GD, Hohnloser SH, Marcus FI, Mortara A, Nohara R, et al. Autonomic Tone and Reflexes After Myocardial Infarcton. Baroreflex sensitivity and heart rate variability in the identification of patients at risk for life-threatening arrhythmias: implications for clinical trials. Circulation 2001; 103: 2072-7. 14. Andersson KE, Olshansky B. Treatin patients with overactive bladder syndrome with antimuscarinics: heart rate considerations. BJU Int 2007; 100: 1007-14. 15. Wang H, Lu Y,Wang Z. Function of cardiac M3 receptors. Auton Autacoid Pharmacol 2007: 1-11. 16. Chapple CR, Abrams P. Comparison of darifenacin and oxybutynin in patients with overactive bladder: assessment of ambulatory urodynamics and impact on salivary flow. Eur Urol 2005; 48: 102-9. 17. Olshansky B, Ebinger U, Brum J, et al. Differential pharmacological effects of antimuscarinic drugs on heart rate: a randomized, placebo-controlled, double-blind, crossover study with tolterodine and darifenacin in healthy participants >or =50 years. J Cardiovasc Pharmacol Ther 2008; 13: 241-51. 18. Dorschner W, Stolzenburg JU, Griebenow R, Halaska M, Schubert G, Mürtz G, et al. Efficacy and cardiac safety of propiverine in elderly patients-a double-blind, placebo-controlled clinical study. Eur Urol 2000; 37: 702-8. 19. Breuel HP, Mürtz G, Bondy S, Horkulak J, Gianetti BM. Safety and tolerance of trospium chloride in the high dose range. Arzneimittelforschung 1993; 43: 461-4. 20. Debra A Schwinn, Claus G Roehrborn α1-adrenoceptor subtypes and lower urinary tract symptoms. Int J Urol 2008; 15: 193-9. 21. Malhotra BK, Glue P, Sweeney K, Anziano R, Mancuso J, Wicker P. Thorough QT study with recommended and supratherapeutic doses of tolterodine. Clin Pharmacol Ther 2007; 81: 377-85. 22. Guay DR. Trospium chloride: an update on a quaternary anticholinergic for treatment of urge urinary incontinence. Ther Clin Risk Manag 2005; 1: 157-67. 23. Kenny BA, Miller AM, Williamson IJ, O Connell J, Chalmers DH, Naylor AM. Evaluation of the pharmacological selectivity profile of alpha 1 adrenoceptor antagonists at prostatic alpha 1 adrenoceptors: binding, functional and in vivo studies. Br J Pharmacol 1996; 118: 871-8. Akad Geriatri 2014; 6: 62-72 71
Systemic Effects of Using Alpha-Blokers and Anticholinergics at Geriatric Population 24. Anderson RU, Mobley D, Blank B, Saltzstein D, Susset J, Brown JS. Once daily controlled versus immediate release oxybutynin chloride for urge urinary incontinence. OROS Oxybutynin Study Group. J Urol 1999; 161: 1809-12. 25. Brynne N, Stahl MM, Hallén B, Edlund PO, Palmér L, Höglund P et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of tolterodine in man: a new drug for the treatment of urinary bladder overactivity. Int J Clin Pharmacol Ther 1997; 35: 287-95. 26. Singh-Franco D, Machado C, Tuteja S, Zapantis A. Trospium chloride for the treatment of overactive bladder with urge incontinence. Clin Ther 2005; 27: 511-30. 27. Tzefos M, Dolder C, Olin JL. Fesoterodine for the treatment of overactive bladder. Ann Pharmacother 2009; 43: 1992-2000. 28. Shah ND, Chitkara DK, Locke GR, Meek PD, Talley NJ. Ambulatory care for constipation in the United States, 1993-2004. Am J Gastroenterol 2008; 103: 1746-53. 29. Novara G, Galfano A, Secco S, D Elia C, Cavalleri S, Ficarra V, et al. A systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials with antimuscarinic drugs for overactive bladder. Eur Urol 2008; 54: 740-63. 30. Witte LPW, Mulder WMC, de la Rosette JJMCH, Michel MC. Muscarinic receptor antagonists for overactive bladder treatment: does one fit all. Curr Op Urol 2009; 19: 13-9. 31. Chang DF, Campbell JR. Intraoperative floppy iris syndrome associated with tamsulosin. J Cataract Refract Surg 2005; 31: 664-73. 32. European Glaucoma Society: Terminology and guidelines for glaucoma 2. edition, Dogma, Savona, İtalya, 2003, Ch2-5. 33. Harvey PT. Common eye diseases of elderly people: identifying and treating causes of vision loss. Gerontology 2003; 49: 1-11. 72 Akad Geriatri 2014; 6: 62-72