PREGESTASYONEL ve GESTASYONEL DİABETES MELLİTUSDA. TAKİP-TEDAVİ PROTOKOLLERİMİZ ve MATERNAL-PERİNATAL SONUÇLARI

T.C. Sağlık Bakanlığı Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi Klinik Şefi: Op. Dr. Vedat DAYICIOĞLU PREGESTASYONEL ve GESTASYONEL DİABETES MELLİTUSDA TAKİP-TEDAVİ PROTOKOLLERİMİZ ve MATERNAL-PERİNATAL SONUÇLARI (Uzmanlık Tezi) Dr. BORA TAŞPINAR İstanbul - 2006

ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimimdeki değerli katkılarından dolayı Sn. Başhekimimiz Op. Dr. Ayşenur Celahir e, Değerli Klinik Şefim Sn. Op. Dr. Vedat Dayıcıoğlu na, hastanemiz klinik şefleri Sn. Doç. Dr. Özay Oral, Sn.Doç Dr. Ateş Karateke, Sn.Op. Dr. Sadiye Eren ve Sn.Op. Dr. Mehmet Uludoğan a şükranlarımı sunarım. Dört yıl boyunca tecrübelerinden faydalandığım tüm uzmanlarıma, tezimin hazırlanmasındaki değerli yardımlarından dolayı Op. Dr. Habibe Ayvacı ya ve beraber çalıştığım bütün asistan arkadaşlarıma teşekkür ederim. Dr. Bora Taşpınar

GİRİŞ Diabetes mellitus (DM), çeşitli etiyolojik nedenlerle insülinin yetersiz salınması ve/veya yetersiz etkisi sonucu ortaya çıkan ve hiperglisemi ile karakterize metabolik bir hastalıktır. Diyabetteki kronik hiperglisemi, başta göz, böbrekler, sinirler, kalp ve damarlar olmak üzere birçok organda hasara yol açarak farklı klinik durumlarla karşımıza çıkar (1). DM, insanlarda en sık rastlanan metabolik hastalıktır ve de değişik popülasyonlarda yaklaşık % 2-8 arasında bildirilmektedir ve bu oran her geçen yıl daha da artmaktadır. Toplumdaki yaygınlığına paralel olarak değişik popülasyonlarda gebeliklerin %1-14 ü gestasyonel diyabet, %0.5 i de pregestasyonel diyabet ile komplike olmaktadır (9,28). Diyabetle komplike olmuş gebelikler normal gebe grubuna göre birtakım maternal ve fetal riskler içermektedir. Geçen yüzyılın başlarında diyabetle komplike olmuş gebeliklerde maternal mortalite %45 ve perinatal mortalite %60 lar gibi çok yüksek oranlarda seyretmekteydi. 1920 lerde insülinin tedavide kullanılmaya başlamasıyla bu oranlar oldukça düşmüştür. Buna rağmen hala bazı komplikasyonlara bu gebelerde daha sık rastlanılmaktadır (2). Biz bu çalışmada hastanemizde takip edilen pregestasyonel diyabet, gestasyonel diyabet ve bozulmuş glikoz toleranslı olguların maternal-perinatal sonuçlarını hastanemizde takip ettiğimiz normoglisemik gebelerle karşılaştırarak glikoz intoleransıyla ilgili riskleri saptamayı ve bunları literatürdeki mevcut bilgilerle kıyaslayarak takip ve tedavi protokollerimizin etkinliğini araştırmayı amaçladık. 3

GENEL BİLGİLER DİABETES MELLİTUS Diyabet ile ilgili en eski kayıtlar Milattan önce 1550'li yıllarda Mısır'da yazılmış bir papirüste bulunmuştur. Bu papirüste, şeker hastalığına benzer, çok idrara çıkma ile seyreden bir durumdan bahsedilmektedir(3). Günümüzde tıp literatüründe kullanılan, Diabetes ve Mellitus kelimeleri Yunanca akıp gitmek anlamına gelen dia + betes ve bal kadar tatlı anlamına gelen mellitus kelimelerindenden türetilmiştir. Diabetes kelimesi ilk kez Anadolu topraklarında, Kapadokya'da M.S. 2. yüzyılda Arateus tarafından kullanılmıştır. Arateus şeker hastalığını idrar miktarında artma, aşırı susama, ve kilo kaybının olduğu bir hastalık olarak tanımlamıştır (3). DM, kronik hiperglisemi ile seyreden, insülin sekresyonu azlığı veya insülinin etkisinde azlık ve bazen de her ikisinin bozukluğundan kaynaklanan ve karakteristik olarak hiperglisemi ile seyreden metabolik bir hastalıktır. Kronik hiperglisemi, başta göz, böbrekler, sinirler, kalp ve damarlar olmak üzere birçok organda, zamanla hasara ve fonksiyon bozukluklarına yol açar (4). DM, sınırları net olarak çizilmiş basit bir hastalık olmayıp değişik patolojik süreçler sonucu ortaya çıkan ve çok farklı etiolojik faktörler içeren kompleks bir hastalıktır. Bu nedenle hastalık zaman içinde değişik şekillerde sınıflandırılmış ve adlandırılmıştır. Son olarak 2005 yılında Amerikan Diyabet Birliği tarafından şu şekilde sınıflanmıştır (1).( Tablo 1) 4

Tablo1 Diabetes mellitusun etiolojik sınıflandırması (4) I. Tip 1 DM (Genellikle mutlak insülin eksikliğine yol açan beta-hücre harabiyeti ) A. immün kaynaklı B. idiyopatik II. Tip 2 DM (insülin direncine bağlı relatif insülin yetmezliği veya insülin sekresyonunda defekt) III. Diğer spesifik tipler A. beta hücre fonksiyonunda genetik bozukluklar B. insülin etkisinde genetik bozukluklar C. ekzokrin pankreas hastalıkları D. endokrinopatiler E. ilaç ve kimyasal maddelerin indüklediği diyabet F. infeksiyonlar G. immün kaynaklı diyabetin sık görülmeyen formları H. diyabetin bazen eşlik ettiği diğer genetik sendromlar IV. Gestasyonel diabetes mellitus (GDM) Herhangi bir tipteki diabetes mellituslu hasta hastalığın bir döneminde insülin gereksinimi duyabilir. Bu durum hastalığın sınıflandırılmasını etkilemez. Tip 1 DM :Daha önceleri insülin bağımlı diyabetes mellitus ve juvenil başlangıçlı diyabet olarak adlandırılan bu durum genellikle pankreas beta-hücrelerinin otoimmün harabiyeti sonucu oluşur.hastaların yaklaşık %85-90 ında islet hücrelere, insüline ve glutamik asit dekorboksilaza karşı otoantikorlar saptanır.bazı HLA tipleri tip1 diyabet için genetik yatkınlık oluşturmaktadır. Hastalık genellikle insülinin tam eksikliği ile seyreder ve insülinin dışardan yerine konulması ile tedavi edilir (5,6,7). Tip 1 DM her yaşta ortaya çıkabilir, ancak genellikle 30 yaşın altında başlamaktadır. Ketoasidoza bu hastalarda sık rastlanır. Genel popülasyonda görülme sıklığı %0.1-0.4 arasında değişmektedir. Tip 2 DM :Diyabetik hastaların yaklaşık %90-95 ini bu grup oluşturur (1). Anormal insülin salınımı ve hedef dokularda insülin direnci vardır. Hastaların çoğu obezdir ve obesiteye bağlı periferik insülin direncinin beta-hücre tüketimine yol açtığı düşünülmektedir.tip 1 diyabetin aksine tip 2 diyabetikler genellikle insüline ihtiyaç 5

duymazlar ve hastalık daha ileri yaşlarda ortaya çıkar. Aile anamnezi dikkat çekicidir. Ketoasidoza bu hastalarda sık rastlanmaz.daha çok non-ketotik hiperosmolar koma görülür. (Tablo 2 de tip1 ve tip 2 DM bazı özellikleri karşılaştırılmıştır.) (8) Tablo 2.Tip 1 ve Tip 2 diabetes mellitusun bazı özellikleri Özellik Tip1 ( insüline bağımlı ) Tip 2 ( insülinden bağımsız ) Başlangıç yaşı genellikle < 40 > 40 Habitus normal zayıf obez Plazma insülin düşük yok normal yüksek Akut komplikasyon ketoasidoz hiperosmolar koma İnsülin tedavisi yanıt verir yanıt verir/ cevapsız Sülfonüre cevapsz yanıt verir Diğer Spesifik Tipler :Glukoz toleransında bozulmayla seyreden bir çok hastalık ve sendromların toplandığı gruptur. Gestasyonel Diabetes Mellitus ( GDM ) : İlk kez gebelikte tanısı konulan ya da gebelik sırasında ortaya çıkan, herhangi bir derecedeki glikoz intoleransıdır. Bu tanımlama, kişinin insülin veya diyet tedavisi alması ile veya glikoz intoleransının gebelik sonrası devam edip etmediği ile ilişkili değildir. Yine bu tanımlama, daha önce tespit edilememiş glikoz intoleransının gebelikten önce başlamış olabileceği ihtimalini tanım dışında bırakmaz. ( 1,4,9,10,11) Tüm gebeliklerin yaklaşık %7 si GDM ile komplike olmaktadır ve bu oran farklı popülasyonlarda %1 ile %14 arasında değişmektedir (9). Diyabetes Mellitusun Tanı Kriterleri 6

Ulusal Diyabet Veri Grubu ( NDDG ) ve Dünya Sağlık Örgütü ( WHO ) tarafından 1979 ve 1985 yıllarında önerilen tanı kriterleri değişmiştir. Günümüzde kullanılan Amerikan Diyabet Birliğinin 1997 yılında önerdiği tanı kriterleri kullanılmaktadır ( 4) Tablo 3 Diabetes mellitus tanı kriterleri ( 4) 1.Diabetes mellitusun poliüri, polidipsi ve açıklanamayan kilo kaybı gibi klasik semptomları ile beraber son öğüne bakılmaksızın günün herhangi bir saatinde ölçülen plazma glikoz konsantrasyonu 200 mg/dl(11.1 mmol/l) veya üstü ise Veya 2. AKŞ 126 mg/dl (7.0 mmol/l). Açlık en az 8 saat hiçbir kalori almamak demektir. Veya 3. 75 gr-ogtt sırasında 2. saat plazma glikoz değeri 200 mg/dl (11.1mmol/L) veya üstü ise Bu kriterlerden herhangi biri pozitif saptandındığında takip eden ayrı bir gün testlerden herhangi biri tekrar yapılarak tanı kesinleştirilmelidir (12). Epidemiyolojik çalışmalarda, diabetes mellitus insidansı ve prevelansı açlık plazma glikozunun 126 mg/dl üstünde olmasına dayandırılır. Bu öneri çalışmaların standarize edilmesi için yapılmıştır.ayrıca OGTT yapılması daha güç ve pahalı,aynı zamanda vakit aldığı için gebelik dışında yaygın olarak kullanılmamaktadır (11). Yakın zamanlarda diabetes mellitus tanı kriterlarine uymayan, ancak normal gruba da dahil edilemeyen bir ara grup olduğu fark edilmiştir. Bozulmuş açlık glisemisi ve bozulmuş glikoz toleransı olarak adlandırılan bu gruptaki kişilerin gelecekte diyabet geliştirme riski göreceli olarak yüksektir. Bunlar günlük hayatlarında genellikle normal glikoz ve glikolize hemoglobin seviyelerine sahiptirler. Amerikan Diyabet Birliği, açlık kan şekerleri ve OGTT değerlerine göre şu katagorileri bildirmiştir ( 1). 7

AKŞ< 100 mg/dl : Normal açlık glikozu AKŞ >100 mg/dl ve <126 mg/dl : Bozulmuş açlık glisemisi AKŞ > 126 mg/dl : DM tanısı ( ancak tanı tablo 3 deki yöntemlerle teyid edilmelidir.) 75 g OGTT de ; 2. saat plazma glikozu < 140 mg/dl : Normal glikoz toleransı 2. saat plazma glikozu > 140 mg/dl ve < 200 mg/dl : Bozulmuş glikoz toleransı 2. saat plazma glikozu > 200mg/dl : DM tanısı (ancak tanı tablo 3 deki yöntemlerle teyid edilmelidir.) GEBELİKTE DİABETES MELLİTUS Diabet, gebelikte oldukça sık görülen tıbbi bir komplikasyondur. Değişik etiopatolojik nedenlerle insülin eksikliği veya insensitivitesi sonucu organların kronik hiperglisemiye maruz kaldığı klinik bir sendrom olarak tanımlanır. Gebelik öncesi teşhis edildiyse pregestasyonel, ilk kez gebelikte tespit edilmişse gestasyonel diabetes mellitus(gdm) denir (13). Diabet ile komplike olmuş gebelikler hem maternal hem fetal açıdan yakın takip gerektiren riskli gebeliklerdir. Yeterli glisemik kontrol sağlanamadığı zaman bebekte konjenital malformasyonlardan in utero ölüme, annede hipo glisemiden diabetik ketoasidoza, retinopati ve nefropatide artışa kadar değişik spekturumda morbidite ve mortaliteye neden olabilen metabolik bir bozukluktur (14). 8

İnsülinin 1921 yılında Banting ve Best tarafından keşfinden sonra diabetik kadınlarda o güne kadar oldukça yüksek olan maternal ve perinatal mortalite günümüzde özellikle malformasyonlar haricinde normal gebeliklerdeki düzeylere yaklaşmıştır (2). Gebelikte Karbonhidrat Metabolizması Gebelik hormonal seviyelerin dramatik artışı ve beraberinde fetus tarafından gittikçe artan yakıt kullanımını içeren kompleks bir metabolik durumdur.hamilelik döneminde annedeki metabolik değişikliklerin amacı, büyüyen fetusa yeterli enerjiyi sağlayabilmektir. Gebeliğin ilk yarısında depolanan enerji daha sonra fetusun ihtiyaçlarının karşılanması için harcanır (15). İlk trimesterde glikozun periferik kullanımının artması nedeniyle açlık kan glikozu seviyesi daha düşüktür ve bu düşüş ortalama 15mg/dl kadardır. Onikinci gebelik haftasına doğru açlık kan glikozu değerleri en alt seviyeye iner. Gastrointestinal sistemdeki düz kas relaksasyonu nedeniyle mide boşalması gecikir ve yemeklerden sonra kan şekeri daha yavaş bir eğimle yükselir. Sonuçta gebeliğin ilk yarısı maternal glikojen, protein ve yağ depolarının arttığı ve gelişen embriyonun hipergliseminin teratojenik etkilerinden korunduğu, anabolik bir dönemdir (12,16). Gebeliğin ikinci yarısında ise katabolik bir süreç hakimdir. Fetusun artan ihtiyacını karşılamak için kan glikoz değerleri hem açlık hem de tokluk durumunda yüksek tutulur. Bu ise başta HPL ( human plasental laktojen ) olmak üzere östrojen, progesteron, kortizol ve prolaktin hormonlarının insülin karşıtı etki göstererek diyabetojen bir ortam oluşturmaları ile sağlanır (12). HPL, gebelikteki insülin rezistansından sorumlu başlıca hormondur ve bu etkisini kesin olmamakla birlikte insülinin reseptörüne olan afinitesini azaltarak 9

gerçekleştirir. Ayrıca yağ dokusunda lipolizi artırarak enerji için karbonhidrat kullanımını azaltır. Böylece glikoz ve aminoasitler fetus için saklanmış olur. Gebelik boyunca artan insülin direnci sonucunda maternal öglisemiyi sağlamak için pankreastan salgılanan insülin miktarı gebe olmayanlara göre iki kattan fazla artar. Normal gebelerde bu durum fizyolojik olarak tolere edilebilirken diyabetli kadınlarda ve daha önce diyabetli olduğu bilinmeyen bir çok kadında gebelik sırasında kompanse edilememekte ve karbonhidrat metabolizmasının dengesi bozulmaktadır. Gebelik tipik olarak, açlık hipoglisemisi, tokluk hiperglisemisi ve hiperinsülinemi ile karakterizedir (8). Gebelikte Diabetin Sınıflandırması : Hastalığın süresi, başlama zamanı ve vasküler komplikasyonların varlığına göre yaklaşık 50 yıl önce Priscilla White diyabetikleri sınıflamış ve bu sınıflama daha sonra modifiye edilmiştir. White sınıflaması hamilelik süresince obstetrik komplikasyonlar açısından yüksek risk altındakileri tespit etmekte yüksek prediktif değeri olduğundan yaygın kabul görmüştür. ACOG 1986 da şu sınıflamayı önermiştir (2). (Tablo 4) Tablo 4.Gebelikte diyabetin sınıflaması ( ACOG 1986 ) Sınıf Başlangıç Açlık kan şekeri 2. saat tokluk Tedavi A1 A2 Sınıf Gestasyonel Gestasyonel Başlangıç yaşı (yıl) < 105 mg/dl < 120 mg/dl Diyet 105 mg/dl 120 mg/dl İnsülin Süre ( yıl ) Vasküler hastalık Tedavi B > 20 <10 Yok İnsülin C 10 19 10 19 Yok İnsülin D < 10 > 20 Benign retinopati İnsülin 10

F R H Herhangi Herhangi Herhangi Herhangi Herhangi Herhangi Nefropati Proliferatif retinopati Kalp İnsülin İnsülin İnsülin Bu sınıflamada gestasyonel diabet tanısı alanlar glisemi derecelerine göre iki alt gruba ayrılır. AKŞ si 105 mg/dl ve üzerinde olanlar ve/veya 2.saat tokluk kan şekeri 120 mg/dl olanlar A2 sınıfını oluşturur. Gestasyonel diabet tanısı alanların sadece % 15 inde açlık kan şekeri düzeyleri yüksektir. Klas B ve sonrası pregestasyonel diabet tanısı alan hastaların sınıflandırmasıdır. Klas A ve C arasında makrozomi, D ve R arasında da intrauterin gelişme geriliği ve fetal kayıp artar (13,17). Amerikan Diabet Birliği ise altta yatan patogeneze yönelik sınıflandırma önermektedir. Bu durumda gebelik dönemindeki diabet şu şekilde sınıflanmaktadır (8). 1. Pregestasyonel Diabet a)tip1 diabet ( insülin bağımlı) b)tip 2 diabet ( insülin bağımlı olmayan) 2.Gestasyonel diabetes Gerek pregestasyonel, gerekse gestasyonel diabetes mellitus gebelik sırasında bir çok soruna yol açar. Normal populasyonda da görülen bazı gebelik komplikasyonları özellikle White D, F, R, H, T gibi kronik komplikasyonlar çıkmış diyabetiklerde daha sık görülür ve daha ağır seyreder. Sınıf A-1 GDM; morbidite ve komlikasyonların en az ve en hafif derecelerde beklendiği grubu oluşturur. Maternal ve fetal morbiditeyi arttıran bu sorunlar metabolik, gestasyonel ve fetal olarak üç grupta toplanabilir. Metabolik Komplikasyonlar : 11

1)Akut Metabolik Komplikasyonlar : a)hipoglisemi : Bu komplikasyon özellikle insülinle tedavi edilen diyabetlilerde sık görülülen bir problemdir. Özellikle ilk trimesterde görülen hiperemezise bağlı kalori alımındaki azalma hipoglisemi riskini arttırabilir (16). b)hiperglisemi: Gebelik açlığı hızlandırır ve ketogenezi arttırır. Bu yüzden diyabetik ketoasidoz gebelerde daha düşük glikoz düzeylerinde ve gebe olmayanlara göre daha hızlı gelişebilir. Diyabetli bir gebede kan şekeri 200 mg/dl üzerinde olduğunda idrarda ketonüri varsa hasta hospitalize edilmelidir ve kan gazı, glikoz, keton ve elektrolit takibi yapılmalıdır. Ayrıca diyabetik ketoasidozda fetal kayıp yaklaşık %20 olduğundan fetal durum sürekli takip edilmelidir. Gebelikte ketoasidoz ve ciddi hiperglisemi, gebelik öncesi dönemdeki gibi tedavi edilir. Öncelikle hızlı ve yeterince yüksek miktarda sıvı replasmanı yapılırken, bunun yanı sıra insülin tedavisi ve potasyum seviyesinin düzenlenmesi yapılır (2,8,13,18). 1) Kronik Komplikasyonlar : Retinopati : Diabetik retinopati 24-64 yaş arasında görülen körlüğün en önemli nedenidir (19). Retinopati prevelansı diyabetin süresi ile ilişkilidir. Diyabetin süresi 5 yıl olduğunda % 20-25, 10. yılda %50-70, 15. yıldan sonra %95 e ulaşır (11,20). Retinadaki kapiller hasarın derecesine göre başlıca iki gruba ayrılır. Preproliferatif evrede mikroanevrizmalar ve eksudasyon görülür. Proliferatif evrede ise neovaskülarizasyon ve iskemi tipiktir (2). Mekanizması tam anlaşılmamış olsa da gebelik, diyabetik retinopatiyi ağırlaştıran bir durumdur. Bu yüzden diyabetik gebelere gebelik öncesinde ve ilk trimesterde göz muayenesi yapılmalıdır. Eğer gebelikten önce retinopati saptanmışsa, 12

uzunsüredir diyabetikse ve hipertansiyon gibi ek vasküler hastalığı varsa gebelik boyunca yakından takip edilmelidir. Günümüzde lazer-fotokoagülasyonla etkin bir şekilde tedavi edilebildiğinden ve doğumdan sonra büyük oranda gerilediğinden, diyabetik retinopati nedeniyle gebeliğin sonlandırılması genellikle önerilmemektedir (2,8,19,20). Nefropati : Diyabet son dönem böbrek yetmezliğinin ana nedenidir.diyabetik hastaların yaklaşık %20-40 ında nefropati gelişir.temelde kapiller harabiyetle ortaya çıkan glomerüloskleroz vardır. Diyabetiklerdeki nefropati gebeliğin seyri üzerine etki eden en önemli komplikasyondur. HBA1c düzeyi %10 u aştığında diyabetik nefropati riski artmaktadır. Gebelerde nefropati, kronik hipertansiyonla beraber olduğunda preeklampsi riski %60 a kadar çıkar (2). Nefropati 300 mg/gün ve üzerinde proteinüri olması ile tanımlanır.30-300mg/g arasındaki değerler mikroalbuminüriyi gösterir ve nefropatinin ve kardiyo vasküler hastalıkların erken bulgusudur (21,22). Nefropatinin gebelik üzerine olumsuz etkilerine karşın gebelik nefropatiyi hızlandıran bir etki yapmaz(23). Nöropati : diğer komplikasyonlarda olduğu gibi diyabetin süresi ile nöropati riski artmaktadır.mononöropati, simetrik polinöropati ve otonom nöropati olmak üzere üç tipi vardır. Nadir olmasına rağmen bazı gebelerde diyabete bağlı periferik simetrik sensorimotor nöropati gelişebilir. diğer bir form olan diyabetik gastropati gebelikte bulantı, kusma, beslenme problemleri ve glisemik kontrolün güçleşmesine neden olur (2,11). Gestasyonel Komplikasyonlar Preeklampsi : Özellikle proteinüri gibi vasküler komplikasyonları olan diyabetiklerde görülmektedir ve normotansiflerle karşılaştırıldığında preeklamptik diyabetik kadınlarda perinatal mortalite 20 kat artmaktadır (24). 13

Pregestasyonel diyabeti olanlarda preeklampsi sıklığı diyabeti olmayanlara göre 2-3 kat artmaktadır. Riski arttıran temel faktörler diyabetin süresi, nefropati ve kronik hipertansiyon gibi vasküler komplikasyonların varlığıdır. White sınıflamasındaki klas B diyabetikler, diyabeti olmayanlarla benzer riske sahipken klas D, F, R de hipertansif komplikasyonlar artmıştır (25,26). Gestasyonel diyabetiklerde özellikle tanı 24. gebelik haftasından önce konulmuşsa preeklampsi sıklığı, normal glikoz toleransı olanlara göre biraz daha fazladır (27). Polihidroamnios : Diabette özellikle glisemi kontrolü iyi değilse aşırı miktarda amniotik sıvı oluşur. 2000 ml nin üstündeki değerler polihidroamnios olarak tanımlanır. Diabetik gebelerin %10-20 sinde görülür.diabetli olmayan kontrollerle karşılaştırıldığında, diabetlilerde polihidroamnios insidansının 30 kat arttığı görülmüştür. Maternal hiperglisemiye sekonder fetal hiperglisemi geliştiği ve fetal glikozürinin bu duruma yol açtığı düşünülmektedir (16,18). Diyabetik kadınlarda amniotik sıvı indeksinin amniotik sıvı glikoz düzeyi ile paralel seyrettiği saptanmıştır (29). Preterm eylem, erken membran rüptürü, kordon sarkması veya ablatio plasenta riskini arttırır. Üriner Enfeksiyonlar : Gebelikte artan glomerül filtrasyon hızına bağlı olarak yaklaşık 300 mg/gün glikozüri normaldir. Diyabetik gebelerde bu oran daha da artar. Hormonal etkilerle idrar yollarında dilatasyon, şeker içeriği fazla olan idrarın retansiyonuna yol açar. Bu durum bakteri kolonizasyonu için predispozisyon yaratır. Diabetli gebelerde %20 oranında asemptomatik bakteriüri ve bunların dörtte birinde pyelonefrit ortaya çıkar (16). Preterm Doğum : Fetal iyilik hali ve matüriteye dair testler yokken açıklanamayan fetal ölümleri engellemek için diabetiklerde preterm doğum bilinçli olarak uygulanmaktaydı. Günümüzde bu uygulama terk edilmiş olmasına rağmen diabetiklerde hala preterm doğum sıklığı yüksektir ve buna bağlı neonatal morbidite 14

ciddi bir problemdir. Gebelikten önce varolan diabet preterm doğum açısından bir risk faktörüdür ve diabete bağlı gelişen komplikasyonlar gebeliğin erken sonlandırılmasını gerektirebilmektedir. Preterm eylem için kullanılan beta mimetik ajanlar hiperglisemi ve hiperinsülinemi yaptığından diyabetik gebelerde tokoliz için magnezyum sülfat veya kalsiyum kanal blokerleri kullanılmalıdır. Eğer akciğer matürasyonu için steroid verilecekse kan şekerleri daha sıkı kontrol edilmelidir (8). Fetal Komplikasyonlar İnsülinin 1922 de keşfi, obstetri ve yenidoğan yoğun bakımındaki gelişmeler diabetik gebeliklerdeki perinatal mortaliteyi yaklaşık 30 kat azaltmıştır. Maternal öglisemiyi sağlamadaki gelişmelerle diabetik gebeler miada kadar takip edilebilmiş ve böylece iyatrojenik respiratuar distres sendromu oranları azalmıştır. Bütün bu gelişmelere karşın diabetik kadınlardaki perinatal mortalite oranları, halen, diabetik olmayanların yaklaşık iki katıdır (8). Abortus : Diabetik kadınlarda özellikle perikonsepsiyonel dönemde glisemi kontrolü yetersizse spontan düşük oranlarının daha fazla olduğu saptanmıştır. Ayrıca klas C, D, F ye doğru çıktıkça abortus sıklığı artmaktadır. Perikonsepsiyonel dönemde iyi glisemi kontrolüyle düşük riski normal popülasyondaki oranlara iner. Bu dönemde HbA1c değerlerine bakılmalı,eğer yüksekse hasta daha sıkı takip edilmelidir (2,8,30). Konjenital Anomaliler : Genel popülasyonda %1-2 sıklığında görülen konjenital anomaliler özellikle pregestasyonel aşikar diyabeti olanlarda 4-8 kat daha fazladır ve diabetik gebeliklerdeki en önemli perinatal ölüm nedenidir (2,8,31,32). Her sistemde anomaliler görülebilse de diabetik anne bebeklerinde başlıca kardiyak ve merkezi sinir sistemi anomalileri görülür. Kaudal regresyon sendromu ise nadir görülen ama diabete özgü bir anomalidir (33,34). Paternal diyabet, normoglisemik anne veya birinci trimester sonrası gelişen gestasyonel diabet varlığında konjenital anomali oranında artış saptanmaması 15

embriyogenez dönemindeki glisemik kontrolün patogenezde ana rolü üstlendiğini göstermektedir. Birinci trimesterde HbA1c düzeyi yüksek saptanan gebelerde konjenital anomalilere daha sık rastlanmaktadır. HbA1c düzeyi arttıkça anomali görülme oranı da artmaktadır (8,35,36). (Tablo 5) Tablo 5. İlk trimester HbA1c değerleri ve konjenital anomali ilişkisi Maternal HbA1c Major konjenital anomali oranı % 7.9 % 3.2 % 8.9 9.9 % 8.1 > % 10 % 23.5 Hipergliseminin hangi mekanizma ile anomalilere neden olduğu net değildir. İnositol, prostaglandinler ve serbest oksijen radikallerinin metabolizmalarını etkilediği düşünülmektedir. Nitekim birer antioksidan olan vitamin E ve C nin hayvan deneylerinde hiperglisemiye bağlı anomalileri azalttığı gösterilmiştir. Benzer şekilde prostaglandinlerle de aynı sonuç görülmüştür (37). Gebeliğin 3.-6. haftaları embriyonun teratojenlere en duyarlı olduğu haftalardır. Eğer bu dönemde uygun glisemik kontrol sağlanırsa anomali oranları genel popülasyon seviyesine inebilmektedir. Gebe kalmayı düşünen diyabetik kadınlar bu konuda özellikle bilgilendirilmelidir (13). Makrozomi ve LGA : Makrosomi gestasyonel yaştan bağımsız olarak 4000 g üzerindeki fetusu tanımlar.( 4500 gr ve üstünü kabul edenler de vardır.) LGA ise doğum kilosunun gebelik haftasına göre 90. persantilin üstünde olmasıdır (8,38,39). Normoglisemiklerle karşılaştırıldığında makrozomi diabetiklerde üç kat daha fazladır ve bu durum diabetik anne bebeklerindeki birçok morbidite ile ilişkilidir (40,41). Bu bebeklerde tipik olarak fetal iskelet sistemi aşırı gelişmeden etkilenmezken özellikle omuz ve gövdelerinde aşırı yağ birikimi olur. Normoglisemik annelerin makrozomik bebekleriyle karşılaştırıldığında bu bebeklerde baş/omuz oranı azalmış, 16

omuz genişliği ve üst ekstremite cilt altı kalınlığı artmıştır. Diabetetik anne bebeklerindeki bu anormal antropometri aynı kilodaki diğer bebeklere oranla omuz distosisi riskini daha da arttırmaktadır (42,43). Makrosomi gelişimindeki ana unsur maternal hiperglisemiye cevap olarak gelişen fetal hiperinsülinemi gibi görünmektedir. Maternal glikoz seviyelerinin yaklaşık %80 i fetusta da olur. Böylece hiperglisemik annelerin fetusları daha fazla insülin sentezlerler. Fetusta insüline duyarlı dokular olan karaciğer, yağ dokusu, kas dokusu, kalp, adrenal glandlar, pankreas gibi dokular hipertrofi ve hiperplaziye uğrar. Beyin, böbrekler ve femur boyunda ise aynı değişim görülmez. Benzer şekilde diyabetiklerdeki insülin rezistansı ve hipoinsülinemik durum sonucu maternal aminoasit kullanımı azalmakta ve dolaşımdaki artmış olan aminoasitlerin fetusa geçerek insülin sekresyonunu uyarması sonucu fetal gelişim hızlanmaktadır (2,44). Diabetin yanı sıra iri bebek öyküsü, gebelik öncesi kilo, gebelikte alınan kilo, multiparite, erkek fetus, 40 haftayı geçen gebelikler, maternel boy ve 100g OGTT si negatif ancak 50-g taraması pozitif olması makrosomi için diğer risk faktörleridir (43). Fetal Gelişme Kısıtlılığı : Daha çok pregestasyonel diyabetiklerde görülür. Diyabete bağlı mikro ve makrovasküler komplikasyonu gelişmiş gebelerde uteroplasental yetmezliğe bağlı olarak gelişir (13). İn Utero Mort Fetalis :Nedeni tanımlanamayan ölü doğumlar aşikar diabet ile komplike olmuş gebeliklerde rastlanan bir durumdur. Bu infantlar tipik olarak yaşına göre büyüktür ve genellikle yaklaşık 35 hafta veya sonrasında doğumdan önce ölürler. İnsidansı %1civarındadır (45,46). Buradaki mekanizma tam bilinmemekle beraber, glikozun fetal eritrositlere bağlanmasıyla ortaya çıkan hipoksi veya glikoz hareketleriyle, su ve elektrolitlerdeki ani yer değişimlerinden şüphelenilmektedir (16). Optimum glisemik kontrol ve yakın izlem ile bu duruma daha nadir rastlanılması sağlanabilmektedir. Doğum Yaralanmaları : Omuz takılması ve brakial pleksus yaralanmalarını içeren doğum yaralanmaları diabetik anne bebeklerinde ve makrozomik bebeklerde 17

daha sık rastlanmaktadır.normal gebelerde %0.3 - %0.5 oranında omuz distosisi gelişirken bu oran diabetiklerde 2-4 kat daha fazladır. Omuz distosilerinin yarısı normal kilolu bebeklerin doğumu sırasında oluşmakla beraber 4000 g üstünde insidans 10 kat artmakta ve eğer maternal diabet mevcutsa 4000 g üzerindeki her 250 gr için risk 5 kat daha artmaktadır (8). Yenidoğanın Sorunları Modern maternal ve neonatal bakımdaki gelişmelere rağmen diabetik annelerdeki glikoz metabolizmasındaki anormallikler bir takım neonatal sorunların daha sık görülmesine neden olmaktadır. Respiratuar Distres Sendromu : Yakın zamana kadar respiratuar distres sendromu diabetik anne bebeklerindeki en yaygın görülen hastalıktı.günümüzde insidansı %31 lerden %3 lere inmiştir ancak genede diabetik anne bebeklerinde 5-6 kat daha sıktır (8). Normal gebeliklerin %99 unda 37.gebelik haftasına kadar fetal akciğer matürasyonu tamamlanmış olur. Diabetik gebeliklerde ise 38.5 haftadan önce akciğer matürasyonunun tamamlandığından emin olunamaz (47). Akciğer matürasyonundaki gecikmeden hiperglisemi ve hiperinsülineminin sorumlu olduğu düşünülmektedir. İnsülin, glikokortikoid reseptörlerini bloke ederek veya fosfolipid sentezinde rol oynayan enzimleri inhibe ederek sürfaktan yapımını olumsuz yönde etkilemektedir. Fetal akciğer matürasyonunu tespit etmek için kullanılan L/S (lesitin/sfingomyelin) oranının sensitivitesi diyabetiklerde daha düşüktür. Bu yüzden L/S oranı yerine amnion sıvısında fosfotidilgliserol tayini daha güvenilirdir (47,48). Hipoglisemi : Diabetli annelerin bebeklerinde %25-40 kadarında, yaşamın ilk saatlerinde hipoglisemi görülür. Gebelik boyunca kötü maternal glisemi kontrolü ve özellikle doğum sırasında maternal glikoz düzeylerinin yüksek olması, neonatal hipoglisemi riskini artırır. İntrauterin fetal pankreasın belirgin maternal hiperglisemi 18

nedeniyle stimüle olması fetal beta hücre hiperplazisine bu da hiperinsülinemiye yol açar. Doğumdan sonra transplasental glikoz kaynağı kesilince hipoglisemi ortaya çıkar (28,49). Uzamış hipoglisemi konvülzyon, koma ve beyin hasarına yol açabileceği için bu bebekler yakından takip edilmelidir. Polisitemi : Hematokritin %65 den yüksek olmasıdır. Diabetik anne bebeklerinin % 10-40 ında görülür. Hipergliseminin kronik hipoksiye neden olduğu ve bunun sonucunda da artan eritropoetin salgısının polisitemiye neden olduğu sanılmaktadır. Alternatif olarak hiper gliseminin eritrositlerin erken destrüksiyonuna yol açması suçlanmaktadır (2,28). Hiperbilirubinemi : Yenidoğan hiperbilirubinemisi diyabetik anne bebeklerinin yaklaşık %25 inde, normal popülasyonun iki katı sıklıkta görülür. Artmış preterm doğum oranları ve polisitemini nedeniyle daha sık görülmektedir. Genellikle hafif-orta derecededir. Hidrasyon ve fototerapi ile geçer (2,8). Hipokalsemi : Serum kalsiyum düzeyinin <7 mg/dl olmasıdır. Diabetik anne bebeklerinde sıktır. İrritabilite ve tetaniye neden olur. Maternal glisemi kontrolü iyi olanlarda daha azdır. Hipokalsemiye genellikle hipomagnezemi de eşlik eder (2,28). Hipertrofik Kardiyomyopati : Özellikle diyabet kontrolü yetersiz annelerin makrozomik bebeklerinde görülür. Benign bir durumdur ve doğumdan sonra altı ay içinde kaybolur. Yüksek fetal insülin seviyelerinin miyokardda yağ ve glikojen depolanmasına yol açtığı ve septal hipertrofinin oluştuğu düşünülmektedir (28,50). Gebelikte Diabet Tanısı Gebelikte saptanan değişik derecelerdeki karbonhidrat intoleransının çok büyük bir çoğunluğunu gestasyonel diabetes mellitus oluşturmaktadır. GDM ilk kez gebelik sırasında başlamış veya saptanmış olan çeşitli derecelerdeki karbonhidrat intoleransı olarak tanımlanır. Şüphesiz, gestasyonel diabetli 19

bazı kadınların daha öncesinde tanı konulmamış glukoz intoleransı vardır. Özellikle 24. gebelik haftasından önce açlık hiperglisemisi saptanan kadınların gebelik çıktıları klas B ile F-R arasında olan kadınlarla benzerdir. Erken gebelik haftalarında saptanan hiperglisemi aynı zamanda HbA1c yüksekliği ile beraberse hasta pregestasyonel diabet kabul edilmelidir (2,8). GDM gebeliğin diabetojenik etkisinin bariz bir şekilde açığa çıktığı gebeliğin ikinci yarısında araştırılır. Gestayonel Diabetes Mellitus Tarama : Yıllardır devam eden araştırmalara rağmen, gestasyonel diabetin taramasına yönelik optimal yaklaşım açısından görüş birliği sağlanamamıştır. Genel mi yoksa seçici tarama mı kullanılması, ayrıca hangi 50 g lık glikoz yükleme test eşiğinin gestasyonel diabet riskindeki kadınları tanımlamak için en iyisi olduğu hala tartışılmaktadır (2). 1997 yılında yapılan dördüncü atölye çalışmasında genel taramaya yönelik daha önce yapılan öneriler, seçici tarama yönünde değiştirilmiştir (2,8,51). (Tablo 6) Tablo 6.Gestasyonel Diyabet Taraması İçin Risk Değerlendirmesi Düşük risk durumu : Düşük risk grubunda glukoz testlerine gerek yoktur, ama bu grup aşağıdaki kriterlerin hepsinin geçerli olduğu kadınlarla sınırlıdır. Yaş < 25 Gebelik öncesi normal kilolu GDM prevelansı düşük olan etnik gruplara ait olması birinci derece yakınlarında diyabet bulunmaması Bozuk glikoz toleransı anamnezinin olmaması Kötü obstetrik sonuç veya makrozomik bebek öyküsünün olmaması Yüksek risk durumu : Yüksek risk durumunda gebe tespit edilir edilmez glikoz testi yapılır ve erken yapılan testte diyabet tanısı konmazsa 24 28. haftalar arasında tekrarlanır. Aşağıdaki kriterlere sahip kadınlara erken test yapılmalıdır. Obezite GDM anamnezi veya makrozomik bebek doğurma öyküsü Glikozüri Kuvvetli ailesel diyabet anamnezi Açlık kan şekeri 126 mg/dl veya herhangi bir zamanda ya da postprandiyal glikoz seviyesi > 200 mg/dl olan kadınlar GDM kriterlerini doldurur ve daha ileri glikoz testlerine gerek yoktur. Diğer bütün yüksek risk statüsündeki kadınlara 50 g glikoz yükleme testi veya direkt 20

100 g oral glikoz testinin en yakın zamanda yapılması gerekir. İlk test normal ise 24-28. haftalar arasında tekrar edilir. Orta risk durumu : Bu grup yüksek veya düşük risk durumuna girmeyen kadınlardan oluşur. Bu durumda 24 28 haftalarda 50 g glikoz yükleme testi yapılır ve pozitif ise 100 g üç saatlik oral glikoz tolerans testi yapılır. Dördüncü Uluslar arası Gestasyonel Diyabet Atölye Çalışması Konferansı ( 1998 ) Taramada amaç tanı değil risk altındaki grubu saptamaktır. Önceleri tarama için gebenin kişisel ve ailesel hikayesi kullanılıyordu. Ailede diabet öyküsü olan veya daha önceki gebeliklerde ölü doğum, makrozomik bebek hikayesi olanlar tanısal 3 saatlik 100 g oral glikoz tolerans testi (OGTT) ne yönlendiriliyordu. Ancak bu şekilde hikayeye dayalı tarama ile GDM lilerin %50 si tanınabiliyordu. Daha sonra O Sullivan ve arkadaşları tarama için 1 saatlik 50 g yükleme testini ortaya attılar (2,13,52). 50 g tarama testinde 24-28. gebelik haftaları arasında günün herhangi bir saatinde ve son yemeğin saatine bakılmaksızın 50 g glikoz oral olarak verilir ve 1 saat sonra plazma glikozu ölçülür. Sonuç 140 mg/dl ve üzerinde ise hasta 100 g OGTT için yönlendirilir. Bu testte eşik değer 140 mg/dl alındığında GDM si olanların %80 ni, 130 mg/dl alındığındaysa %90 nı tanınabilir fakat bu durumda %20-25 normal hastanın da testi pozitif olacaktır ve maliyet artacaktır. ACOG ve ADA eşik değer olarak 140 mg/dl yi önermektedir (2,8,53). Ayrıca birçok çalışmada 50 g tarama testinde çıkan sonuç yükseldikçe GDM riskinin arttığı gösterilmiştir. Sonuç 200 mg/dl ve üstünde ise hasta 3 saatlik OGTT yapılmadan GDM kabul edilmektedir (8). Tanı : GDM tanısı 100 g veya 75 g OGTT kullanılarak konulur. OGTT öncesinde bazı standart koşullar sağlanmalıdır; bunlar: 1) Testten önceki üç gün fiziksel aktivite kısıtlanmamalı, diet günde en az 150 g karbonhidrat içermelidir. 2) Test 8-14 saat gece açlığını takiben sabah uygulanmalıdır. 21

3) Test süresince hasta oturur durumda olmalı ve sigara içmemelidir. 4) Açlık kan şekeri için kan alındıktan sonra 1, 2 ve 3. saatlerde tekrar kan şekerine bakılmalıdır.( 75g da 3. saate bakılmaz ) Eğer bakılan kan şekeri düzeylerinden iki veya daha fazlası eşik değerleri aşarsa GDM tanısı konulur (53). ( Tablo 7) Tablo 7. 100 g OGTT tanı kriterleri Ölçümün zamanı Ulusal diyabet veri grubu ACOG 1994 Açlık 1. saat 2. saat 3. saat Carperter ve Couston 105 mg/dl 95 mg/dl 190 mg/dl 180 mg/dl 165 mg/dl 155 mg/dl 145 mg/dl 140 mg/dl 100 g OGTT de tek değer yüksek bulunduğunda seçilecek yaklaşım konusunda görüş birliği yoktur ancak bunlarda makrozomi başta olmak üzere perinatal morbidite artmaktadır (8,54). Bu gebelerde testin 32-34. haftalarda tekrarı önerilir (28). Eğer OGTT de yüksek olan tek değer açlık kan şekeri ise ve bu değer 126 mg/dl üzerinde ise başka bir gün tekrar açlık kan şekerine bakılır. Sonuç gene 126 mg/dl üstünde ise gebe GDM tanısı alır (8). GDM de Tedavi : Gestasyonel diabeti olanlar açlık kan şekeri( AKŞ ) ve 2. saat tokluk kan şekeri (TKŞ) düzeylerine göre iki sınıfa ayrılırlar.( Klas A1 ve Klas A2). Standart diyet tedavisi ile açlık kan şekerleri 105 mg/dl altında veya ikinci saat tokluk kan şekeri düzeyi 120 mg/dl nin altında tutulamıyorsa genellikle insülin tedavisi önerilir (2). Fetal riskleri engelleyen ideal glisemi hedeflerini tanımlayacak yeterli sayıda kontrollü deneyler yoktur. Dördüncü Uluslar arası Gestasyonel Diabet Atölye 22

Çalışması Konferansı ve Amerikan Diabet Birliği( ADA), açlık kan şekeri 95 mg/dl, 1. saat TKŞ 140 mg/dl veya 2. saat TKŞ 120 mg/dl altında tutulamıyorsa insülin tedavisi önermektedir (2,9). Diyet : Beslenme danışmanlığı GDM lilerde tedavinin köşe taşını oluşturur ve üç ana hedefi vardır. 1. Anne ve bebek için gerekli olan besinleri sağlamak. 2. Glikoz düzeyini kontrol etmek. 3. Açlık ketozisini önlemektir. Fetal makrozomi ile postprandial kan şekeri seviyeleri arasında korelasyon olduğu gösterilmiştir (55). GDM de postprandial hipergliseminin nedeni periferik insülin direnci ve azalmış insülin sekresyonudur. Postprandial glikoz öğündeki karbonhidrat içeriğine ve glikoz klirensinin etkinliğine bağlıdır. Buna göre eğer öğündeki karbonhidrat kısıtlanırsa yemek sonrası glikoz yükselmeleri de kısıtlanacaktır. Ayrıca diyet tedavisi insüline karşı periferik cevabı güçlendirir (56). Diyetle maternal glikoz seviyelerinde 15-20 mg/dl düşüş beklenir. Hastaların diyetleri 3 ana 3 ara öğün şeklinde ayarlanır. Diyet; %50-55 kompleks karbonhidrat, % 20-30 yağ ve %20-30 protein içermelidir. Basit şekerler, kolesterol ve doğmuş yağlardan kaçınılmalıdır. Gebelere verilecek günlük kalori ideal kilo ile ilişkili olarak mevcut vücut ağırlığına göre verilir (2,57). Tablo 8. Diyabetik gebeler için önerilen günlük kalori alımı İdeal kilo ile ilişkili olarak mevcut vücut ağırlığı Günlük kalori alımı ( kcal/ kg) < %80-90 %80-120 %120-150 36-40 30 24 23

>%150 12-18 İdeal kilo boyun karesi ile 27 çarpılarak bulunur. Egzersiz : Glisemik kontrolün sağlanmasında egzersizin, fevkalade önemli bir yeri vardır ve tüm gebelere tavsiye edilmelidir. Özellikle üst vücut kaslarını çalıştıran egzersizler önerilir. Egzersizle beraber diyet tedavisi alanlarda, yalnız diyet yapanlara göre daha düşük glikoz seviyeleri izlenir. Egzersizin glikoz seviyelerine etkisi yaklaşık 4 hft sonra ortaya çıkar (2,13). İnsülin : İnsülinin kimlere ne sıklıkla ve hangi dozda verileceği tartışma konusudur. İnsülin tedavisinin etkinliğinin değerlendirilmesindeki hedefler fetal makrozominin ve neonatal komplikasyonların engellenmesidir. Hekimlerin yaklaşık %93 ü diyet tedavisine rağmen açlık hiperglisemisi 105 mg/dl nin üzerinde seyreden GDM li kadınlara insülin tedavisi başlamaktadır. Ancak son çalışmalar açlık glikoz değerinin 95 mg/dl üzerinde olduğu olgularda da insülin sekresyonunun az olduğunu ve daha sık fetal makrozomiyle karşılaşıldığını göstermiştir. İnsülin başlama eşik değeri 95 mg/dl olarak önerilmiştir. İnsülin, iyi bir glisemik kontrol sağlamasının yanı sıra makrozomi ile ilişkili olduğu düşünülen lösin, serin, alanin gibi amino asitlerin yükselmesini de önler (8,9,13,57,58). GDM li hastaların yaklaşık %15 i diyet tedavisine uyulmasına rağmen yeterli glikoz kontrolü için insüline ihtiyaç duyarlar. GDM li hastalarda fetal ve neonatal komplikasyonların hangi glikoz düzeyinden sonra arttığı ayrıca açlık mı yoksa tokluk kan şekeri düzeylerinin mi daha prediktif olduğu net değildir (8,13). İnsülin başlama dozu gebenin o andaki kilosu ve gebelik haftasına göre ayarlanır. Genellikle 18. haftaya kadar 0.7 Ü/kg, 18-26 haftalar arası 0.8 Ü/kg, 26-36. haftalarda 0.9 Ü/kg ve 36-40. haftalar arasında 1 Ü/kg ile çarpılarak hesaplanır. (Tablo 9) Tablo 9. Gebelerde insülin başlama dozları Gebelik haftası İnsülin dozu 24

<18 hft. 0.7 Ü/kg 18-26 hft. 0.8 Ü/kg 26-36 hft 0.9 Ü/kg 36-40 hft 1.0 Ü/kg Hesaplanan doz genellikle şu protokollerle uygulanır: 2 li protokol : Total insülin dozunun 2/3 ü sabah, 1/3 ü akşam verilir. Sabah dozunun 2/3 ü NPH, 1/3 ü kristalize insülindir. Akşamki insülinin yarısı NPH, yarısı da kristalizedir. 3 lü protokol : Total doz ve uygulaması 2 li protokolde olduğu gibidir.sadece akşamki NPH dozu, gece yatarken verilir. 4 lü protokol : Bu rejimde hesaplanan günlük total kristalize insülin dozu 3 eşit parçaya bölünerek sabah, öğle, akşam öğünlerinden önce yapılmak üzere ayarlanır. Akşam için hesaplanan NPH dozu gece yatarken yapılır. İnsülin tedavisi başlananlar genellikle her yemekten önce ve sonra olacak şekilde kan şekeri takibine alınırlar. Amaçlanan kan şekeri düzeyleri açlıkta 60-90 mg/ dl, ikinci saat tokluk 120 mg/dl altıdır. Eğer bu değerler sağlanamazsa insülin dozu % 10-15 arttırılır (2,16). Son yıllarda oral antidiyabetiklerin de gebelikte kullanılabileceğine dair çalışmalar yapılmaktadır. Bu çalışmalarda hipoglisemik ajanlara atfedilecek belirgin bir neonatal komplikasyona rastlanmamıştır (59,60). Ancak mevcut bilgi birikimi, gebelerde bu tür tedavi ajanlarının, insülinin yerini alarak rutin uygulamalarını önerebileceğimiz düzeyde değildir. Pregestasyonel Diabette Tedavi Pregestasyonal diabeti olan gebelerde hem fetus hem de anne belirgin risk altındadır. Gebelikten önce başlanılarak, gebeliğin erken dönemlerinde kan şekerinin kontrolünün sağlanması, konjenital anomali ve spontan abortus riskini azaltır. Gebelik 25

ilerledikçe hasta senkop, hipoglisemi, ve diabetik ketoasidoz gibi acil durumlarla karşılaşılabilir. Daha sonraki dönemlerde ise preeklampsi gelişebilir. Ayrıca fetusun in utero ani ölüm riski de artmıştır. Pregestasyonel diabette tedavi tercihen gebelikten önce başlamalı ve her trimester boyunca spesifik hedefleri içermelidir. Diabetle komplike olmuş gebeliklerde tedavi diyetle beraber, gerektiğinde insülin kullanımıdır. Diyet : Pregestasyonel diyabeti olanlarda diyet GDM de olduğu gibi ayarlanır. Gebelere verilecek günlük kalori ideal kilo ile ilişkili olarak mevcut vücut ağırlığına göre verilir (Tablo 8). Günlük toplam kalori, üç ana ve üç ara öğün şeklinde alınmalıdır. Toplam kalorinin %10 u kahvaltıda, %30 u öğle yemeğinde, %30 u akşam yemeğinde alınır. Kalan %30 luk kalori ise üç ara öğünden sağlanır. Eğer hasta, yapay tatlandırıcılar kullanıyorsa, bunlar gebelikte önerilmez (13). İnsülin : Pregestasyonel diabeti olanların gebelikle birlikte insülin ihtiyaçları artar. Tip 1 diyabetiklerde insülin gereksinimi %50-100 oranında, Tip 2 diyabetiklerde ise iki katından fazla artar (28). Gebelik düşünen veya gebe olan diabetik kadınlarda insan insülini kullanılması önerilmektedir. Oral hipoglisemik ajan kullananlar insüline çevrilmelidir ( 2,13). Pregestasyonel diabeti olanlar genellikle gebelik öncesi normal insülin rejimlerine devam ederler ancak gebelik ilerledikçe bunlara doz ayarlaması yapmak gerekir. Hedef glikoz düzeyleri hastaya öğretilmeli ve bunun için insülin doz ayarlamaları yapılmalıdır. Prekonsepsiyonel dönemde ve gebelikte hedeflenen glukoz değerleri şu şekilde olmalıdır (Tablo10). Tablo 10. Diabetik kadınlarda Gebelik sırasında hasta Tarafından ölçülen kapiller kan glikozu hedefleri 26

Örnek kan glikozu( mg/dl) Açlık 60-90 Yemekten önce 60-105 Yemekten sonra 100-120 02.00-06.00 60-120 Egzersiz : Gestasyonel diyabette ve tip2 diyabette periferik insülin direncini yenmek amacıyla egzersiz insülin tedavisinden önce gelir ve fevkalede önemli bir yere sahiptir. Ancak tip 1 diyabetiklerde egzersizin faydalı olup olmadığı tartışmalıdır. Bu hastalar zaten insülin kullanmaktadır ve egzersiz hipoglisemiyi indükleyebilir. Bu yüzden tip1 diyabetiklere egzersiz önerirken dikkatli olunmalı, gebelikten önce hiç yapmadığı egzersizler önerilmemelidir. GDM ve Pregestasyonel Diabetes Mellitusda Antenatal Takip GDM tip A1 de gebe çok sıkı fetal antenatal testler yapılmaksızın izlenebilir. Glisemik kontrolün sağlanması için hasta 2 haftada bir görülür. GDM A1 de hastanın önemli bir hastalığı veya ölü doğum öyküsü, hipertansiyon, fetal gelişme geriliği gibi obstetrik risk faktörleri yoksa normal gebelik sürecindeki tetkiklerden farklı bir araştırma yapmaya gerek yoktur. GDM tip A2 grubu ise pregestasyonel diabetikler gibi takip edilirler.gdm li hastalarda eğer obstetrik bir endikasyon yoksa 40. gebelik haftasından önce doğumun başlatılması için endikasyon yoktur (61). Pregestasyonel diabetli gebeler mümkünse prekonsepsiyonel dönemde değerlendirilmelidirler.eğer hasta gebe kaldıktan sonra başvurdu ise ilk vizite detaylı sistemik muayene yapılmalı ve diabete bağlı organ hasarlarının varlığı araştırılmalıdır. Oftalmolojik muayene ile retinopati, 24 saatlik idrarda total protein ve kreatinin klirensi ile böbreklerin durumu araştırılmalıdır. Beş yıldan fazla diyabeti olanlarda ve 30 yaşın üstündekilerde EKG ile kardiyolojik durum değerlendirilmelidir (2,13). 27

Yine ilk vizite gebenin HbA1c düzeyine bakılmalıdır. HbA1c önceki 6-8 hafta içindeki ortalama kan glikoz düzeyini yansıttığı için kronik glisemik kontrolün en iyi belirleyicisidir. Özellikle HbA1c düzeyi erken gebelikte %10 ve üzerinde ise fetal malformasyon riski %23 e yükselmektedir. Gebe kadın bu konuda bilgilendirilmelidir. HbA1c düzeyleri 4-6 haftada bir tekrar edilmeli ve hastada sıkı glisemi kontrolü sağlanmalıdır (13,28). Tüm gebelere ilk trimesterde USG yapılarak CRL ye göre gebelik haftası hesaplanmalıdır. Böylelikle ilerleyen haftalarda ortaya çıkabilecek makrosomi yada gelişme geriliği tanıları daha kesin konulabilmektedir. İkinci trimesterde 16-18. haftalarda maternal alfa-fetoprotein düzeyi bakılmalıdır. 18-22. haftalarda ikinci düzey USG ve fetal ekokardiyografi ile konjenital anomali araştırması yapılmalıdır. Burada dikkat edilecek nokta maternal alfa-fetoprotein düzeyleri diyabetik gebelerde düşük olabilir. Buna bağlı olarak yorum değişmektedir (62). Maternal diyabet tek başına down sendromu gibi kromozom anomalilerinin riskini artırmaz. Bu nedenle amniyosentez gibi invaziv girişim endikasyonları genel popülasyonla aynıdır (13). Üçüncü trimesterde glikoz kontrolünü izlemek ve preeklampsiyi değerlendirmek üzere haftalık muayene önerilir. Amniyotik sıvı hacminin yanı sıra, hem aşırı hem de yetersiz fetal büyümeyi değerlendirmek için 3-4 hafta aralıklarla seri ultrasonografi uygulanır. Bu gebelerde fetal ölüm riski arttığı için 26-32. haftalarda fetal durumun takibi için haftalık kontroller yapılır. Eğer hastanın glisemi kontrolü kötü, nefropati veya hipertansiyon gibi komplikasyonlar varsa haftada iki kez NST, haftalık CST veya haftalık biyofizik profil takibi önerilir (2,8). Hospitalizasyon diyabeti kontrol altında olmayan ve hipertansiyonu olan kadınlara önerilir. Artan hastane masraflarından dolayı, aşikar diyabeti olan kadınlar için rutin antepartum hastane yatışları artık genellikle uygulanmamaktadır. Ancak hasta popülasyonunun çoğunu yoksul hastaların oluşturduğu Parkland Hastanesi deneyimi, ayaktan takip edilenlerde perinatal mortalite hızının iki katına çıktığını göstermiştir. Mortalitedeki bu artış yaklaşık 36. haftada gelişen açıklanamayan fetal 28

ölümlere bağlıydı. Sonuç olarak, insüline bağımlı diyabeti olan pek çok kadın 34. haftadan doğuma kadar hospitalizasyonu artık kabul etmektedir (2). Doğum zamanlaması ve yönetimi: Herhangi bir maternal ya da fetal endikasyon olmadığı sürece eğer glisemi kontrolü iyiyse diabetik gebeleri 40. haftadan önce doğurtma endikasyonu yoktur. Diyabetle komplike gebeliklerde doğumu başlatmak için gerekli koşullar şunlardır (8,63) : a) Fetal endikasyonlar: 1. Non-reaktif NST, pozitif CST 2. USG de fetal gelişme geriliğinin saptanması 3. Amnios sıvısının azalması ile birlikte, fetal büyüme hızının yavaşlaması 4. 40-41 haftalık gebelik. 5. Makrozomi ile beraber matür fetus b) Maternal endikasyonlar 1. Ağır preeklampsi 2. Hafif preeklampsi ile beraber matür fetus 3. Renal fonksiyonların bozulması ( kreatinin klirensi< 40mL/dk) c) Obstetrik endikasyonlar 1. Tokolizin başarısız olduğu preterm eylem. 2. Matür fetusla beraber indüksiyona uygun serviks. 29

Yapılan çalışmalar diyabetik gebelerin miada kadar takip edilebileceğini gösterse de obstetrisyenlerin çoğunun elektif olarak gebeliği sonlandırdığı görülmektedir. Gebelik yaşının doğruluğundan emin olmak kaydıyla akciğer matürasyonunun tamamlanlandığı kabul edilen 38.5 haftadan itibaren doğumun başlatılabileceği belirtilmektedir (8). Diabetik gebeliklerde makrozomi ve buna bağlı artmış omuz takılması riski nedeniyle tahmini fetal ağırlık 4500 g ve üstündeyse sezaryenle doğum önerilmektedir. Bu gebelerdeki en sık sezaryen endikasyonlarını başarısız indüksiyon, ilerlemeyen travay,fetal distres oluşturmaktadır (64). Diabetik anne bebeklerindeki önemli bir komplikasyon olan yenidoğan hipoglisemisi travay esnasındaki glisemi düzeyiyle korelasyon gösterir. Peripartum dönemde maternal glikoz seviyelerinin normal değer aralığında olması şarttır. Amaç glikoz konsantrasyonunu 80 110 mg/dl gibi dar bir aralıkta tutmaktır(63). Bunun için gebeye 0.5-1 U/saat insülinle tampone %5 DRL 100 ml/saat infüzyonu başlanır. Saatlik kapiller glikoz düzeyi ölçülerek doz ayarlaması yapılır (8,63). ( Tablo 11 ) 30

Tablo 11. İntrapartum Maternal Glisemik Kontrol Kan glikozu (mg/dl) < 80 80-100 100-140 141-180 181-220 >220 İnsülin infüzyon yöntemi İnsülin dozu ( U/saat) Sıvılar( 100 ml/saat) 0 %5DRL 0.5 %5DRL 1 %5DRL 1.5 İzotonik 2.0 İzotonik 2.5 İzotonik a. %5 Dekstroz ile 100 ml/ saat hızında glikoz infüzyonuna başlanır. b. 0.5 U/saat dozunda regüler insülin infüzyonu başlanır. c. Gerekirse oksitosin başlanır. d. Saatlik olarak maternal kapiller glikoz seviyesi ölçülür ve ihtiyaca göre doz ayarlanır. Eğer sezaryen planlanıyorsa gece insülin dozu yapılır, sabah dozu ise yapılmaz. Doğum sonrası insülin ihtiyacı belirgin olarak azalır. İnsülin ihtiyacı genellikle yarı yarıya azalır ve postpartum kiloya göre 0.6 Ü/kg/gün den hesaplanır (8,13). Gestasyonel diyabette uzun dönemde prognoz Gebeliğinde GDM tanısı almış kadınlarda gelecekte diabetes mellitus gelişme ihtimali yüksektir. Eğer gebelikte glisemi kontrolü için insüline ihtiyaç duymuşsa % 50 oranında 5 yıl içinde DM geliştirir. Eğer diyet yeterli olduysa % 60 ihtimalle 10-15 yıl sonra DM gelişir. Bununla birlikte yaşam tarzı değişiklikleri ile bu kişilerde diyabetin açığa çıkışı geciktirilebilmektedir. GDM tanısı almış kadınlar postpartum 6-12. haftalar arasında 75 g OGTT ile tekrar değerlendirilmeli, olası glikoz intoleransı veya pregestasyonel diyabet araştırılmalıdır. 31

MATERYAL VE METOD Bu çalışma 1 Mart 2005 ve 1 Nisan 2006 tarihleri arasında Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Kadın Doğum Kliniği nde gerçekleştirildi. Çalışmamız gebe izlem poliklinikleri, doğumhane ve perinatoloji servislerinde takip ve tedavi edilen ve doğumları hastanemizde gerçekleştirilen toplam 223 gebeyi ve onların bebeklerini kapsamaktadır. Değişik düzeydeki glikoz intoleransının maternal ve perinatal sonuçlara etkisini araştırmak için 16 pregestasyonel, 67 gestasyonel diyabetik ve 21 bozulmuş glikoz toleranslı gebe, 119 normoglisemik gebe ile karşılaştırıldı. (Tablo 12) 32

Tablo 12: Çalışmaya alınan gebelerin dağılımı Pregestasyonel Gestasyonel Bozulmuş Normoglisemik DM DM glikoz toleransı Toplam 16 ( Tip1 5 ) ( Tip 2 11 ) 67 21 119 223 Pregestasyonel diyabetik grubumuz gebelik öncesi diyabet tanısı olan 5 Tip1 diyabetik ve 11 Tip2 diyabetik gebeden oluştu. GDM grubu, 50 g glikoz tarama testinin sonucu 140 mg/dl ve üzerinde olanlara 100 g OGTT yapılarak en az iki değer yüksekliği olanlardan veya direkt olarak 50 g tarama sonucu 200 mg/dl üzerinde çıkanlardan oluşturuldu. OGTT de eşik değerler için Carpenter ve Causton un önerdiği değerler esas alındı ( Tablo 7 ). Bozulmuş glikoz toleransı grubu ise 50 g tarama testi yüksek ve 100 g OGTT de sadece tek değer yüksekliği olanlardan oluşturuldu. Tarama testi 140 mg/dl altında olanlar ve sonucu 140 dan yüksek çıkıp da 100 g OGTT de hiçbir eşik değeri aşmayanlar normoglisemik gruba dahil edildi. Diyabetik gebelere, diyetisyen ile konsülte edilerek tablo 8 de önerilen şekilde diyet başlandı.diyetle tedaviye rağmen, açlık kan şekerleri 105 mg/dl ve 2. saat tokluk kan şekeri 120 mg/dl üzerinde seyredenler hastaneye yatırılarak insülin tedavisine başlanıldı. İnsülin başlama dozu, gebenin o anki kilosuna ve gebelik haftasına göre tablo 9 daki gibi 18. haftaya kadar 0.7 Ü/kg, 18-26. haftalarda 0.8 Ü/kg, 26-36. haftalarda 0.9 Ü/kg ve 36-40 haftalar arasında 1.0 Ü/kg olacak şekilde hesaplandı. 33