Üst Ekstremite Spastisitesinin Tedavisinde Botulinum A Toksini Gülçin KAYMAK KARATAŞ, Jale MERAY, Vesile SEPİCİ Gazi Üniversitesi T p Fakültesi, Fiziksel T p ve Rehabilitasyon Anabilim Dal, ANKARA ÖZET Amaç: Serebrovasküler olaya bağlı hemiplejik hastalarda üst ekstremite spastisitesinin tedavisinde botulinum A toksininin yeri ve etkinliğinin saptanması. Yöntem: Serebrovasküler atak sonrası hemipleji gelişen (12 erkek, 7 kadın) 19 hasta çalışmaya dahil edildi. Klinik değerlendirmeye göre belirlenen kaslara botulinum A toksin enjeksiyonu yapıldı. Toksinin etki süresini ve etkinliğini saptamak amacıyla hastalarda aktif ve pasif eklem hareket açıklığı ile Ashworth skalasına göre spastisite değerlendirildi. Bulgular: Yaş ortalaması 54.7 ± 16.0 (11-73 yaş) yıl olan hastalarda etkinin ilk hafta içerisinde başladığı ve 3-4 ay boyunca devam ettiği gözlendi. Tedavi öncesinde ortalama spastisite skoru 3.0 ± 0.6 iken, tedavi sonrası spastisite skoru 1.5 ± 0.5 olarak saptandı. Botulinum A toksin enjeksiyonu sonrası spastisite skorundaki azalma istatistiksel olarak anlamlı bulundu (p< 0.001). Yorum: Botulinum A toksininin hemiplejik hastalarda üst ekstremite spastisitesinde etkin ve güvenilir bir tedavi seçeneği olabileceği düşünülmektedir. Anahtar Kelimeler: Spastisite, hemipleji, botulinum A toksini SUMMARY Botulinum Toxin A in Upper Limb Spasticity Treatment Objective: To investigate the safety and efficacy of botulinum toxin A for upper limb spasticity in stroke patients. Method: A total of 19 stroke patients (12 male, 7 female) were included in the study. Target muscles were selected on the basis of clinical determination. Active and passive range of motions, Ashworth spasticity scores were obtained in order to determine the duration of effect and efficacy of the toxin. Results: In patients whose mean age was 54.7 ± 16.0 (11-73) years, the onset of effect was in the first week and duration of effect was 3-4 months. Mean spasticity score was 3.0 ± 0.6 before the injection and 1.5 ± 0.5 after the injection. The decrease in the mean spasticity score after the botulinum toxin A injection was statistically significant (p< 0.001). Conclusion: It was concluded that botulinum toxin A appears to be an effective and safe treatment choice for upper limb spasticity in hemiplegic patients. Key Words: Spasticity, hemiplegia, botulinum toxin A 181
Kaymak Karataş G, Meray J, Sepici V GİRİŞ Hemiplejik hastalarda günlük yaşam aktivitelerini olumsuz yönde etkileyerek yaşam kalitesini azaltan en önemli sorun spastisitedir. Üst ekstremitede gözlenen yoğun fleksör spastisite giyinme, el y kama, t rnak kesme gibi kendine bak m aktivitelerini k s tlamas n n yan s ra kas ve tendonlarda k sal k, kontraktür ve bas yaras na neden olabilir. Bu istenmeyen sonuçlar n yan s ra konvansiyonel tedavi yöntemlerine cevap vermeyen, dirençli spastisite günlük yaşam aktivitelerini ve rehabilitasyon program n da olumsuz yönde etkilemektedir. Bu nedenle rehabilitasyon program n n istenen şekilde yürütülebilmesi, yaşam kalitesinin artt r lmas için spastisitenin azalt lmas gereklidir. Spastisitenin tedavisinde amaç fonksiyonel kapasiteyi etkilemeden hipertonusun olumsuz etkilerini azaltmakt r (1). Bu çal şmam zda son y llarda spastisite tedavisinde kullan lmaya başlanan botulinum A toksin enjeksiyonunun hemiplejik hastalarda üst ekstremite spastisitesindeki yeri ve etkinliğinin saptanmas amaçlanm şt r. HASTALAR ve YÖNTEM Serebrovasküler olay sonras hemipleji nedeniyle rehabilitasyon program na al nan 19 (12 erkek, 7 kad n) olgu çal şmaya dahil edildi. Egzersiz program, anti-spastisite splinti, fizik tedavi modaliteleri ve medikal tedaviye rağmen üst ekstremite spastisitelerinde azalma saptanmayan olgularda üst ekstremite kaslar na botulinum A toksin enjeksiyonu gerçekleştirildi. Çal şmaya al nan hastalar n seçiminde baz kriterler gözönünde bulunduruldu. Bunlar; a. Spastisitenin rehabilitasyon program n olumsuz yönde etkileyecek düzeyde olmas, b. Spastisitenin konvansiyonel ve medikal tedavi yöntemlerine refrakter olmas, c. Eklemlerde kontraktür olmamas, d. Spastisiteye rağmen ekstremitede bir miktar izole eklem hareketinin olmas, e. Hastan n klinik seyrinin stabil olmas, f. Fiziksel yetersizliğe sebep olabilecek diğer kronik hastal klar n olmamas, g. Hastalar n tedaviyi kabul etmesi olarak belirlendi. Botulinum A toksin enjeksiyonu yap lacak olan kaslar üst ekstremitenin pozisyonu, eklem hareket aç kl - ğ ve ilgili kaslar n fonksiyonlara olumsuz katk lar gözönüne al narak klinik değerlendirmeye göre, her hasta için ayr ayr belirlendi. Yüz ünite botulinum A toksini içeren vial 1 ml %0.9 NaCl ile 0.1 ml de 10 Ü botulinum A toksini olacak şekilde dilüe edildi. Kullan lacak toksin miktar, daha önceden yap lm ş olan çal şmalarda belirtilen dozlar gözönüne al narak kas kitlesi ve spastisitenin derecesine göre belirlendi. Enjeksiyon bölgeleri için elektromiyografide kullan - lan standart motor noktalar referans olarak al nd (2). Düşük dozlarda 1, yüksek dozlarda 2 noktadan kas içi enjeksiyon gerçekleştirildi. Spastisitenin yol açt ğ, enjeksiyon gerektiren klinik problemler aras nda en s k olarak aktif el bileği ve parmak ekstansiyonunu k s tlayan, ortez uygulamas n güçleştiren aş r el bileği ve parmak fleksiyonu, günlük yaşam aktivitelerini engelleyen aş r dirsek fleksiyonu gözlendi. Spastisite ve mevcut klinik problemler gözönüne al narak yap lan değerlendirme sonucunda 12 hastada biseps, 4 hastada brakioradyal, 16 hastada fleksör karpi radyalis, 17 hastada fleksör karpi ulnaris, 12 hastada fleksör dijitorum profundus, 16 hastada fleksör dijitorum superfisyalis ve 1 hastada adduktor pollisis kaslar na enjeksiyon yap ld. Bir kas için kullan lan botulimun toksin A miktar 5-50 Ü, bir hastada kullan lan total doz miktar 60-200 Ü aras nda değişmekteydi. Toksinin etki süresini ve etkinliğini saptamak amac yla hastalarda aktif ve pasif eklem hareket aç kl ğ ile Ashworth skalas na göre spastisite değerlendirildi (Tablo 1) (3). Enjeksiyonun gerçekleştirildiği kaslara göre ilgili ekstremite segmentindeki spastisite dirsek, el bileği ve parmaklarda değerlendirilerek, her hasta için ortalama Ashworth skoru belirlendi. Değerlendirmeler enjeksiyon öncesinde, enjeksiyon sonras ilk etki zaman n saptayabilmek amac yla ilk hafta içinde hergün, ilaç etkisi ortadan kalkana diğer bir deyişle spastisite başlang ç düzeyine dönene kadar her hafta yap ld. Spastisitede azalman n saptand ğ ilk gün, maksimum etkinliğin gözlendiği gün, toksinin etki süresi ve gözlenen yan etkiler kaydedildi. İstatistiksel İnceleme Verilerin değerlendirilmesinde SPSS for Windows (version 9.0) bilgisayar paket program kullan ld. Tan mlay c istatistiklere ek olarak tedavi öncesi ve sonras spastisite skorlar ndaki değişimin incelenme- Tablo 1. Ashworth skalas (3). 0. Normal tonus, 1. Minimal tonus artışı, eklem hareketi sırasında takılma hissi, 2. Hafif tonus artışı, eklem haraketine engel olmaz, 3. Belirgin tonus artışı, pasif eklem hareketi güçlükle gerçekleştirilir, 4. İleri derecede tonus artışı, fleksiyon veya ekstansiyonda rijidite sözkonusudur. 182
sinde iki eş aras fark n önemlilik testi kullan ld. Anlaml l k düzeyi olarak p< 0.05 kabul edildi. BULGULAR Yaşlar 11-73 y l aras nda değişen olgular n yaş ortalamas 54.7 ± 16.0 (ortalama ± SS) y l olup, 6 s sağ, 13 ü sol hemipleji tan s yla izlenmekteydi. Etyolojiye yönelik olarak yap lan görüntüleme yöntemleri ile olgular n %52.6 s nda serebral iskemi, %47.4 ünde intraserebral hemoraji saptand. Etkinin ilk hafta içerisinde, 2-6 günler aras nda (ortalama 2.9 ± 1.1 gün) başlad ğ gözlendi. Etkinin maksimuma ulaşmas veya başka bir deyişle spastisitenin minimuma inmesi 2-7. haftalar aras nda gerçekleşti ve 3-5 hafta boyunca devam etti (Şekil 1). Toksinin ortalama etki süresi 3.4 ± 0.4 ay olarak hesapland. Tüm hastalar gözönüne al nd ğ nda toplam 49 eklemi ilgilendiren enjeksiyon yap ld. Değerlendirilen tüm eklemlerde enjeksiyon sonras spastisite skorunda bir veya iki evrelik azalma gözlendi (Tablo 2). Tedavi öncesinde ortalama spastisite skoru 3.0 ± 0.6 iken enjeksiyon sonras spastisitenin en aza indiği dönemde spastisite skoru 1.5 ± 0.5 olarak saptand. Botulinum A toksin enjeksiyonu sonras nda spastisite skorundaki azalma istatistiksel olarak anlaml bulundu (p< 0.001). Hastalardan 2 si ilk enjeksiyondan sonra enjeksiyonun tekrarlanmas n istediler. Bu hastalara ilk enjeksiyonun etkisi tamamen ortadan kalkt ktan sonra ikinci enjeksiyonlar yap ld. Bir hastada enjeksiyon bölgesinde gözlenen hiperemi ve geçici impotans d ş nda yan etki görülmedi. Skor 4 3 2 1 0 0 2 4 6 8 10 12 Haftalar Şekil 1. Botulinum A toksin enjeksiyonu sonras nda bir olgunun parmaklar nda spastisite skorunun değişimi. TARTIŞMA Spastisite tedavisinde kullan lan modalitelerinin etkinliği oldukça s n rl d r. Germe ve eklem hareket aç kl ğ n korumaya yönelik egzersizler, soğuk uygulama, elektrik stimülasyonu ve splintleme yeterli olmayabilir (1,4). Böyle durumlarda medikal tedavi gerekli olup, hastan n klinik durumuna göre sistemik veya lokal olarak planlanabilir. Sistemik medikal tedavide yeri olan baklofen, benzodiazepinler, tizanidin, dantrolen sodyum gibi ajanlar n jeneralize kuvvetsizlik, hepatotoksisite ve sedasyon gibi yan etkileri sözkonusudur (1,4). Bu ilaçlar n kullan m nda sistemik etki sözkonusu olacağ ndan spastisitenin seçici olarak azalt l p, ambulasyona yard mc olan kas gruplar ndaki spastisite gibi klinik olarak faydal tonus art ş n n korunmas mümkün olmaz. Spastisitenin seçici olarak baz kas gruplar nda azalt lmas fizik tedavi modalitelerinin yan s ra periferik sinir veya motor nokta bloklar ile mümkün olabilir. Bu amaçla en yayg n olarak fenol ve intramusküler botulinum A toksini kullan lmaktad r (1,4). Her iki ajan n da kendine özgü avantaj ve dezavantajlar sözkonusudur. Fenol daha uzun etkili ve ucuz olmas na rağmen en önemli dezavantaj ilgili inervasyon alan nda ağr l parestezi oluşturma riskidir (5). Bu yan etkisi spinal kord yaralanmas gibi duyu defisiti olan hastalarda sorun olmamakla beraber, özellikle duyu Tablo 2. Botulinum A toksini enjeksiyonu öncesinde ve enjeksiyon sonras spastisitenin en aza indiği dönemde spastisite skorlar n n dağ l m. Enjeksiyon sonrası Enjeksiyon öncesi 0 1 2 3 4 Toplam 0 - - - - - 0 1 1 - - - - 1 2-6 5 - - 11 3-10 12 1-23 4 1 2 8 3-14 Toplam 2 18 25 4 0 49 183
Kaymak Karataş G, Meray J, Sepici V kayb olmayan hemiplejik hastalarda gözönüne al nmas gereken bir sorundur. Ağr l parestezinin yan - s ra spastisiteyi azaltmak amac yla kullan lmas gereken fenol miktar, küçük ve çok say daki ön kol ve el kaslar içinde büyük hacim işgal edecektir. Fenol d ş nda lokal tedaviye olanak sağlayan ve son y llarda kullan m giderek artan bir tedavi seçeneği de intramusküler botulinum A toksin uygulamas d r. Botulinum toksini anaerobik bir bakteri olan Clostridium botulinum taraf ndan üretilen kompleks bir protein olup, potent nöromusküler bloke edici bir ajand r. Botulinum toksini etkisini nöromusküler kavşaktan asetilkolin sal n m n inhibe ederek gösterir ve flask paralizi oluşturur. Bağlanma ve internalizasyonun ard ndan nörotransmiter sal n m n n inhibisyonu etki mekanizmas n n basamaklar d r (6-8). Toksinin uygulanmas ile klinik etkisinin oluşmas aras ndaki süre 24-72 saattir. Dizestezi veya parestezi gibi yan etkilerinin olmamas, boyutlar küçükte olsa istenen kas grubuna yönelik seçici tedaviye olanak sağlamas, spastisiteyi istenen şekilde ve miktarda kademeli azaltmaya olanak tan mas gibi avantajlar sözkonusudur. Botulinum A toksini blefarospazm, strabismus, tortikollis ve distonilerde s kl kla ve etkin olarak kullan lmaktad r (6,7,9). Spastisiteyi azaltmak amac yla ilk olarak Das ve Park taraf ndan hemiplejik hastalarda uygulanm şt r (10). Sonraki y llarda serebral palsi, hemipleji, multiple sklerozlu hastalarda kullan larak spastisitede botulinum A toksini uygulanmas konusunda klinik tecrübe artm şt r (11-18). Snow ve arkadaşlar alt ekstremite adduktor spastisitesi için botulinum A toksini uygulad klar kronik multiple skleroz hastalar nda spastisitenin azalmas ile temizlik ve hemşirelik bak m işlemlerinde, üriner kateterizasyonda belirgin kolayl k sağland ğ n belirterek spastisitenin azalmas n n yaşam kalitesindeki art şa katk s n vurgulam şlard r (19). Simpson ve arkadaşlar yapt klar çal şmada, hemiplejik hastalarda biseps, fleksör karpi radialis ve fleksör karpi ulnaris kaslar na düşük, orta ve yüksek dozda botulinum A toksin enjeksiyonu uygulam şlard r (20). Yüksek doz toksin uygulanan grupta dirsek ve el bileği fleksör spastisitesinde klinik ve istatistiksel olarak anlaml azalma saptam şlard r. Düşük ve orta doz toksin uygulanan gruplarda yüksek doz grubundaki kadar belirgin olmasa da, azalma yönünde benzer sonuçlar elde edilmiştir. Maksimum etki 2-6. haftalar aras nda gözlenmiş, tedaviye cevab n hasta ve doktor taraf ndan değerlendirilmesinde olumlu yönde anlaml sonuçlar elde edilmiştir. Bizim çal şmam zda da üst ekstremite kaslar na botulinum A toksini enjeksiyonu sonras nda hastalar - m z n hepsinde uygulama yap lan kas gruplar nda spastisitede azalma meydana gelmiştir. Diğer çal şmalardan farkl olarak, biz daha önceden belirlenmiş standart kaslara belirli dozlarda botulinum A toksin enjeksiyonu yapmak yerine, her hastan n klinik muayenesine göre spastisitenin daha yoğun olduğu kaslar belirleyerek ve ilaç dozunu spastisite yoğunluğuna göre ayarlayarak çal şmam z gerçekleştirdik. Enjeksiyon sonras 2-6. günler aras nda ilk etkinin başlad ğ, ortalama 2-7. haftalar aras nda spastisitenin minimuma indiği ve bu etki düzeyinin 3-5 hafta boyunca korunduğu saptand. Etkinin başlama zaman ve etki süresi ile ilgili sonuçlar m z daha önceki çal şmalarla uyumlu olup, daha düşük toksin dozlar kullan larak elde edilmiştir. Düşük dozlarda benzer etkinin elde edilmesinde önceden belirlenmiş standart değil, her hasta için özel olarak belirlenmiş kaslar n seçilmesinin etkili olduğu düşünülmektedir. Çal şmam zda daha önceki çal şmalarla uyumlu olarak toksin etkisinin 3-4 ay boyunca, son haftalarda azalarak da olsa devam ettiği gözlendi (13-15,20-22). Spastisite için botulinum A toksini kullan m n n diğer tedavi yöntemlerine göre çeşitli avantajlar vard r. Etkisi lokaldir ve diğer ajanlarda görülen sistemik etki ve buna bağl yan etkiler sözkonusu değildir. Hastan n uygulamay kabulü ve enjeksiyon sonras memnuniyeti fenol ile yap lan motor nokta enjeksiyonlar ndan daha fazlad r. Dezavantaj olarak da düşünülebilecek bir diğer avantaj ise etkinin geri dönüşümlü ve geçici olmas d r. Eğer enjeksiyon sonras meydana gelen tablo olumsuz ise veya spastisite istenenden daha fazla azalt lm ş ise, bunun kal c olmamas bir avantajd r. Ama optimum etkinin zamanla azalmas ve toksinin etkisi geçtikten sonra tekrarlayan enjeksiyon gerekliliği dezavantaj olarak değerlendirilebilir. Diğer dezavantajlar aras nda toksin maliyetinin yüksek olmas ve baz kişilerde tekrarlayan enjeksiyonlar sonucunda antikor oluşumuna bağl direnç gelişimi say labilir (6). Ancak yap lan çal şmalarda antikor gelişse bile botulinum toksinine klinik yan t oluşumunda etkin olmad ğ ileri sürülmektedir (23). Botulinum A toksini spastisite tedavisinde sistemik ilaç tedavilerinden farkl bir yaklaş m olanağ sağlamaktad r. İzole olarak kas tonusunun azalt lmas n n gerektiği durumlarda botulinum A toksini iyi bir seçenek olmaktad r. Enjeksiyonu sonras nda spastisitenin azalmas ile eklem hareket aç kl ğ artmakta, daha uygun pozisyonlama sağlanmakta, germe egzer- 184
sizleri kolaylaşmakta, ağr azalmakta, izole eklem hareketlerinin ç kmas na olanak sağlanmakta ve fonksiyonel kazanç sağlanabilmektedir. Şu ana kadar elde edilen klinik deneyimlerimizin ve literatür bilgilerinin sonucunda ambulasyon ve günlük yaşam aktivitelerine olumlu katk, daha iyi pozisyonlama ve splintlemenin arzu edildiği seçilmiş olgularda botulinum A toksininin spastisite tedavisinde bir alternatif olabileceği düşünülmektedir. KAYNAKLAR 1. Katz RT. Management of spasticity. In: Braddom RL (ed). Physical Medicine and Rehabilitation. Philadelphia: WB Saunders Company 1996: 580-604. 2. Delagi EF, Perooto A. Anatomic Guide for the Electromyographer-The Limbs. 2nd ed. Illinois. Charles C Thomas-Publisher 1981. 3. Ashworth B. Carisoprodol in multiple sclerosis. Practitioner 1964; 192: 540-2. 4. Little JW, Massagli TL. Spasticity and associated abnormalities of muscle tone. In: DeLisa JA, Gans BM (eds). Rehabilitation Medicine: Principles and Practice. 3rd ed. Philadelphia: Lippincott-Raven Publishers 1998: 997-1013. 5. Botte MJ, Abrams RA, Bodine-Fowler SC. Treatment of acquired muscle spasticity using phenol peripheral nerve blocks. Orthopedics 1995; 18: 151-9. 6. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Clinical use of botulinum toxin. Arch Neurol 1991; 48: 1294-8. 7. Bentivoglio AR, Albanese A. Botulinum toxin in motor disorders. Curr Opin Neurol 1999; 12: 447-56. 8. Jankovic J, Brin MF. Therapeutic uses of botulinum toxin. N Engl J Med 1991; 324: 1186-94. 9. Yoshimura DM, Aminoff MJ, Olney RK. Botulinum toxin therapy for limb dystonias. Neurology 1992; 42: 627-30. 10. Das TK, Park DM. Effect of treatment with botulinum toxin on spasticity. Postgrad Med J 1989; 65: 208-10. 11. Cosgrove AP, Corry IS, Graham HK. Botulinum toxin in the management of the lower limb in cerebral palsy. Dev Med Child Neurol 1994; 36: 386-96. 12. Koman LA, Mooney JF, Smith B, et al. Management of cerebral palsy with botulinum-a toxin: Preliminary investigation. J Pediatr Orthop 1993; 13: 489-95. 13. Gooch JL, Sandell TV. Botulinum toxin for spasticity and athetosis in children with cerebral palsy. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77: 508-11. 14. Hesse S, Friedrich H, Domasch C, et al. Botulinum toxin therapy for upper limb flexor spasticity: Preliminary results. J Rehab Sci 1992; 5: 98-101. 15. Hesse S, Lücke D, Malezic M, et al. Botulinum toxin treatment for lower limb extensor spasticity in chronic hemiparetic patients. J Neurol Neu rosurg Psychiatry 1994; 57: 1321-4. 16. Dengler R, Neyer U, Wohlfarth K, et al. Local botulinum toxin in the treatment of spastic drop foot. J Neurol 1992; 239: 375-8. 17. Dunne JW, Heye N, Dunne SL. Treatment of chronic limb spasticity with botulinum toxin A. J Neurol Neu rosurg Psychiatry 1995; 58: 232-5. 18. Borg-Stein J, Pine ZM, Miller JR, et al. Botulinum toxin for the treatment of spasticity in multiple sclerosis. New observations. Am J Phys Med Rehabil 1993; 72: 364-86. 19. Snow BJ, Tsui JKC, Bharr MHB, et al. Treatment of spasticity with botulinum toxin: A double-blind study. Ann Neurol 1990; 28: 512-5. 20. Simpson DM, Alexander DN, O Brien CF, et al. Botulinum toxin type A in the treatment of upper extremity spasticity: A randomized, doublu-blind, placebo-controlled trial. Neurology 1996; 46: 1306-10. 21. Grazko MA, Polo KB, Jabbari B. Botulinum toxin A for spasticity, muscle spasms, and rigidity. Neurology 1995; 45: 712-7. 22. Pierson SH, Douglas IK, Tarsy D. Botulinum toxin A in the treatment of spasticity: Functional implications and patient selection. Arch Phys Med Rehabil 1996; 77: 717-21. 23. Siatkowski RM, Tyutyukinov A, Biglan AW, et al. Serum antibody production to botulinum A toxin. Ophthalmology 1993; 100: 1861-6. YAZIŞMA ADRESİ: Dr. Gülçin KAYMAK KARATAŞ Bilkent-2 Park Sitesi F-5/16 06530, ANKARA 185