HEMOFİLİNİN DEĞİŞEN YÜZÜ Ahmet Muzaffer Demir Trakya Üniversitesi Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, Edirne Hemofili yaşam boyu devam eden, yaşam kalitesini düşüren ve bazı durumlarda ise, ölüme yol açabilen bir grup hastalıkları tanımlar. Son elli yılda gerek yurt dışında ve gerekse ülkemizde hemofilik hastaların bakım kalitesi yükseldiğinden, hastaların yaşam süreleri uzamıştır. Yirminci yüzyılın ilk yarısında yaşam süresi 16-23 yıl iken, ikinci yarısında ise ortalama 65 yıl olmuştur. Yaşam süresinin uzaması ile daha önceleri görülmeyen hastalıklar hemofiliye eşlik etmeye başlamıştır. Çocukluk döneminde en önemli hedef, eklem harabiyetlerini azaltmak ve faktör tedavisine bağlı olan komplikasyonları en aza indirmektir. 1990 lı yılların başında kanama tedavilerinde taze dondurulmuş plazma ve kriyopresipitat kullanılırken, ülke ekonomisinin gelişmesine bağlı olarak güvenli faktör konsantrelerinin kullanılması hepatit C ve benzeri enfeksiyon gelişimini azaltmıştır. İnhibitör rastlanma sıklığı ise, diğer ülkelerde görülen sıklıklara benzerdir. İnhibitörün saptanması, eklem harabiyetini ve yaşam kalitesini düşürücü sorunları arttırmakta, baypas edici ilaçların kullanımını gündeme getirmektedir. Çocukluk ve ergenlik yaş diliminde hemofili bakımı düzelmiş ve kanamadan koruyucu (profilaksi) tedaviler standart hale gelmiştir. Bu yazıda erişkin hemofili hastalarının karşılaşabileceği klinik tablolar gözden geçirilmiştir. Kısa tarihsel bakış Hemofili, ilk yazılı kayıtları milattan önceki dönemlere dayanan, dünya siyasal ve toplumsal yapısını etkileyen bir kanama hastalığıdır. Hemofili taşıyıcısı olan, Büyük Britanya Kraliçesi Victoria (1837-1901), kızları ve torunlarını Avrupa kraliyet varisleri ile evlendirince Rusya, Almanya ve İspanya Kraliyet varisleri de hemofiliden etkilenmişlerdir. Bu nedenle hemofili Kraliyet hastalığı olarak tanımlanmış ve Victoria nın, Avrupa nın büyük annesi olduğu kabul edilmiştir. 2009 yılına kadar kimse Kraliçe Victoria nın Hemofili A mı yoksa Hemofili B mi taşıyıcısı olduğunu ve genetik patolojisini merak etmemiştir. Rus ve ABD li bilim insanlarının birlikte çalışması sonucu Kraliçe Victoria nın bir Hemofili B taşıyıcı olduğu gösterilmiştir. F9 geninde, çok nadir görülen ve ağır bir kanama tablosuna yol açabilen bir baz çifti mutasyonu (IVS3-3A>G) saptanmıştır. İnsan genomundaki milyarlarca baz çiftinden sadece birinin değişmesinin dünya tarihini direkt olarak etkilemese de in direkt olarak etkilediği ve İspanya da Franco nun hakimiyetinde ve Rusya komünist devriminin oluşumunda rolü olduğu kabul edilmektedir. Hemofiliklerde temel tedavi yöntemi eksik olan faktörün yerine konmasıdır. Kanama atakları olmadan yani morbiditeye yol açmadan önce faktör verilmesi düşüncesi 1950 lerden itibaren Inga Marie Nilsson un önderliğinde İsveç te uygulanmaya başlanmıştır. 1990 ların başında kanamadan korunma tedavisinin başarılı bir tedavi olduğu bilimsel yöntemlerle yayınlanmıştır. İsveç, Hollanda ve Kanada ağırlıklı olmak üzere pek çok ülkede kanamadan koruma tedavisinin yıllık kanama oranlarını azalttığı ve yaşam kalitesini yükselttiği gösterildi. Özellikle pediatrik olgularda ulusal ve uluslararası kanamadan korunma tedavi kılavuzları yayınlandı. Erişkin hemofiliklerde karşılaşılan sorunlar Pediatrik yaş diliminde kanamadan koruyucu tedavi (profilaksi) dünya genelinde altın standart hale gelmiştir. Ülkemizde de yoğun bilimsel çabalar ve sosyal güvenlik kurumunun kanamadan koruyucu tedaviyi geri ödeme kapsamına alması ile yaygın bir şekilde uygulanır olmuştur. En az sorunla erişkin yaşa kadar ulaşan olguların erişkin 56 XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi
yaş diliminde de kanamadan koruyucu tedaviye devam edilmesi gerekmektedir. Ancak kanamadan koruyucu tedavinin istenilen düzeyde uygulanabilir olmasına engel teşkil eden bir dizi etmen vardır. Erişkin hemofili hastalarının izlemini yapan hematoloji uzmanları Yaşam boyu devam eden hastalıkların yönetiminde yer alan hekimlerin çocuk ve adolesan dönem hakkında da bilgi sahibi olması bu grup hastalıkların yönetimi için oldukça önemlidir. Hem adolesan hem de erişkin dönemi yöneten Janusiyen (Hellenistik dönemin tanrılarından ikiyüzlü tanrı Janus a benzer; bir yüzü ile adolesan döneme diğer yüzü ile de erişkin döneme bakan hekimler) hekimlere ihtiyaç vardır. Ülkemizdeki hemofili olgularının yaklaşık yarısı, genç erişkin ve erişkin yaş grubundadır. En önemli sorunumuz erişkin yaş grubuna bakacak hematolog sayısının bir elin parmakları kadar az olmasıdır. Meslek ve sivil toplum örgütlerinin katkıları ile hemofili izlemi yapan hekim sayısı arttırılmaya çalışılmaktadır. Ülkemizde Hemofili Tanı ve Tedavi Merkezlerin yapılanmasında erişkin hematologlarında yerinin olması gerekmektedir. Hasta ve hasta yakınları ile ilgilenen yeni sağlık ekibi Hasta ve hasta yakınları sorunlarının yönetimi için yeni bir sağlık ekibi ile birlikte olmak zorundadırlar. Daha önceden tanıdığı ve belli bir iletişim kurduğu hekim ve sağlık personelinden bağının koparılıp, yeni bir ekip ile çalışması sosyal ve psikolojik sorunlar oluşturmaktadır. Aynı zamanda sağlık ekibine güvensizlik tedavi başarısına da etki etmektedir. Tedavi başarısında ilk sırada hematolog ile (χ 2 = 23.07; p<0.001), ikinci sırada hemşire ile kurulan ilişki (χ 2 = 13.76; p=0.001) ve üçüncü sırada ise, Hemofili Merkezinde uzun zaman geçirmenin (χ 2 = 10.57; p=0.005) geldiği gösterilmiştir. Erişkin hastalarda kanamadan koruyucu tedavinin gerekliliği Adolesan döneme gelen hastalarının yaşamdan beklentileri ve sorunları daha farklı olmaktadır. Askerlik, işe girme ve aile kurma gibi daha önceden var olmayan sorunlarla yüzleşmeleri gerekmektedir. Bu dönemde yaşam kalitesi daha önem kazanmakta ve sağlıklı bir bireymiş gibi davranması gerekmektedir. Bu sorunun çözüm yolu, tıpkı çocukluk döneminde olduğu gibi, erişkin olguların da düzenli kanamadan korunma tedavisi alması ve buna hastanın ve yakınlarının inanması gerekmektedir. Düzenli bir şekilde haftada iki veya üç kez enjeksiyon yapılması özellikle genç erişkin hastalarda sorunlar oluşturmakta, hastalar buna uyum göstermemektedirler. Neden erişkin hastalar uzun süreli tedaviye direnç göstermektedirler? Bu konuda yapılmış çalışmalardan birinde, tedavinin başarısını etkileyen iki önemli etmen saptanmıştır. En önemlisi hastaların kanamadan korunma tedavisine olan inançlarıdır. Sağlık ekibi tarafından bunun yararlılığına inandırılması gerekmektedir. İkincisi, hastanın semptom tecrübesidir. Daha önceki kanama ataklarından elde ettiği izlenimlere göre, hafif seyirli ataklar geçirmişse kanamadan korunma tedavisine uygulamak istememektedir. Sosyal Güvenlik Kurumu kanamadan korunma tedavisi geri ödemesini sınırlı da olsa yapmaktadır. Sosyal güvencesi olan hastalara ekonomik yük getirmemekte, hastaların uyum sorunlarında ekonomik durum etkili olmamaktadır. Temel sorun erişkin hastaların ve yakınlarının bu konuda yeterli bir şekilde bilinçlendirilmesi ve var olan sorunların çözülmesi ile anamadan korunma tedavisine uyum sağlanması gerekmektedir. Özellikle çocukluk döneminde yapılan pek çok klinik çalışma ve metaanalizlerde kanamadan koruma tedavisinin yararı gösterilmiştir. Erişkin grupta ileriye dönük yapılmış çalışma sayısı bir elin parmakları kadardır. Rekombinant FVIII ile yapılmış çalışmalarda, tıpkı çocuk yaş grubundaki kohortlarda olduğu gibi yıllık kanama ataklarının kanadıkça tedaviye göre daha az olduğu görülmüştür. Cochrane veri tabanı sistematik derlemelerinde, SPINART çalışmasında, önceden kanadıkça tedavi alan sonra profilaksiye geçen gruplarda ve farmkokinetik özelliklere göre yapılan çalışmalarda erişkin olgularda da kanamadan koruma tedavisinin kanadıkça tedaviye göre yararları gösterilmiştir. Erişkin yaş grubunda uygulanan faktör dozu ve uygulama sıklığı Gerek çocuk ve gerekse erişkin yaş grubunda yapılan çalışmalarda vücut ağırlığın göre doz aralığı geniş olan (20-50 U/kg) ve sabit dozda faktör uygulamalarının olduğu görülmektedir. Çalışmalardaki temel hedef genellikle yıllık kanama oranları olmakta, bazen de yaşam kalitesi değerlendirilmesi yapılmaktadır. Hangi dozda olursa olsun daima kanamadan korunma kolunda kanama sayısı daha az ve yaşam kalitesi daha iyi çıkmaktadır. Bu çalışmalarda temel sorun farmakokinetik özelliklere dikkat edilmeden sabit doz uygulamaların yapılmasıdır. Tedavinin bireyselleştirilmesi uygulanmamaktadır. Çocukluk 23-26 Ekim 2013, Antalya 57
döneminden farklı olarak erişkin yaşta fiziksel aktivite azalmakta, kişinin kendini travmalardan koruması daha kolay olmakta ve en önemlisi ise, faktörün plazmadan uzaklaşmasındaki süre uzamaktadır. Erişkinlerde daha düşük dozda ve daha seyrek uygulamalar yeterli olabilmektedir. Türk Hematoloji Derneği nin erişkin hemofiliklerde kanamadan korunma kılavuzu bu konuda hazırlanmış en geniş Türkçe yayındır (http://www.thd. org.tr/yayinlar/list/510/hemofili-2). Doz, uygulama sıklığı ve izlem sırasında kanama ataklarına göre ne yapılması gerektiği ayrıntılı bir şekilde verilmektedir. Erişkin Hemofililerde Eşlik Eden Hastalıklar Yeterli doz ve sıklıkta faktör tedavisi alan hastaların yaşam kalitesinin düzeldiği ve buna bağlı olarak yaşam süresinin uzadığı bilinmektedir. Yaşam süresinin uzaması ile birlikte hemofilik olmayan bireylerde görülen sorunlar hemofili hastalarında da görülmektedir. Kalp ve damar hastalıkları, kanser, böbrek yetmezliği, şişmanlık ve kemik erimesi gibi sorunlarla yüzleşen hemofili hastaları ve hekimlerin bu konuda daha bilgili ve dikkatli olmaları gerekmektedir. Kalp ve damar hastalıkları; hemofili hastasının damarı tıkanmaz diye bilinirken, yaşamın uzaması ile birlikte hastaların bu sorunlarla yüzleştiği görülmüştür. Hiperkolesterolemi, şişmanlık, hareketsizlik, sigara kullanımı ve genetik faktörler kalp ve damar hastalıklarına yol açabilmektedirler. Akut koroner sendrom varlığı, koroner anjiografiye hazırlık, stent takılması, fibrinolitik ilaç kullanımı, uzun süreli (tek veya ikili ilaç) antiagregan kullanımı, akut atriyal fibrilasyonu olan hastalarda kardiyoversiyon ve atrial fibrilasyonu olan hastalara iskemik inmeden korunma tedavisi gibi sorunlarda yeterli doz ve sıklıkta kanamadan korunma tedavisi veriliyorsa hemofili olmayan hastalarda uygulanan öneriler ve uygulamalar yapılmalıdır. Bu grup hastaların baypas cerrahisine hazırlığı ve takibinin yapılması iyi bir hemofili merkezinin varlığı ile mümkündür. Hastaların da bu konuda bilgili olması gerekmektedir. Hemofili hastalarının kalp ve damar hastalıklarına yakalanma olasılığını azaltmak için yaşam şekillerini, beslenme alışkanlıklarını, sigara kullanımlarını ve spor yapma alışkanlıklarını değiştirmeleri gerekmektedir. Yaşamın uzaması ile birlikte, artık hemofili hastalarında da kanser görülebilmektedir. Kanser olma sıklığının normal kişilere göre 5 kat daha fazla olduğu küçük olgu gruplarında gösterilmiştir. Buna etken olarak HIV ve Hepatit C virüslerinin varlığı gösterilmektedir. HIV olan olgularda Hodgkin dışı lenfoma (HDL), Hepatit C hastalarına ise, hepatosellüler kasinoma (HCC) sık görülmektedir. HIV ve HCV olmayan hastalardaki kanser sıklığının fazla olup olmadığı konusu tartışmalıdır. En azından yaşam süresinin uzaması ile toplumdaki sıklığına benzer sıklıkta olduğunu düşünmek gerekir. HIV, hastalarımızda hiçbir zaman sorun teşkil etmemiştir. Ancak hepatit C hastalığı olan hemofilili hastalarımızın kanser gelişimi konusunda yakından izlemek gerekir. Hemofili hastalarında lenf kanserleri, karaciğer kanserleri, kalınbağırsak kanserleri ve prostat kanserleri görülebilmektedir. Sorun kemoterapi ve/veya radyoterapiler sırasında karşılaşılacak olan trombositopeni ve tromboprofilaksi gibi durumlarda kanamadan korunma tedavisi nasıl yapılacağıdır? Yeterli doz ve sıklıkta faktör yerine konduğunda hemofili olmayan bireylere ne uygulanıyorsa aynısı uygulanmalıdır. Faktör doz ve uygulama sıklığı bu konuda yeterli bilgi birikimi olmadığından uzman görüşlerine ve ilgili kılavuzlara göre yapılmaktadır. Kanser cerrahisi uygulanacak hastaların tromboprofilaksileri kanamadan koruma tedavisi ile birlikte yapılmalıdır. İnhibitörü negatif olan olgularda düşük molekül ağırlıklı heparinleri sabit dozda ve yeterli sürede vermek gerekir. İnhibitörü olan olgularda ise mekanik profilaksi kılavuzların önerdiği sürede uygulanmalıdır. Şişmanlık, günümüzde hemofiliklerde de sorun olmaktadır. Yapılan çalışmalarda, hemofili hastalarındaki şişmanlık sıklığı hemofili olmayanlarla aynı orana saptanmıştır. Eklemlere fazla yük binmesi zaten eklem kanama sorunu olan hemofiliklerde artropatiyi daha da karmaşık hale getirmektedir. Eklem hareket açıklığının vücut kitle indeksi ile korelasyon gösterdiği bildirilmiştir. Şişmanlığın yarattığı ve çözülmesi gereken bir diğer sorun ise, faktör kullanım miktarlarıdır. Bilindiği gibi faktör tedavisi vücut ağırlığına göre yapılmaktadır. Artmış olan yağ dokusunun kanlanması, kas ve eklemelere göre oldukça düşüktür. Yağ doku artışına göre faktör dozunun artırmak gerekir mi? Bu konuda yeterli veri mevcut değildir. Vücut ağırlığının artması faktör tüketimini dolaylı olarak maliyet artışı getirmektedir. Bu çözülmesi gereken sorunların başında gelmektedir. Hemofilili hastaların diyet ve spor yapma alışkanlıkları gözden geçirilmeli ve mutlaka bir diyetisyen gözetiminde izlemi yapılmalıdır. Eklem sorunları dışında şişmanlığa bağlı ortaya çıkabilen şeker hastalığı ve kalp hastalıkları da hemofilik hasta bakımını karmaşıklaştırmaktadır. 58 XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi
Sistemik osteoporozun/osteopeninin hemofilik hastalarda sorun olduğu 1990 ların ortalarında gündeme gelmiştir. Hemofilik artropatide eklem çevresindeki yerel osteoporozdan farklı olan bir tablo olup, omurlarda ve femur boynunda kemik yoğunluğunun az olduğu gösterilmiştir. Kemik minerilizasyonunun az olması yanında matriks yapımının da az olduğu (osteokalsin düzeylerinin düşük olması) bildirilmiştir. Sadece erişkinlerde değil, çocuk yaş dilimlerinde de ortaya çıkabilmektedir. Kemiklerde kolay kırılmaya bağlı sorunlar oluşturan osteoporozun mutlaka iyi bir şekilde izlenmesi ve tedavi edilmesi gerekmektedir. Üriner sistem hastalıkları (prostat hipertrofisi, tekrarlayan hematüriler, böbrek yetersizliği), katarakt cerrahisi ve diğer cerrahi türleri yaşla beraber hemofiliklerde sorun oluşturabilecek klinik tablolardır. Sonuç Yukarıdaki yazı dikkatle okunduğunda artık erişkin hemofilik hastalara bakışımızın, tedavi yöntemlerinin ve izlemimizin değiştiği açıkça görülmek- tedir. Uzun yaşam şansı yakalayan hemofiliklerin sorunları, çocukluk döneminde karşılaşılanlara göre oldukça farklıdır. Hasta, hasta yakınları ve sağlık personelinin yaklaşımlarını değiştirmesi ve bu konuda eğitimlerinin arttırılması gerekmektedir. Artık sadece kanadıkça faktör tedavisi uygulanan hemofili hastasının olmadığı, genç erişkin yaşa gelen hemen hemen her hemofilik hastanın kanamadan koruyucu tedavi alması gerektiği ve bu tedavinin yaşının olmadığının bilinmesi önemlidir. Erişkinlerde en önemli sorun kanamadan koruyucu tedaviye uyum sorunudur. Hemofili hastasının kronik artropati, inhibitör gelişimi ve enfeksiyon sorunları dışında başka sorunlarla yüz yüze gelebileceği bilinmeli ve bu sorunlarla nasıl baş edilmesi gerektiği hasta, hasta yakını ve sağlık ekibi ile birlikte karar verilmelidir. Hemofili hastalarımızın en büyük şansı bu konuda çalışan meslek ve hasta derneklerimizin sayısının fazla olmasıdır. Bu konuda çalışan sivil toplum örgütlerinin birlikte çalışması bilimsel ve sosyal destek açısından daha güçlü olacağımız anlamına gelmektedir. Kaynaklar Hemofilide yaşam süresinin uzadığını gösteren epidemiyolojik bir çalışma. 1. Darby SC, Kan SW, Spooner RJ, Giangrande PL, Hill FG, Hay CR, Lee CA, Ludlam CA, Williams M. Mortality rates, life expectancy, and causes of death in people with hemophilia A or B in the United Kingdom who were not infected with HIV. Blood. 2007;110(3):815-25. Kraliyet hastlığına tarihsel öykü tarzında yazılmış bir bakış. 2. Lannoy N, Hermans C. The royal disease -- haemophilia A or B? A haematological mystery is finally solved. Haemophilia. 2010;16(6):843-7. 3. Rogaev EI, Grigorenko AP, Faskhutdinova G, Kittler EL, Moliaka YK. Genotype analysis identifies the cause of the royal disease. Science. 2009;326(5954):817 4. Rogaev EI, Grigorenko AP, Moliaka YK, Faskhutdinova G, Goltsov A, Lahti A, Hildebrandt C, Kittler EL, Morozova I. Genomic identification in the historical case of the Nicholas II royal family. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106(13):5258-63 Kanamadan koruyucu tedavinin taihçesi konusunda kapsamlı bir yazı. 5. Berntorp E. History of prophylaxis. Haemophilia. 2013 Mar;19(2):163-5 Kanamadan koruyucu tedavide uyum sorunlarına yönelik bir kaç yazı. 6. Schrijvers LH, Uitslager N, Schuurmans MJ, Fischer K. Barriers and motivators of adherence to prophylactic treatment in haemophilia: a systematic review. Haemophilia. 2013 May;19(3):355-61. 7. Young G. New challenges in hemophilia: long-term outcomes and complications. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2012;2012:362-8. 8. Iorio A, Marchesini E, Marcucci M, Stobart K, Chan AK. Clotting factor concentrates given to prevent bleeding and bleeding-related complications in people with hemophilia A or B. Cochrane Database Syst Rev. 2011;(9):CD003429. Erişkin hemofiliklerde ilk kez kanamadan koruyucu tedavinin etkinliğinin ileriye dönük bir çalışma ile gösterilmesi 9. Manco-Johnson MJ, Kempton CL, Reding MT, Lissitchkov T, Goranov S, Gercheva L, Rusen L, Ghinea M, Uscatescu V, Rescia V, Hong W. Randomized, controlled, parallel-group trial of routine prophylaxis vs. on-demand treatment with sucrose-formulated recombinant factor VIII in adults with severe hemophilia A (SPINART). J Thromb Haemost. 2013 Jun;11(6):1119-27. Tedavinin bireyselleştirilmesi konusunda önemli çalışmalar. 23-26 Ekim 2013, Antalya 59
10. Björkman S, Oh M, Spotts G, Schroth P, Fritsch S, Ewenstein BM, Casey K, Fischer K, Blanchette VS, Collins PW. Population pharmacokinetics of recombinant factor VIII: the relationships of pharmacokinetics to age and body weight. Blood. 2012;119(2):612-8. 11. Collins PW, Fischer K, Morfini M, Blanchette VS, Björkman S; International Prophylaxis Study Group Pharmacokinetics Expert Working Group. Implications of coagulation factor VIII and IX pharmacokinetics in the prophylactic treatment of haemophilia. Haemophilia. 2011;17(1):2-10 12. Farrugia A, Cassar J, Kimber MC, Bansal M, Fischer K, Auserswald G, O Mahony B, Tolley K, Noone D, Balboni S. Treatment for life for severe haemophilia A- A cost-utility model for prophylaxis vs. on-demand treatment. Haemophilia. 2013;19(4):e228-38. Avrupa da hemofili bakımı ile ilişkili önemli yazılar. 13. O Mahony B, Noone D, Giangrande PL, Prihodova L. Haemophilia care in Europe - a survey of 35 countries. Haemophilia. 2013;19(4):e239-47. 14. Noone D, O Mahony B, van Dijk JP, Prihodova L. A survey of the outcome of prophylaxis, on-demand treatment or combined treatment in 18-35-year old men with severe haemophilia in six countries. Haemophilia. 2013;19(1):44-50. Tedavi kılavuzlarının olmadığı erişkin hemofiliklerin tedavisinde önemli yeri olan uzman görüşlerini sunan bir yazı 15. Mannucci PM, Schutgens RE, Santagostino E, Mauser-Bunschoten EP. How I treat age-related morbidities in elderly persons with hemophilia. Blood. 2009;114(26):5256-63. Hemofiliklerde osteoporoz/osteopeninin klinik önemi olduğunu gösteren ilk çalışma. 16. Gallacher SJ, Deighan C, Wallace AM, Cowan RA, Fraser WD, Fenner JA, Lowe GD, Boyle IT. Association of severe haemophilia A with osteoporosis: a densitometric and biochemical study. Q J Med. 1994;87(3):181-6. 17. Tlacuilo-Parra A, Villela-Rodríguez J, Garibaldi- Covarrubias R, Soto-Padilla J, Orozco-Alcala J. Bone turnover markers and bone mineral density in children with haemophilia. Haemophilia. 2011;17(4):657-61. 18. Wong TE, Majumdar S, Adams E, Bergman S, Damiano ML, Deutsche J, Recht M; Healthy Weight Working Group. Overweight and obesity in hemophilia: a systematic review of the literature. Am J Prev Med. 2011 Dec;41(6 Suppl 4):S369-75 60 XXXIX. Ulusal Hematoloji Kongresi