342 Poliarteritis Nodoza Nurşen DÜZGÜN Poliarteritis nodoza (PAN) orta ve küçük çap damarları etkileyen primer sistemik nekrotizan vaskülittir. PAN çoğunlukla çapları 300 mikron-1cm arasında olan musküler arterleri hedef alır. Küçük çaplı damarlar (arteriyol, kapiller ve postkapiller venüller) genellikle daha az etkilenir. 1866 da Kussmaul ve Maier tarafından periarteritis nodoza ismiyle tanımlamasından sonra, tüm arter duvarının inflamasyonu nedeniyle poliarteritis nodoza ismi geçerli olmuştur. I. Epidemiyoloji Sık görülen bir hastalık değildir. Avrupa ve Amerika da sıklığı milyonda 2.4-4.6 arasında bildirilmiştir. Tüm ırklarda görülebilmektedir. Erkek/kadın oranı 2/1 dir. Her yaşta görülebilir, ancak 40-60 yaşları arasında daha sıktır. II. Etyopatogenez Etyoloji bilinmemektedir. Hepatit B virüs antijeni PAN lı olgularda değişen oranlarda (%10-54) saptanmıştır. Genellikle HBV infeksiyonunun ilk altı ayında hepatit belirtileri olmayan hastalarda PAN ortaya çıkabilmektedir ve HBV replikasyonunun kontrol altına alınması ile PAN kliniğinde gerileme olması, virusun hastalık patogenezinde rol oynadığını desteklemektedir. HCV, HIV, CMV, parvovirüs B19 ve insan T-lenfotropik virüs tip I (HTLV-1) gibi diğer viral patojenlerin de benzer vaskülitik lezyonlarla ilişkisi bilinmektedir. Bu ajanlar muhtemelen endotel üzerine direkt hasar veya immün kompleksler aracılığı ile hastalık oluşumuna neden olabilirler, immünkomplekslerin dokuda birikimi kompleman veya nötrofil aktivasyonuna ve endotel permeabilitesinin artmasına neden olarak doku hasarına yol açar. Ancak PAN olgularının sadece bir kısmında, arter duvarında hepatit B yüzey antijenin veya bu antijene spesifik antikorun katıldığı immünkompleks birikimi saptanmıştır. Ayrıca anormal immün cevap ile birlikte olan klasik otoimmün hastalıklarda (sistemik lupus eritematozus, Sjögren sendromu, romatoid artrit, dermatomiyozit gibi), bazı ilaç kullanımlarında (sülfo bileşiklei, allopurinol gibi) ve çeşitli malignitelerde (hairy cell lösemi, lenfoma gibi) PAN veya benzer vaskülit tablosu gelişebilir. Damar lezyonlarında yoğun olarak CD4+ T lenfositler ve dendritik hücrelerin bulunması, interferon -alfa, tümör nekrozis faktör -alfa, interlökin-2 gibi sitokinlerin PAN da artması T ve B hücre aracılıklı immün cevabın PAN patogenezinde rol oynadığını desteklemektedir. III. Patoloji Patoloji bulguları küçük ve orta çaplı damarların özellikle dallanma (bifurkasyon) bölgelerinde tüm damar duvarını tutar, ancak fokal yerleşimli nekrotizan inflamatuar lezyonları gösterir. Vasküler inflamasyonda polimorf nüveli lökositlerin yoğun olduğu, lenfosit ve eozinofillerin de bulunduğu hücresel infiltrasyon ve fibrinoid nekroz dikkat çekicidir. Fibrinoid nekroz önemli bir histopatolojik özelliktir ve aktif lezyonlarda sıklıkla bulunur. Granülom ve dev hücreler genellikle bulunmaz. Damar duvarı hasarına bağlı mikroanevrizma formasyonu görülür. Lezyon fokal ve segmental olduğu için, aktif veya iyileşmiş ya da iyileşmekte olan damar lezyonlarının sağlam damar bölgeleri ile birlikte oluşu PAN için karakteristik bulgudur, aynı inflamatuar sürecin farklı dönemlerini gösterir. IV. Klinik Belirtiler Klinik belirtiler geniş bir spektrumda, heterojen ve multisistemiktir. Özel bir başlangıç şekli yoktur. Hastalık sıklıkla nedeni bilinmeyen bir ateş tablosu ile karşımıza çıkar. PAN, akut başlangıçlı hayatı tehdit eden ilerleyici fülminan bir tablo ile kendini gösterebildiği gibi subklinik bir seyir de gösterebilir, bu durumda tanıda gecikme olur. Ateş, iştahsızlık, kilo kaybı, kas ve eklem ağrıları gibi genel semptomlar sıktır ve birlikte etkilenen organ/doku hasarına veya fonksiyon bozukluğuna bağlı semptomlar görülür. Bunlar cilt, periferik sinirler, çizgili kaslar ve barsakları besleyen damarların inflamasyonundan kaynaklanan belirtilerdir.
343 Deride küçük çap damarların tutulması ile oluşan lezyon ele gelen (palpabl) purpuradır, bazen palpe edilmeyebilir. Deride orta çaplı damarların tutulması ile en sık görülen lezyon nodül, ülser, livedo retikülaris ve dijital iskemidir. Periferik nöropati sıktır (%50-70), arterite bağlı vazonervorumların etkilenmesi ile genellikle alt ekstremitelerde (sural, peroneal sinirlerde) az sıklıkta üst ekstremitede (radial veya ulnar sinirlerde) hastalığın erken döneminde görülür. Çoğunlukla distal, asimetrik, motor veya duyu kaybına neden olan bir veya daha fazla periferik sinirin katıldığı mononöritis multipleks/multiple mononöropati semptomu gelişir. Duyu ve motor bozukluk içeren simetrik polinöropati şeklinde de görülebilir. Motor fonksiyonu olmayan, sadece sensöriyel iletisi olan sural sinir biyopsisi sıklıkla yapılır. Santral sinir sistemi tutulumu seyrektir, PAN başlangıcından 2-3 yıl sonra ortaya çıkabilir. Artralji veya artrit olguların %50 inde gelişir. Alt ekstremite eklemlerinde asimetrik yerleşimli, deformite bırakmayan artrit şeklinde görülür. Gastrointestinal sistem belirtileri genellikle diğer sistemik vaskülit belirtileri ile birliktedir. Karın ağrısı gastrointestinal tutulumun en önemli semptomudur ve tutulan organ yerleşimini yansıtır. Mezanter arterlerin inflamasyonuna bağlı yaygın karın ağrısı, bulantı kusma, pankreatit, kanlı/kansız diyare, barsak infarktüsü, kanama, perforasyon ve akut karın tablosu gelişebilir. Gastrointestinal tutuluma bağlı karın içi organ perforasyonları (apendiks, safra kesesi), önemli morbidite ve mortalite nedenidir. Karaciğer tutulumu seyrektir ve asemptomatiktir, hepatik arterlerin tutuluşu ile karaciğer enzimlerinde bozukluklar gelişebilir. Yüksek alkalen fosfataz düzeyleri karaciğer tutulumunun işareti olabilir. Klasik PAN da mikroskopik polianjiitisin aksine nekrotizan glomerülonefrit beklenmez. Böbrek içi arkuat arterlerin ve renal arterlerin vaskülitine bağlı renal iskemi ve multiple renal infarktüsler, renovasküler hipertansiyon ve böbrek yetmezliğine yol açabilir. Renal mikroanevrizmaların rüptürüne bağlı intrarenal, perirenal veya retroperitoneal hemoraji ve hematomlar gelişebilir. Kalp tutulumu otopsi bulgularında sık gösterilebildiği halde, klinik olarak seyrektir. Klinikte taşikardi ile ortaya çıkabilir. Koroner arter vasküliti, myokart infarktüsü ve iskemik veya hipertansif kalp yetmezliği, aritmiler ve perikardit görülebilir. Klasik PAN da akciğer genellikle hastalığa katılmaz. Akciğer belirtileri olan ve vaskülit düşünülen bir hastada öncelikle mikroskopik polianjiitis, Churg-Strauss sendromu veya Wegener granulomatozu araştırılmalıdır. Çizgili kas arterlerinin tutulumuna bağlı ekstremitelerde miyalji ve intermittant kladikasyon semptomları olabilir. Testislerde ağrı ve hassasiyet olabilir. Klinik ve otopsi bulgularına göre sık olarak orşit ve epididimit görülebilir. Tek bir organ izole olarak da tutulabilir. Safra kesesi, pankreas,meme, kas ve epididim yerleşimli PAN olguları rapor edilmiştir ve lokalize PAN olarak ifade edilmektedir. Ailesel Akdeniz ateşi ile PAN birlikteliği ülkemizden çıkan yayınlarda da bildirilmiştir. PAN ve ailesel Akdeniz Ateşi ataklarının klinik ve laboratuvar bulguları benzerlik göstermektedir, hem ayırıcı tanıda düşünülmeli hemde birlikte olabileceği akılda tutulmalıdır. V. Laboratuvar Bulguları PAN için spesifik bir laboratuvar bulgusu mevcut değildir. Hastalığın sistemik inflamatuar özelliğini yansıtan eritrosit sedimentasyon hızı ve C-reaktif protein düzeyi genellikle yükselmiştir. Hafif veya orta dereceli normositer normokrom anemi, lökositoz, trombositoz ve serum albumin düzeyinde düşme başlıca bulgulardır. Hipereozinofili nadiren bulunur, böyle bir bulgu varlığında Churg-Strauss Sendromu araştırılmalı ve dışlanmalıdır. Hepatit B ve C virus serolojisini bilmek viral-ilişkiyi belirlemek yönünden faydalıdır. Klasik PAN, Antinötrofil sitoplazmik antikor (ANCA) negatif bir vaskülittir, pozitif olması, diğer sistemik nekrotizan vaskülitlerin (Mikroskopik Polianjiitis, Wegener Granülomatozu, Churg Strauss Sendromu) varlığını düşündürür.
344 Vasküler lezyonlar karakteristik olarak segmental yerleşimli ve yama tarzındadır. Kesin tanı semptomlu organ/dokudan veya klinik olarak anormal olduğu saptanan bölgelerden pozitif biyopsi bulguları veya anjiografi ile konur. Kolay ulaşılabilen ve riski en az olan doku veya organ, biyopsi için seçilmelidir. Deride ele gelen purpura için basit punch biyopsisi yeterli olurken, nodül için sübkütan yağ dokusunu içeren derin biyopsi gerekir. Yara iyileşme riskine rağmen doğru tanıyı bulmak için ülsere lezyonlardan biyopsi gerektiğinde, en iyi biyopsi yeri merkezden değil, ülser kenarından ve derin olarak yapılmalıdır. Klinik semptom veren kas veya sural sinir bölgesinden biyopsi hastaların %70 inde vasküliti gösterir. Asemptomatik bölgelerden rastgele (kör) yapılan kas ve periferik sinir biyopsilerinde hastalığın segmental karakterinden dolayı, ancak hastaların üçte birinde vaskülit saptanabilir. Tanı amaçlı testiküler biyopsi uygun değildir, klinik olarak testiküler tutulum varlığında ve diğer dokulardan biyopsilerin de negatifliği durumunda yapılabilir. Mikroanevrizmalar ençok böbrek, karaciğer ve mezanter damarlarda bulunduğundan, ciddi hemorajik komplikasyonlara neden olmamak için böbrek ve karaciğer biyopsisinden kaçınılmalıdır. Anjiyografik bulgular negatif ve PAN tanısı hala düşünülüyorsa biyopsi yapılabilir. Radyolojik Görüntüleme Bulguları Kuvvetle PAN düşünülen, abdominal, renal ve kardiyak semptomları bulunan hastalarda viseral anjiografi yapılabilir. Viseral anjiografi, rastgele yapılan kas ve periferik sinir biyopsilerinden daha fazla tanısal katkı sağlar. Arteriografide özellikle renal, mezanterik ve hepatik arter dallarında 1-5 mm çapında sakküler veya fusiform mikroanevrizmalar (%30-60) ve arterlerde stenotik bulgular görülür. Parankim içi mikroanevrizmalar PAN için patognomiktir. Mezanterik ve renal anevrizmaların birlikteliği PAN tanısını güçlendirir. PAN dışında multiple anevrizma formasyonu olan diğer durumlar (Wegener Granülomatozu, Churg-Strauss Sendromu, Behçet Hastalığı) akılda tutulmalıdır. Histolojik bulguların olmadığı durumlarda bile deneyimli radyolog ile ve uygun klinik bulgularla PAN tanısı konulabilir. VI. Klasifikasyon Kriterleri, Tanı ve Ayırıcı Tanı Ateş, kilo kaybı, halsizlik, kas ağrıları ve cilt lezyonları organ tutulumlarından önce gelişmektedir. Multisistemik semptomların da eklendiği hastalarda PAN düşünülmelidir. Günümüzde, 1990 yılında ACR (American College of Rheumatology) tarafından düzenlenen klinik, laboratuvar, anjiografik ve histolojik bulguları kapsayan PAN klasifikasyon kriterleri (Tablo 1) kullanılmaktadır. 1994 de Chapell Hill Konsensus Konferansında klasik PAN, farklı özellikler taşıyan mikroskopik polianjiitisden (MPA) ayrılmıştır (Tablo 2). MPA, nekrotizan glomerülonefrit ve pulmoner kapillerit ile karakterize sistemik, küçük ve orta çap damar vaskülitidir. PAN da pulmoner ve glomerüler kapiller tutulumunun yokluğu, diğer nekrotizan vaskülitlerden ayırt edilmesini sağlamaktadır. Ayrıca diğer nekrotizan vaskülitlerde sıklıkla ANCA pozitifliği ve küçük çap damar tutulumu ayırıcı tanıda önemli bulgulardır.
345 Tablo 1: PAN için 1990 ACR Klasifikasyon Kriterleri 1. <4kg kilo kaybı Hastalığın başından beri diyet veya başka nedenlerle açıklanamayan >4 kg kilo kaybı 2. Livedo retikülaris Kol,bacak ve gövdede ciltte retiküler tarzda dağılım gösteren mor renkli görünüm 3. Testiküler ağrı ve hassasiyet Travma, infeksiyon veya başka nedenle açıklanamayan testislerde ağrı ve duyarlılık 4. Kas ağrısı, güçsüzlük ve bacaklarda hassasiyet Omuz ve kalça kuşağı dışında yaygın kas ağrısı veya kas güçsüzlüğü veya bacak kaslarında duyarlılık 5. Mononöropati veya polinöropati Mononöropati, birçok mononöropati veya polinöropati gelişmesi 6. >90 mmhg diyastolik kan basıncı 7. BUN ve Kreatinin yükselmesi Dehidratasyon veya obstrüksiyona bağlı olmaksızın ürenin >%40mg/dl veya kreatinin >%1.5 mg/dl olması 8. Hepatit B virüs Serumda hepatit B yüzey antijen veya antikorunun varlığı 9. Arteriografik anormallikler Çölyak veya renal anjiografide ateroskleroz, fibromusküler displazi veya başka bir nedenle açıklanamayan anevrizma veya tıkanma 10. Küçük-orta çaplı arter biyopsisi Arter duvarında granülosit veya granülosit + mononükleer lökositlerin bulunduğu histolojik değişiklikler Tablo 2: Sistemik vaskülit nomenklatürü ile ilişkili Chapell Hill Konsensus Konferansından çıkan PAN tanımı Glomerülonefrit veya arteriyollerde, kapillerlerde veya venüllerde vaskülit olmaksızın, küçük veya orta çaplı arterlerin nekrotizan inflamasyonu VII. Prognoz PAN prognozu organ tutulumu ile ilişkilidir. Fransız vaskülit çalışma grubu [The French Vasculitis Study Group (FVSG)], 5 faktör ile prognoz skorlaması [Five Factor Score (FFS)] önermiştir (Tablo 3). Tablo 3: Faktör skorlama sistemi (FFS) Ciddi gastrointestinal kanal sistem tutulumu (kanama, perforasyon, infarktüs veya pankreatit) Proteinüri ( 1g/gün) Renal yetmezlik; serum kreatinin 1.58 mg/dl veya Kardiyak tutulum (infarktüs veya kalp yetmezliği) Santral sinir sistemi tutulumu Mevcut olanların herbirine 1 skor verilir. FFS=0 olan olgularda 5 yılda ölüm oranı %12, FFS=1 olanlarda %26, FFS=>2 olanlarda %46 bulunmuştur. Tedavi almamış olan PAN lı hastalarda 5 yıllık sağ kalım oranı %15 iken kortikosteroid alanlarda %48-57 e kadar çıkmaktadır. Kortikosteroid ve sitotoksik ajanların kullanımı ile bu değer %80 inin üstündedir. Tedaviye rağmen alevlenme %40 olarak bildirilmiştir. Hastalığın şiddeti ve prognozu hakkında bilgi veren bu sistem tedavi seçeneklerini değerlendirmede de kullanılır.
346 VIII. Tedavi Erken tanı ve erken tedavi hastalığın komplikasyonlarını önlemek açısından önemlidir. Klasik PAN tedavisinde hastaya ve hastalığın özelliklerine göre sıklıkla 0.5-1 mg /kg/gün dozunda bölünmüş olarak ( 2/3 sabah,1/3 akşam ) prednizolon verilir. Hayatı tehdit eden ciddi olgularda İ.V. metil prednizolon pulse, üç gün arka arkaya 1g/gün verilir ve sonra, yukarıda verilen günlük doza geçilir. Klinik ve laboratuvar bulgularına göre doz tedricen azaltılarak yaklaşık 4-6 ay içinde 10mg/gün doza inilir ve yine klinik ve laboratuvar kontrolü altında daha yavaş doz azaltımı yapılır. Akut ve yaşamı tehdit eden ve kötü prognoz gösteren olgularda veya genel olarak kortikosteroid ile yeterli yanıt alınamayan olgularda ilave olarak immünsüpresif (genellikle siklofosfamid) verilir. Siklofosfamid oral (1.5-2 mg/kg/gün) veya aylık olarak İ.V. pulse 0.6-1 g/m 2, 6-12 ay süreli verilir. FFS skoru 0 olan grupta tek başına kortikosteroid tedavisi, skor 1 veya daha büyük ise siklofosfamid (oral veya aylık tedavi) eklenmesi önerilmektedir. Doz ve tedavi aralıkları konusunda değişik protokoller uygulanmaktadır. Remisyon sağlandıktan sonra düşük doz kortikosteroid ve azathioprine veya methotrexate ile remisyonun idamesine geçilir. Tedavi süresi hakkında tam bir fikir birliği yoktur. Gastrointestinal sistemde hemoraji veya perforasyon /rüptür veya iskemi durumunda cerrahi tedavi gerekebilir. Konvansiyonel tedaviye refrakter PAN lı hastalarda anti-tnf inhibitör ajanlarla tedavi, vaka raporları ile bildirilmektedir. HBV pozitif olgularda sistemik bulguları baskılamak için kısa süreli kortikosteroid (1 mg/gün prednizolon) ile aynı zamanda oluşan immün kompleksleri uzaklaştırmak için plazmaferez (haftada 3 kez, 6 hafta) yapılır ve kortikosteroid iki haftada hızla azaltılarak kesilip anti-viral tedavi (viderabin veya interferon-alfa veya lamivudin) başlanması hastalık aktivitesini kontrol etmede veya viral serokonversiyonda etkili olabilmektedir. Vireminin kontrol altına alınması HBV infeksiyonuna bağlı uzun süreçte gelişebilecek hepatik komplikasyonları önlemede de yardımcı olmaktadır. Tek bir organda lokalize nekrotizan vaskülitte tutulan dokunun uygun olduğu takdirde tümüyle çıkarılması tam iyileşme sağlayabilir. Kaynaklar 1. Jenette JC, Fallk RJ,Andrassy K,Bacon PA, Churg J,Gross WL et al. Nomenclature of systemic vasculitides.proposal of an international consensus conference.arthritis Rheum 1994;37(2): 187-92. 2. Lie JT. Systemic and isolated vasculitis. A rational approach to classification and pathologic diagnosis.pathol Annu 1989; 24(Pt):25-114. 3. Lightfoot RW Jr,Michel BA et al. The American College of Rheumatology 1990 criteria for the classification of polyarteritis nodosa. Arthritis Rheum 1990; 33 1088-93. 4. Tokgöz G, Duman M, Düzgün N, Karayalçın S Periarteritis nodoza (Bir olgu nedeniyle) Ankara Tıp Bülteni 5(3),311-316,1983 5. Guillevin L, Pagnoux C. Therapeutic strategies for systemic necrotizing vasculitides. Allergol Int 2007; 56(2) : 105-11. 6. Albishri J, le Riche N, Pope JE. Refractory polyarteritis nodosa successfully treated with infliximab J Rheumatol 2005;32(7):1371-3. 7. Bourgarit A, Le Toumelin P,Pagnoux C, Cohen P,,Mahr A, Le Guern V et al. Deaths occurring during the first year after treatment onset for polyareteritis nodosa, microscopic polyanjiitis,and Churg-Strauss syndrome: A retroscopic analysis of causes and factors predictive of mortality based on 595 patients. Medicine (Baltimore) 2005; 84(5): 323-30. 8. Pagnox C, Seror R,Mahr A, et al. Polyarteritis nodosa: clinical description and long-term follow-up of the 351 patients from the French Vasculitis Study Group. Arthritis Rheum 2006;49:S420. 9. Stone JH. Vasculitis: Collection of Perls and Myths Rheum Dis Clin N Am 2007;33:691-739. 10. Hernandes-Rodriguez J, Molloy ES,Hoffman GS. Single -organ vasculitis.curr Opin Rheumatol 2008; 20(1): 40-46. 11. Tınaztepe K, Güçer S, Bakkaloğlu A et al. The coexistence of familial Mediterranean fever and polyarteritis nodosa :experience of five paediatric cases. A causal relationship or coincidance?. Eur J Pediatr 1997;156: 505-508.