KRONİK HEPATİT B TEDAVİ ALGORİTMASI

KRONİK HEPATİT B TEDAVİ ALGORİTMASI Yrd. Doç. Dr. Nefise Öztoprak Dünyada karaciğerle ilişkili morbidite ve mortalitenin en önemli sebeplerinden biri kronik hepatit B dir (KHB). KHB li hastalar tedavi edilmezse siroz, hepatik dekompansasyon ve hepatosellüler kanser (HCC) gelişme riskine sahiptir [Şekil 1] (1). Dünyada yaklaşık 400 milyon kişinin KHB olduğu ve yılda 500.000 kişinin KHB ye bağlı gelişen siroz veya HCC nedeniyle öldüğü bilinmektedir (1-10). Siroz ve HCC ye bağlı morbidite ve mortalite hızı yenidoğan ve çocukluk döneminde virusu almış olan hastalarda daha yüksektir (9). KHB tedavisinde bazı sorulara yanıt bulmak oldukça önemlidir; 1. KHB de tedavi amaçları nelerdir? 2. Tedavi öncesinde değerlendirilmesi gereken parametreler nelerdir? 3. Antiviral tedaviye ne zaman başlanmalıdır? 4. Tedavi seçenekleri ile bunların avantajları ve dezavantajları nelerdir? 5. Tedavide hangi ilaç tercih edilmelidir? 6. Tedavi izlemi nasıl olmalıdır? 7. Antiviral direnci azaltmak için hangi yollar izlenmelidir? 8. Tedavi ne zaman sonlandırılmalıdır? I. TEDAVİ AMAÇLARI KHB tedavisinde amaç HBV replikasyonunu baskılamak ve karaciğer hastalığının siroza, karaciğer yetmezliğine veya HCC ye ilerlemesini, transplantasyon ihtiyacı oluşmasını engellemektir (2,3). HBeAg pozitif veya negatif hastalarda ideal tedavi amacı HBsAg nin Anneden Bebeğe Geçiş İnsandan İnsana Geçiş HBsAg nin temizlenmesi (negatifleşmesi) İmmun-toleran Faz İmmun-aktif Faz İnaktif Taşıyıcılık Fazı Siroz HCC Şekil 1. Kronik HBV Enfeksiyonunun Doğal Gelişimi (1). 87

Tablo 1. Tedavi Öncesinde KHB Hastalarının Değerlendirilmesi (2). 1. BAŞLANGIÇ DEĞERLENDİRMESİ A) Öykü ve FM: Viral hepatit risk faktörleri Enfeksiyon süresi Enfeksiyon geçiş şekli HIV için risk faktörleri Alkol kullanma hikayesi Altta yatan hastalık varlığı Ailede karaciğer kanseri hikayesi Aile üyelerine HBsAg testi Cinsel temasta olduğu kişiler ve ev halkı için aşılama Aile planlaması B) Tedavi Öncesi Testler Laboratuvar testleri(tam kan sayımı, PZ, KCFT) HBV replikasyon testleri(hbeag, Anti HBe, HBV DNA) Diğer nedenlerin dışlanması için yapılan testler (AntiHCV, AntiHDV) HBV genotipi Hepatit A bağışıklığı için testler (Anti HAV) Riskli hastalarda HIV testi (Anti HIV) Yüksek riskli hastalarda HCC tarama testleri (AFP, USG) Kronik hepatit tanısı alan hastalarda KC hastalığının derecesini ve evresini saptamak için KC biyopsisi İdrar tetkiki 24 saatlik idrarda kreatinin ve protein analizi C) Tedavi Edilmeyen Hastalarda Takip 1) HBeAg (+) KHB HBV DNA 10 4 IU/ml Normal ALT düzeyleri olan hastalarda Her 3-6 ayda bir ALT takibi ALT düzeyleri yükselmeye başlayınca KC biyopsisi yapılması ve/veya tedavi başlanması HCC taraması yapılması 2) HBeAg (-) KHB HBV DNA 10 4 IU/ml Normal ALT düzeyleri olan hastalarda Her 3-6 ayda bir ALT takibi ALT düzeyleri yükselmeye başlayınca KC biyopsisi yapılması ve/veya tedavi başlanması HCC taraması yapılması 3) İnaktif HBsAg Taşıyıcılığı Her 6-12 ayda bir ALT bakılması ALT düzeyleri yükselmeye başlayınca serum HBV DNA düzeylerinin kontrolü ve diğer nedenlerin dışlanması HCC taraması yapılması 88

kaybı ve/veya Anti HBs oluşumudur. Ancak HBsAg serokonversiyonu antiviral tedavi ile nadiren sağlanabilir, bu nedenle antiviral tedavinin gerçekçi amaçları arasında değildir. Tedavi ile HBeAg pozitif hastalarda HBeAg serokonversiyonunu ve bunun devamlılığını sağlamak amaçlanır. HBeAg negatif hastalarda ve HBeAg pozitif olup HBeAg serokonversiyonu sağlanamamış hastalarda tedavi ile HBV DNA nın ölçülemeyecek düzeye inmesi ve bu düzeyde devamlılığın sağlanması da amaçlar arasındadır. II. TEDAVİ ÖNCESİNDE DEĞERLENDİRİLMESİ GEREKEN PARAMETRELER NELERDİR? KHB hastalarında tedavi öncesinde değerlendirilmesi gereken parametreler Tablo 1 de belirtilmektedir (2). A. SEROLOJİK TESTLER HBV enfeksiyonu ile ilgili olarak akut, kronik veya geçirilmiş enfeksiyon ile aşılanmış bireylerin ayrımında HBsAg, anti HBs, anti HBc IgM ve IgG kullanılır. HBsAg nin 6 aydan uzun süre pozitif olması KHB göstergesidir. Ancak KHB enfeksiyonunu destekleyen klinik ve/veya epidemiyolojik faktörler varsa bu periyodu beklemek gerekli değildir. Bu hastalarda genellikle total anti HBc pozitif, akut HBV göstergesi olan anti HBc IgM ise negatiftir (2). B. HBV DNA TESTİ Serum HBV DNA ölçümü, viral replikasyon düzeyinin göstergesidir ayrıca siroz ve HCC gelişme riskini belirlemede önemli olduğu için KHB tanısı almış bireylerde mutlaka yapılmalıdır. HBV DNA birimi olarak kopya veya internasyonel ünite (IU) kullanılabilir. HBV DNA ölçümlerinde uluslararası standartlara göre 1 IU/ml ile 5-6 kopya/ml eşit kabul edilmektedir (2,11). HBV DNA ölçüm metotları hızla gelişmektedir. Bu metodların duyarlılığı ve tekrarlanabilirliği farklıdır. İdeal HBV DNA ölçüm metodu en düşük ve en yüksek konsantrasyonlarda viremiyi gösterebilmelidir (2). Hibridizasyon temeline dayalı testler (Digene Hybride Capture 2 assay; Digene Corporation) güvenilir bir metoddur ancak ölçüm duyarlılığı 103-107 IU/ml aralığıyla sınırlıdır (2,12). PCR temelli testlerde (Cobas and Aplicor; Roche Diagnostics) duyarlılık daha fazladır. Bu testlerle 102 IU/ml gibi düşük düzeyler belirlenebilmektedir ancak 106 IU/ml nin üzerindeki ölçümlerde güvenilir değildir. Gerçek zamanlı (real time) polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) analizlerinde (COBAS Taqman; Roche Diagnostics, RealART HBV; Qiagen Inc ve Abbott Real Time PCR; Abbott Molecular) ise hem duyarlılık hem de ölçüm aralığı oldukça geniştir (10-108 IU/ml) (12). Bu nedenle günümüzde real time PCR ölçümleri önerilmektedir. HBV DNA düzeyleri değerlendirilirken, testin duyarlığı ve ölçüm aralığının bilinmesi gereklidir. Hastanın sonuçlarında tutarsızlık olmaması için ölçümlerin hep aynı test ile yapılması önerilmektedir (2). C. HBV GENOTİP TESTİ HBV genotipi, hastalığın ilerleme düzeyi, klinik sonuçları, HCC riski ve tedavi yanıtı ile ilişkilidir (2,13-16). Asya da yapılan bazı çalışmalar genotip C de genotip B ye göre HBV reaktivasyonu, ciddi karaciğer hastalığı ve HCC gelişiminin daha fazla olduğu gösterilmiştir (15-17). Genotip B de genç hastalarda HBeAg serokonversiyon gelişimi daha fazladır (16, 18). Genotip C hastalarında ise HBeAg serokonversiyonu daha geç gelişmektedir (2,18). KHB de genotip belirlemenin Peg-IFN terapisine uygun adayların belirlenmesinde önemli olduğu bildirilmektedir (2). Ancak genotipin oral nükleotid ve nükleozid anologlarına yanıtı etkilediği tam olarak gösterilememiştir. Genotip A ve B de diğer genotiplere oranla IFN alfa 2-b tedavisine yanıt oranı daha yüksek bulunmuştur (19). Lamivudinle birlikte veya tek başına Peg-IFN alfa 2-a tedavisi uygulanan hastalarda başlangıç ALT ve HBV DNA seviyesi, hastanın yaşı ve cinsiyeti ile birlikte hastanın genotipi de 24 ve 48 haftalık 89

Tablo 2. Ülkemizde KHB Tedavisinde Kullanılan İlaçlar. İlaç Adı Piyasa Adı Kullanım Şekli- Dozu İnterferon- alfa 2a Roferon-A Subkutan 3x 9-10 milyon Ü/hafta İnterferon- alfa 2b İntron-A Subkutan 3x 9-10 milyon Ü/hafta Pegile-interferon - alfa 2a Pegasys Subkutan 180 µg/hafta Pegile-interferon - alfa 2b Peg-Intron Subkutan 1.5 µg/kg/hafta1 Entekavir Baraclude Oral 0.5 mg/gün 2 Tenofovir Viread Oral 300 mg/gün Adefovir Hepsera Oral 10 mg/gün Lamivudin Zeffix Oral 100 mg/gün Telbivudin Sebivo Oral 600 mg/gün 1: Dozu kiloya göre ayarlanır 2: Daha önce LAM kullananlarda doz 1 mg/kg; tedavi sonrası yanıtı anlamlı derecede etkilemektedir (20). Ayrıca genotip A hastalarında Peg-IFN alfa 2-a tedavisi sonrasında HBeAg serokonversiyon oranlarının diğer genotiplere göre daha fazla olduğu (21,22) ve genotip A ve B de tedavi sonrası HBeAg kaybının daha yüksek oranda olduğu bildirilmiştir (13). Günümüzde sekanslama esasına dayanan ve HBV genotipini belirlemek için altın standart sayılan testler (INNO-LİPA HBV genotype; Innogenetics NV) vardır (23). Real time PCR ve multipleks PCR esaslı testler de genotip analizinde altın standart sayılmaktadır (2). D. FİBROSİS TARAMASI KHB hastalarında karaciğerin histolojik incelemesi tedavi öncesinde, serolojik testler ve HBV DNA ölçümü ile birlikte değerlendirildiğinde yardımcı olabilir. Ayrıca diğer karaciğer hastalıklarını dışlamak için de gereklidir. Karaciğer biyopsisi fibrozis için altın standart kabul edilmesine rağmen invazif olması ve karaciğerden sadece küçük bir parça alındığı için karaciğer patolojisinin tam olarak temsil etmemesi nedeniyle kullanımı kısıtlıdır. Son yıllarda fibrozisi değerlendirmek için kullanılan invazif olmayan yöntemler ve serum belirteçleri bulunmaktadır. Bu testlerin vaka bazında fibrozis tanımlanması için faydalı olduğu bir çok makalede bildirilmiştir ancak henüz KHB için rutin klinik kullanıma girmemiştir (2,24-26). E. HCC TARAMASI HCC taramasında standart metod alfa-fetoprotein (AFP) ölçümü ve karaciğerin ultrason (USG) ile değerlendirilmesidir. Karaciğerin manyetik rezonans (MRI) ve bilgisayarlı tomografi (BT) gibi görüntüleme yöntemleri ile incelenmesi USG den daha duyarlı ancak daha pahalıdır. Bu testler USG nin daha az duyarlı olduğu sirozlu veya obez hastalarda yararlı olabilir (2,27). HCC için yüksek riskli hastalarda her 6 ay da bir AFP ölçümü ave USG ile değerlendirilme yapılması önerilmektedir. HCC riski yüksek olan hastalar; sirozlu hastalar, 40 yaşın üzerindeki erkekler, 50 yaşın üzerindeki kadınlar, ailede HCC hikayesi olanlar, 40 yaşın üzerinde olup aralıklı veya sürekli ALT yüksekliği ve/veya HBV DNA> 2000 IU/ml olan inaktif HBV taşıyıcılarıdır (2,4). Ayrıca doğumda veya erken çocukluk döneminde enfekte olan hastaların yüksek HCC riski nedeni ile 30-35 yaşından önce HCC gelişimi açısından kontrol edilmesi önerilmektedir (2). III. ANTİVİRAL TEDAVİYE NE ZAMAN BAŞLANMALIDIR? Antiviral tedaviye başlama kararı verilirken serum ALT düzeyi, HBV DNA düzeyi ile karaciğerin histopatolojik incelemesi önemli rol oynar. Ancak KHB tedavisinde HBeAg 90

(+), HBV DNA seviyesi yüksek ancak ALT düzeyleri normal olan hastalara tedavi verilip verilmeyeceği gibi netleşmemiş bazı noktalar bulunmaktadır (2). A. ALT Düzeyi Normal ALT düzeyi ile ilgili henüz bir görüş birliği yoktur. Genel olarak tedavi başlama kararı verirken normal ALT düzeyinin erkelerde <30 IU/ml, kadında <19 IU/ml olarak kabul edilmesi önerilmektedir (2). Sağlıklı gönüllülerde AST ve ALT normal değerlerinin erkekte <30 IU/ml, kadında <19 IU/ml olduğu bildirilmiştir (2,28,29). Ülkemizde normal ALT düzeyini saptamak için Viral Hepatitle Savaşım Derneği nin (VHSD) yaptığı bir çalışma devam etmektedir. HBV TEDAVİSİNDE YOL HARİTASI 12. Haftada Primer Yanıtsızlık Değerlendirmesi Virolojik Yanıt: Bazal HBV DNA düzeyinde 10 IU/ml veya 50 kopya/ml düşüş olması Primer Yanıtsızlık: Bazal HBV DNA düzeyinde <10 IU/ml veya <50 kopya/ml düşüş olması Tedavi uyumu varsa daha etkili bir ilaç ekle Tedavi uyumu yoksa uyum için tavsiyede bulun 24. hafta tedavi etkinliğin erken göstergelerinin değerlendirilmesi Tam virolojik yanıt: PCR (-) Kısmi virolojik yanıt: 60 - <2000IU/ml veya ( 300 - <10.000 kopya/ml) Yetersiz virolojik yanıt: 2.000IU/ml veya ( 10.000 kopya/ml) Tedaviye aynı ilaçla devam et Düşük genetik bariyerli ilaçla tedavi: Değişik mutasyon özelliğine sahip 2. ilaç Yüksek genetik bariyerli ilaçla tedavi: 3 ayda bir takip, tedaviye en az 48 saat devam Orta Etkili İlaçla Tedavide: 3 ayda bir takip, tedaviye 48 haftaya kadar devam Tedaviye daha etkili bir ilaç ekle, 3 ayda bir takip et Şekil 2. Oral Nükleozid ya da Nükleotid Tedavi Sırasında Serum HBV-DNA nın Monitorize Edilmesi Tedavi Algoritması (6). 91

Serum ALT düzeyi tedavi adayı hastaların tanımlanması için önemlidir. Yüksek ALT düzeyi antiviral tedaviye yanıt için önemli bir göstergedir (20,30). Ancak ALT yüksekliği ile karaciğer nekrozu arasında korelasyon yoktur. ALT yüksekliği tek başına nekroinflamatuvar aktivite veya fibrozisi göstermez (28). Vücut kitle indeksi, cinsiyet, lipit anormallikleri, yağlı karaciğer ve üremi gibi faktörler ALT düzeyini etkileyebilmektedir (28,29). Kendiliğinden veya antiviral tedavi ile oluşan HBeAg kaybı sırasında veya diğer viral enfeksiyonlar nedeniyle ALT düzeyi yükselebilir (31). KHB hastasında evre 2 fibrozis ( F2) veya ciddi nekroinflamasyon varsa tedavi düşünülebilir. HBV DNA 20.000 IU/ml ve ALT seviyesi normal değerin 1-2 katı yüksek olan hastalarda karaciğer biyopsisi yapılmasa bile tedavi verilmelidir (2). Klinik çalışmalarda HBV ile enfekte kişilerde ALT değeri <40-45 IU/ml olanlarda ciddi karaciğer hastalığı riski olduğu ve ALT değerleri 20-30 IU/ml arasında olanlarda karaciğer komplikasyonlarına bağlı mortalitenin arttığı bildirilmektedir (32,33). Hong Kong da 3233 KHB hastasının uzun dönem izleminde ALT seviyesi ve hastalığın ilerlemesi arasında ilişki olduğu gösterilmiştir (34). HBV DNA düzeyi yüksek ve ALT düzeyi normal olan kişilerde genellikle karaciğer biyopsisinde düşük miktarda fibrozis görülmekte ve antiviral tedaviye yanıt daha düşük olmaktadır. Bu nedenle bu gruptaki hastalara tedavi başlanması önerilmez (2). Normal ALT düzeyi olan hastalarda tedavi kararı verilirken hastanın serum HBV DNA düzeyi ve yaşı göz önünde bulundurulmalıdır. Devam eden normal ALT seviyelerine rağmen hastaların 1/3 ünden fazlasında özellikle hastanın yaşı >35-40 ise karaciğer biyopsisinde fibrozis veya inflamasyon saptanmaktadır (2,35). HBV DNA düzeyi 20.000 IU/ml, ALT düzeyi devamlı normal olan hastalarda ise tedavi konusu tartışmalıdır. Tedavi verilmesi gerektiğini düşünenler olmasına rağmen uzmanların birçoğu bu hastalara karaciğer biyopsisi yapılmasını ve 3-6 ayda bir takip edilmesini eğer biyopside >F2 veya ciddi nekroinflamasyon saptanırsa tedavi verilmesini önermektedirler. HBV DNA düzeyi 20.000 IU/ml, ALT düzeyi devamlı normal olan genç (<30 yaş) hastalarda ise karaciğer biyopsisi isteğe bağlıdır, çünkü bu hastaların çoğu hastalığın immün-tolerans fazındadır (2). B. HBV DNA DÜZEYİ KHB hastalarında antiviral tedaviye başlamak için HBeAg (+) hastalarda 20.000 IU/ml (10 5 kopya/ml), HBeAg (-) hastalarda ise 2000 IU/ml (10 4 kopya/ml) seviyesi sınır kabul edilmektedir (2). HBV DNA düzeyinin >300 kopya/ml olması hastalığın ilerleme riskinin yüksek olduğunu gösterir (36). Ancak HBV DNA seviyesinin düşük olması ilerleyici karaciğer hastalığının olmadığı anlamına gelmez. HCC gelişen hastaların % 15 inde HBV DNA düzeyi 10 4 kopya/ml olarak saptanmıştır (37). Özellikle HBeAg (-) olan KHB li veya sirozlu hastalarda HBV DNA nın düşük düzeyi (3-5 log10 IU/ml) ilerleyici karaciğer hastalığı ile ilgili olabilir ve tedavi gerekebilir (2,4,22,36). Serum HBV DNA düzeyi sürekli <20.000 IU/ml olsa bile hastada ilerlemiş karaciğer hastalığı olabilir. Dolayısıyla düşük HBV DNA düzeyi netleşmiş değildir ve tedaviye başlama kararı hastaya göre değişebilir (2). HBeAg (+) hastaların bazılarında ve HBe- Ag (-) hastaların birçoğunda HBV DNA seviyesi dalgalanmalar gösterebileceği unutulmamalıdır (<20.000 IU/ml, hatta <2000 IU /ml olabilir) (37,38). Bu nedenle HBeAg (-) KHB hastası ile inaktif HBV taşıyıcısı ayırımını sadece bir kez HBV DNA ölçümü ile yapmak zordur, real time PCR ile seri ölçümlerinin yapılması önerilmektedir (2,4). C. KARACİĞER BİYOPSİSİ- FİBROZİS SKORU Karaciğer fibrozunun evrelendirilmesi KHB tedavi kararı ve tedavinin takibi için gereklidir. Günümüzde bu amaçla en sık karaciğer iğne biyopsisi kullanılmaktadır (39-42). Eğer hastada karaciğer fibrozu yoksa veya mini- 92

Tablo 3. Peg-IFN ve Oral Nükleozid-Nükleotid Analoglarının Avantaj ve Dezavantajları (5). Değişken Peg-IFN Oral Antiviraller Uygulama yolu Subkutan Oral Tolere edilebilirlik Yan etkileri çok, doz İyi tolere edilirler azaltma veya tedaviyi kesmek gerekebiliyor Takip edilmesi gerekenler Sitopeni, TSH, depresyon Nükleotidler için serum kreatinin düzeyleri Tedavi Süresi Belirli (48 hafta) >% 80 hastada >1 yıl HBV DNA yı Azaltma Düzeyi (log10 kopya/ml) HBeAg (+) hasta 4.5 3.5-6.9 HBeAg (-) hasta 4.1 3.9-5.2 Tedavi süresince HBeAg 30 20 serokonversiyon gelişimi (%) Uzun süreli tedavi ile Bilinmiyor 30 (2 yılda); HBeAg serokonversiyon 40-50 (3-5 yılda) gelişimi (%) HBs Ag kaybı (%) HBeAg (+) hasta 3 0-3 (1 yılda); 3-5 (2 yılda) HBeAg (-) hasta 4 (1 yılda); 8 (1 yıl 1 (1 yılda); 5 (4-5 tedavi sonrası 3. yılda) yılda- ADV ile) Antiviral direnç gelişimi (%) Yok LAM, ADV ve Telbivudin: 0-30 (1 yılda); 3-40 (2 yılda) Entekavir: 1.2 (5. yılda); Tenofovir: 0 (2. yılda) Siroz Kompanse Önerilmez Dekompansasyonu önler Dekompanse Kontrendike Hayat kurtarıcı olabilir mal (F0-F1) ise antiviral tedavi verilmesinin gerekli olmadığı bildirilmiştir (43). Tersine F>2 olan hastalarda 5-10 yıl içinde siroz gelişme riski yüksek olacağı için antiviral tedavi verilmesi önerilmektedir (4,43,44). Tedavi kararı her hasta için yarar-zarar oranının değerlendirilmesi ile verilmelidir. IV. TEDAVİDE KULLANILAN İLAÇLAR Günümüzde KHB tedavisinde kullanılan antiviral ilaçlar telbuvidin (2006) ve tenofovirin (2008) eklenmesi ile artmıştır (1,5-7). Ülkemizde KHB tedavisinde ruhsatlı olan 8 ilaç vardır, bunlar IFN alfa 2-a, IFN alfa 2-b, PEG-IFN alfa 2-a, PEG-IFN alfa 2-b, lamivudin, adefovir, entekavir ve tenofovirdir (Tablo 2). Bu ilaçların avantajları ve dezavantajları Tablo 3 de verilmiştir (5). Tedavide ilk tercih edilecek ilaçlar; yüksek etkinlik, iyi tolere edilebilirlik ve düşük direnç oranları nedeniyle Peg-IFN-alfa-2a/2b, entekavir ve tenofovirdir (2,22,28). Tenofovir HBV-HIV koenfeksiyonu olan hastalarda etkili antiviral aktivite göstermektedir 93

Tablo 4. HBeAg pozitif hastalarda tedavi önerileri (2). HBV DNA ALT Tedavi Önerisi <20.000 IU/ml Normal * Tedavi gereksizdir. * 6-12 ay arayla (ilk 1 yıl 3 ayda bir) takip edilir. * Hastada ciddi histolojik aktivite varsa düşük replikasyon olsa bile tedavi verilebilir. 20.000 IU/ml Normal * Tedavi ile HBeAg serokonversiyon oranı düşüktür. * Hasta >35-40 yaş ise karaciğer biyopsisi yapılmalı ve histolojik aktivite saptanırsa tedavi başlanmalı; biyopsi yapılamazsa hasta ALT yüksekliği gelişene kadar takip edilmelidir. * Tedavide entekavir, tenofovir veya peg-ifn alfa-2a/2b tercih edilmelidir. 20.000 IU/ml Yüksek * Tedavi verilmeli, entekavir, tenofovir veya peg-ifn alfa-2a/2b ilk tercih olmalıdır. (2,45). Entekavir (ENT) ve tenofovir tedavisinin LAM veya ADV e göre daha üstün olduğunun gösterilmesi, LAM ve ADV ile uzun dönem tedavide yüksek oranda direnç gelişmesi nedeniyle LAM ve ADV naif hastalar için ilk tercih edilecek ilaçlar listesinden çıkarılmıştır (2,5,46-51). Ancak bir çok hasta uzun süredir LAM veya ADV tedavisi ile başarıyla tedavi edilmekte ve serum HBV DNA düzeyleri tespit edilemeyecek düzeylerde devam etmektedir. Bu grup hastalarda daha sonra antiviral direnç gelişme olasılığı çok düşük olacağı için tedavi değişikliğinin gerekli olmadığı düşünülmektedir (2). Ülkemizde henüz ruhsat almamış ilaçlar ise emtrisitabin, klevudin ve telbivudindir. Telbivudin klinik çalışmalarda LAM ve ADV e göre daha üstündür ancak bu ajanlar ile karşılaştırıldığında direnç gelişimi orta düzeydedir (46,52). Telbivudin tedavisi alan hastalarda 24. haftada HBV DNA nın tespit edilemeyecek düzeylere inmesi; 52. haftada HBV DNA düzeylerinin saptanamayacak düzeye ineceğinin ve direnç gelişme riskinin düşük olacağının bir göstergesi olarak kabul edilmektedir. Telbivudin tedavisi sırasında önemli bazı yan etkiler görülebilmektedir, bunlar kreatinin kinaz seviyelerinde grade 3 ve 4 düzeyinde bir artış ve periferal nöropatidir (46). KHB hastalarında tedavi amaçlarından biri de enfekte hepatositlerde bulunan ccc DNA (covalently closed circular DNA) düzeylerindeki düşüştür. Peg-IFN veya oral antiviral tedavi sonrasında oluşan düşüş ile tedavi edilmeyen hastalarda gelişen spontan düşüş oranları benzer bulunmuştur (53). V. TEDAVİ ÖNERİLERİ A. HBeAg pozitif hastalar HBV-DNA düzeyi 20.000 IU/ml ve HBeAg (+) olan hastalar ALT düzeylerine göre tedavi edilir (Tablo 4). Bu grup hastalardan ALT düzeyleri yüksek olanlar tedavi için uygun adaylardır. HBV-DNA düzeyi <20.000 IU/ml ve HBeAg (+) olan hastalar atipiktir ve nadir görülür. Bu hastaların çoğunda hastalık inaktif olacağı için tedavi başlanmaz ancak vaka bazında değerlendirme yapılması uygundur. Bu hastalarda karaciğer biyopsisi planlanmalı ve ciddi karaciğer hastalığı açısından histolojik kanıtı varsa tedavi düşünülmelidir. Tedavi edilmeyen hastalar ise ilk yıl 3 ayda bir HBV-DNA ve ALT düzeyleri açısından takip edilmeli, ölçümler uygun seyrederse takipler 6-12 ayda bir yapılmalıdır (2). 94

Tablo 5. HBeAg (+) Naif Hastalarda Tedavi Seçenekleri* (2,5). Değişken Peg-IFN 1 LAM 2 ADV 3 ENT 4 TNF 5 TLB 6 HBeAg serokonversiyon (%) 1 yıl 27 16-21 12 21 21 22 >1 yıl Bilinmiyor 50 (5 yıl) 43 (3yıl) 39 (3 yıl) 26 (2 yıl) 20 (2 yıl) HBsAg kaybı (%) 3 (2 yıl) <1 0 2 (1 yıl) 6 (2 yıl) 0 Serum HBV DNA- 4.5 5.5 3.5 6.9 6.2 6.4 ortalama/ortanca düşme düzeyi log10 kopya/ml/1 yıl PCR ile ölçülemeyecek 25 36-44 13-21 67 60 80 HBV DNA düzeyi oluşturma 7 (%) 1 yıl tedavi sonunda 39 41-75 48-61 68 80 60 ALT normalleşmesi (%) Histolojik iyileşme 8 (%) 38 49-62 53-68 72 74 65 Viral Direnç (%) 1 yıl Yok 15-30 Yok Yok Yok 6 >1 yıl - 70 (5 yıl) 29 (5 yıl) <1.5 (5 yıl) Yok 22 (2 yıl) HBeAg yanıtının 82 70-80 91 82 Veri yok 80 tedavinin 1. yılından sonra devam etmesi (%) 1 yıllık tedavinin 18.000 2500 6500 8700 6000 6000 yaklaşık maliyeti ($) * Veriler tablodaki ilaçların plasebo veya bir çalışma ilacıyla karşılaştırılmasıyla yapılan klinik çalışmalardan alınmıştır. Ancak çalışmalar arasında tanımlamalara ve ilaç direnci kriterlerine göre duyarlılıklarda ve ilacın farmakodinamik özelliklerinde farklılıklar bulunmaktadır. 1: Peg- IFN alfa 2a, 2: lamivudin, 3: Adefovir, 4: Entekavir, 5: Tenofovir, 6: Telbivudin 7: 1 yıl süreli tedavi sonunda PCR ile ölçülemeyecek HBV DNA düzeyi <300-400 kopya/ml dir (ADV için <1000 kopya/ml). 8: Histolojik iyileşme, 1 yılda histolojik aktivite indeksinde 2 derece azalma olması olarak tanımlandı HBV-DNA düzeyi 20.000 IU/ml ve HBeAg (+) olan hastalar özellikle 35-40 yaşın üzerinde ise ve ALT düzeyi normal ise biyopsi yapılabilir. Eğer biyopsi sonucunda nekro-inflamatuvar aktivite veya fibroz saptanırsa tedavi başlanmalıdır. HBV-DNA düzeyi 20.000 IU/ml ve ALT düzeyi yüksek olan hastalarda ilk seçenek ilaçlar peg- IFN alfa-2a/2b, entekavir, veya tenofovirdir (2). Ancak serum HBV-DNA düzeyi yüksek ve/veya ALT düzeyi normal olan hastalarda IFN a yanıt oranları düşük olduğu için bu hastalarda entekavir veya tenofovir tercih edilmelidir. Lamivudin ve ADV HBeAg (+) hastalarda ilk tedavi seçeneği olarak önerilmez [Tablo 5] (2-5). 95

Tablo 6. HBeAg Negatif Hastalarda Tedavi Önerileri (2). HBV DNA ALT Tedavi Önerisi <2.000 IU/ml Normal * Tedavi gereksizdir (çoğu HBsAg taşıyıcısıdır) * Her 6-12 ayda bir takip edilmelidir * Bilinen histolojik aktif hastalığı varsa, düşük replikasyon olsa bile tedavi önerilir 2.000 IU/ml Normal * Biyopsi yapılması ve eğer histolojik aktivite varsa tedavi edilmelidir * Biyopsi yapılamadıysa ALT yüksekliği takip edilmelidir * Tedavide entekavir, tenofovir veya pegifn alfa-2a/2b tercih edilmelidir 2.000 IU/ml Yüksek * Tedavi verilmeli, tedavide entekavir, tenofovir yada peg-ifn alfa-2a/2b tercih edilmelidir * Oral antiviraller ile tedavi süresi uzun olmalıdır B. HBeAg negatif hastalar HBeAg (-) olan hastalarda serum HBV-DNA düzeyleri HBeAg (+) olan hastalardan daha düşük düzeylerde saptanmakta ve HBV- DNA düzeyi 2.000 IU/ml olan hastaların tedavi edilmesi önerilmektedir (Tablo 6). HBeAg (-) hastalarda tedavide ilk tercih edilecek ilaçlar peg-ifn alfa-2a/2b, entekavir ve tenofovirdir. Bu grup hastalarda uzun süreli tedavi gerektiği için yüksek direnç gelişimi nedeniyle lamivudin önerilmez (54). Tenofovir adefovire göre daha üstündür ve tedavide adefovir yerine tenofovir tercih edilir [Tablo 7] (2-5). HBeAg (-) hastalarda HBeAg serokonversiyonu olmadığı için tedavinin son noktasını saptamak HBeAg (+) hastalara göre daha zordur. Tedaviye yanıtın pratik göstergeleri HBV-DNA baskılanması ve ALT normalleşmesidir. VI. TEDAVİNİN TAKİBİ NASIL YAPILMALIDIR? Güncel rehberler KHB de tedavinin amacını, tedaviye uygun hasta seçiminde kullanılacak kriterleri, başlangıçtaki tedavi endikasyonlarını ve kullanılacak antiviral ajanın avantaj veya dezavantajlarını içermektedir ancak tedavi takibi hakkında oldukça az bilgi vermektedir. Tedaviye yanıt tanımları ve en uygun sonuca ulaşmak için yapılması gereken değişiklikler ile ilgili bilgiler de yeterli değildir [Tablo 8,9] (3,4). Oral nükleozid/nükleotid tedavisi alanlar için güncel tedavi takip stratejisi; serum HBV-DNA düzeyinin 12. haftada ve 24. haftada değerlendirilmesidir. 24 hafta sonunda elde edilen sonuçlar virolojik yanıt, tam yanıt, kısmi yanıt veya yetersiz yanıt şeklinde kategorize edilmektedir. Tam yanıt, HBV- DNA düzeyi<60 IU/ml; kısmi yanıt, HBV- DNA düzeyi 60- <2.000 IU/ml; yetersiz yanıt ise, HBV-DNA düzeyinin 2.000 IU/ml olmasıdır. HBV-DNA düzeyi her 3-6 ayda bir takip edilmelidir, böylece viral baskılanma veya viral alevlenmeyi tespit etmek mümkün olur. 24. haftadaki virolojik yanıtın tipine göre tedavi stratejisi değişmektedir [Şekil-2] (6). HBV direnci gelişen bütün vakalar için öneriler, tedaviye mevcut ilaç ile devam ederken başka gruptan bir ilaç eklemek veya tedaviyi daha etkili olan başka bir ilaç ile değiştirmektir. Örneğin lamivudin direnci olan hastalarda tedaviye adefovir eklemek viral baskılanmanın sağlanmasında ve direnç gelişiminin önlenmesinde etkili olmaktadır. Tedaviye tenofovir eklemek, bu hastalar için daha etkili bir seçenek olacaktır. Adefovire genotipik direnci olan hastalara, tenofovir ile birlikte lamivudin, telbivudin, 96

Tablo 7. HBeAg (-) Naif Hastalarda Tedavi Seçenekleri (2,5). Değişken Peg-IFN 1 LAM 2 ADV 3 ENT 4 TNF 5 TLB 6 Serum HBV DNA- 4.1 4.2-4.7 3.9 5.0 4.6 5.2 ortalama/ortanca düşme düzeyi log 10 kopya/ml/1 yıl PCR ile ölçülemeyecek 63 60-73 51-64 90 95 88 HBV DNA düzeyi oluşturma7 (%) 1 yıl tedavi sonunda ALT normalleşmesi (%) 38 62-79 48-77 78 79 74 HBsAg kaybı (%) 1 yıl 4 >1 yıl 8 (tedaviden 1 0 <1 0 <1 3 yıl sonra) Veri yok 4 (4-5 Veri yok Veri yok Veri yok yıl) Histolojik iyileşme 8 48 (tedaviden 60-66 64 70 72 67 (%) 3 yıl sonra) Viral Direnç (%) 1 yıl Yok 15-30 Yok Yok Yok 4 >1 yıl 70 (5 yıl) 29 (5 yıl) 1.2 (5 yıl) 0 (2.yıl) 9 HBV DNA ve ALT 18 <10 <10 <10 Veri yok Veri yok yanıtının tedavinin 1. yılından sonra devam etmesi (%) 1: Peg- IFN alfa 2a, 2:Lamivudin, 3:Adefovir, 4:Entekavir, 5: Tenofovir, 6: Telbivudin 7:1 yıl süreli tedavi sonunda PCR ile ölçülemeyecek HBV DNA düzeyi <300-400 kopya/ml dir (ADV için <1000 kopya/ml) 8: Histolojik iyileşme, 1 yılda histolojik aktivite indeksinde 2 derece azalma olması olarak tanımlandı entekavir veya emtrisitabin kombinasyonu verilebilir (2,55). VII. TEDAVİ YANITININ TAKİBİ VE DİRENÇ YÖNETİMİ KHB tedavisinde direnç tanımları Tablo 10 da verilmiştir (4). İlaç direnci olan hastalarda uygun tedavi yaklaşımı belirlenirken bu tedavilerin gelecekte direnç gelişim riskini artırmayacak şekilde düzenlenmesi önemlidir (2). Günümüzde Peg-IFN ile direnç gelişimi bildirilmemiştir (5). Ancak oral nükleotid veya nükleozid ajanlarla uzun süreli tedavi antiviral direnç gelişimi ile ilişkilidir (10). Antviral direnç gelişimi; tedavi öncesi HBV-DNA düzeyi, antiviral ajanın etkinliği, önceden nükleotid veya nükleozid tedavisi almış olması, tedavinin süresi ve kullanılan ilacın genetik bariyer derecesi gibi birçok faktöre bağlıdır. Uzun süreli kullanımda en yüksek direnç lamivudinde (4-5 yılda %65-70), orta düzeyde direnç telbivudinde (2 yıl tedavi ile HBeAg pozitif hastalarda %25 ve HBeAg negatif has- 97

Tablo 8. EASL (European Association for the Study of the Liver) Rehberindeki Tedaviye Yanıt Tanımları (3). A. İnterferon Tedavisi İçin Primer Yanıtsız: 3 aylık tedavi sonrasında tedavi öncesindeki HBV DNA düzeyinde 1 log 10 IU/ml den daha az düşme olması Virolojik Yanıt: 24 haftalık tedavi sonrasında HBV DNA düzeyinin 2000 IU/ml den az olması Serolojik Yanıt: HBeAg (+) hastalarda HBe serokonversiyonu olması B. Nükleozid/Nükleotid Tedavisi İçin Primer Yanıtsız: 3 aylık tedavi sonrasında tedavi öncesindeki HBV DNA düzeyinde 1 log10 IU/ml den daha az düşme olması Virolojik Yanıt: 48 haftalık tedavi sonrasında HBV DNA düzeyinin gerçek zamanlı PCR ile saptanamayacak düzeylerde olması Kısmi Virolojik Yanıt: Tedavi öncesindeki HBV DNA düzeyinde 1 log10 IU/ml den daha fazla düşme olması ancak hala ölçülebilir düzeyde olması. Bu grup hastalardan orta düzey etkili veya düşük genetik bariyerli ilaç (LAM, Telbivudin) kullananlarda tedavinin 24. haftasında; yüksek etkili veya yüksek genetik bariyerli ilaç (entekavir, tenofovir ve adefovir) kullananlarda ise tedavinin 48. haftasında tedavi değişikliği açısından değerlendirme yapılmalıdır Virolojik Breakthrough: Tedavi sırasında elde edilen en düşük düzeye göre HBV DNA düzeyinde 1 log10 IU/ml den daha fazla artış olmasıdır. Genellikle ALT düzeylerinde artış ile karakterize olan biyokimyasal breakthrough ile birlikte olur. Tedaviye uyumun kötü olması veya direnç gelişmesi nedeniyle oluşmaktadır Direnç: HBV suşlarının aminoasid diziliminde değişiklik olması ile ilaç duyarlılığı azalır. Direnç primer tedavi yanıtsızlığı veya virolojik breakthrough ile ortaya çıkar talarda %11), daha düşük direnç adefovirde (5 yılda %29) ve en düşük direnç entekavirde (eğer öncesinde lamivudin direnci yoksa 5 yılda %1.2) ve tenofovirde (naif hastalarda 2 yılda %0) görülmektedir. Tenofovir ile henüz direnç bildirilmemiştir (2,56,57) Lamivudin dirençli hastalarda ise 5 yıllık entekavir tedavisinden sonra % 51 oranında yeni mutasyonlar gelişmektedir (2). Direnç gelişimi, başlangıçta oluşan yanıtın kaybı ve HBV-DNA nın yeniden artması ile ilişkilidir. Bunu biyokimyasal breakthrough ve histolojik iyileşmenin geriye dönüşü izler. Bazı vakalarda ilerleyici karaciğer hastalığı ve ciddi alevlenmeler oluşabilir. Bu nedenle nükleozid naif hastalarda düşük genotipik direnç oluşturan ve etkili nükleotid veya nükleozid analoğu ilaçlardan birini kullanmak en doğru yaklaşım olacaktır (2). Direnç gelişen hastalarda tercih edilecek tedavi yaklaşımları Tablo 11 de belirtilmiştir (2,4,22). VIII. TEDAVİ NE ZAMAN SONLANDIRILMALIDIR? HBeAg (+) Hastalarda: HBeAg (+) hastalarda antiviral tedavinin HBV-DNA düzeyi PCR ile 98

Tablo 9. AASLD (American Association for the Study of Liver Diseases) Rehberindeki Tedaviye Yanıt Tanımları (4). Biyokimyasal Yanıt: Serum ALT düzeyinin normal sınırlara inmesi Virolojik Yanıt: Serum HBV DNA düzeyinin PCR ile ölçülemeyecek düzeye inmesi ve HBeAg (+) hastalarda HBeAg nin kaybolması Primer Yanıtsızlık (IFN tedavisi için geçerli değil): Tedavinin 24. haftasında serum HBV DNA düzeyinde 2 log10 IU/ml den daha az düşme olması Virolojik Relaps: Tedavi bitiminden sonra 4 hafta arayla en az iki kez yapılan ölçümlerde serum HBV DNA düzeylerinde 1 log10 IU/ml artış olması Histolojik Yanıt: Histolojik aktivite indeksinde en az 2 derece gerileme olması ve tedavi öncesi karaciğer biyopsisi ile elde edilen fibroz skoruna göre kötüleşme olmaması Tam Yanıt: Biyokimyasal ve virolojik yanıt kriterleri ile HBsAg kaybının olması Tablo 10. Nükleozid/Nükleotid Analogları İçin Antiviral Direnç Tanımları (4). Virolojik Breakthrough: Tedavi sırasında virolojik yanıt alındıktan sonra serum HBV DNA seviyelerinde 1 log10 IU/ml den daha fazla artış olması Viral Rebound: Tedavi sırasında virolojik yanıt alındıktan sonra serum HBV DNA seviyelerinin >20.000 IU/ml veya tedavi öncesi dönemin üzerine çıkması Biyokimyasal Breakthrough: Tedavi sırasında ALT normalizasyonu sağladıktan sonra ALT düzeylerinin normalin üst sınırından daha yüksek seviyelere ulaşması Genotipik Direnç: Kullanılan ilaca karşı in vitro direnç mutasyonlarının saptanması Fenotipik Direnç: Kullanılan ilaca karşı in vitro azalmış duyarlılığın saptanması (inhibitör konsantrasyonda artış) ölçülemeyecek düzeylere inene ve HBeAg serokonversiyonu oluşana kadar verilmesi; sonrasında ise tedaviye 12 ay devam edilmesi önerilmektedir. HBeAg serokonversiyonu olan ancak HBV-DNA ölçülebilir düzeyde olup aynı seviyede sebat eden hastalarda tedaviye 6 ay daha devam edilmesi önerilir sonrasında hasta siroz değilse tedavinin kesilebilir. HBeAg (+) hastalar, HBeAg kaybolmazsa uzun süre tedavi edilmelidir çünkü bu hastalarda tedavinin ilerleyen zamanlarında HBeAg serokonversiyonu sağlanabilmektedir. Ayrıca bu hastalarda HBeAg serokonversiyonu olmadan tedavi kesilirse vireminin tekrarlama riski yüksektir. Relaps gelişen hastalarda tekrar tedavi verilebilir (2). HBeAg (-) Hastalarda: Tedavi başlanan HBeAg (-) hastalarda 6 ayda bir takip önerilir. Peg-IFN la virolojik yanıtın devamlılığı açısından uzun süreli tedavi (12 ay), kısa süreli tedaviye (4-6 ay) göre daha yararlıdır. Entekavir ve tenofovir ile uzun süreli tedavi gerekir ancak kalıcı virolojik yanıtı sağlamak için yeterli süre hakkında kesin bir bilgi yoktur (2). HBeAg (-) hastalarda tedavinin güvenli bir biçimde sona erdirilme zamanı tam olarak belirlenememektedir. Peg-İFN tedavisi ile serum HBsAg konsantrasyonu azalırsa kalıcı virolojik yanıtın oluşma olasılığı yüksektir. HBeAg negatif KHB li hastalarda se- 99

Tablo 11. Oral Antivirallere Dirençli Hastalarda Tedavi Yaklaşımı (2,3,4). Direnç EASL1 AASLD 2 ABD Algoritması Lamivudin Tenofovir ekle Adefovir veya tenofovir Lamivudine devam et, ekle; lamivudini kes ve adefovir veya tenofovir tenofovir+ emtrisitabin ekle; tenofovir + kombinasyonuna geç; emtrisitabine geç lamivudini kes ve entekavire geç (lamivudin direnci olması entekavir direncini artırır) Adefovir Tenofovire geç Lamivudin ekle; adefoviri Adefovire devam et, ve uygunsa kes, tenofovir + lamivudin veya çapraz direnç emtrisitabine geç; telbivudin ekle; olmayan ikinci entekavire geç veya ekle entekavire geç veya bir ilaç ekle; ekle (eğer öncesinde N236T direnci lamivudin direnci varsa lamivudin, yoksa) veya entekavir veya telbivudin ekle yada tedaviyi tenofovir + emtricitabine kombinasyonuna değiştir Entekavir Tenofovir ekle Adefovire veya tenofovire Adefovire veya geç veya ekle tenofovire geç veya ekle 1. European Association for the Study of the Liver; 2. American association for the Study of Liver Diseases rum HBV-DNA negatifliği uzun süre devam etse bile relapslar sık görülür (2,5,57,58). Bu hastalarda saptanamayan HBV DNA düzeylerine ulaşıldıktan sonra oral antivirallerle (LAM ve ADV hariç) uzun süreli tedavi verildiğinde relaps gelişme oranı daha düşüktür (57,58). Bu hastalarda uygun tedavi süresi halen bilinmemektedir bu konuda yeni çalışmalara ihtiyaç vardır. KAYNAKLAR 1. Shamliyan TA, MacDonald R, Shaukat A, Taylor BC, Yuan JM, Johnson JR, et al. Antiviral therapy for adults with chronic hepatitis B: a systematic review for a National Institutes of Health Consensus Development Conference. Ann Intern Med 2009;150:111-124. 2. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: 2008 Update. Clin Gastaroenterol and Hepatol 2008;6(12):1315-1341. 3. European Association for the Study of the Liver. EASL Clinical Practice Guidelines: Management of chronic hepatitis B. J Hepatol 2009 doi:10.1016/j.jhep. 2008.10.001. 4. Lok AS, McMahon BJ.Chronic hepatitis B. Hepatology 2007 Feb;45(2):507-39. 5. Dienstag JL. Hepatitis B Virus Infection. NEJM 2008;359:1486-1500. 6. Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an International workshop: Roadmap for Management of Patients Receiving Oral Therapy for Chronic Hepatitis B. Clin Gastroenterol and Hepatol 2007;5:890-897. 7. Gish RG. Improving outcomes for patients with chronic hepatitis B. Hepatology Research 2007;37:S67-S78. 8. Sorrell MF, Belongia EA, Costa J, et al. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement: Management of hepatitis B. Ann Intern Med 2009;150:104-110. 100

9. Lee WM. Hepatitits B virus infection. N Engl J Med 1997; 337:1733-1745. 10. Keeffe EB, Dieterich DT, Pawlotsky JM, et al. Chronic hepatitis B:preventing, detecting, and managing viral resistance. Clin Gastroenterol Hepatol 2008;6:268-274. 11. Saldanha J, Gerlich W, Lelie N, et al. An international collaborative study to establish a World Health Organization international Standard for hepatitis B virus DNA nucleic acid amplification techniques. Vox Sang 2001;80:63-71. 12. Lindh M, Hannoun C. Dynamic range and reproducibility of hepatitis B virus (HBV) detection and quantification by Cobas Taqman HBV, a real- time semiautomated assay. J clin Microbiol 2005;43:4251-4254. 13. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg positive chronic hepatitis B: a randomised trial. Lancet 2005;365:123-129. 14. Yu MW, Yeh SH, Chen PJ, et al. Hepatitis B virus genotype and DNA level and hepatocellular carcinoma: a prospective study in men. J Natl Cancer Inst 2005;97:265-272. 15. Chu CM, Liaw YF. Predictive factors for reactivation of hepatitis B following hepatitis B e antigen seroconversion in chronic hepatitis B. Gastroenterology 2007;133:1458-1465. 16. Chu CM, Liaw YF. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with a higher risk of reactivation of hepatitis B and progression to cirrhosis than genotype B: a longitudinal study of hepatitis B e antigen-positive patients with normal aminotransferase levels at baseline. J Hepatol 2005;43:411-417. 17. Chan HL, Hui AY, Wong ML, et al. Genotype C hepatitis B virus infection is associated with an increased risk of hepatocellular carcinoma. Gut 2004;53:1494-1498. 18. Livingston SE, Simonetti JP, Bulkow LR, et al. Clearence of hepatitis B e antigen in patients with chronic hepatitis B and gynotypes A,B,C,D and F. Gastroenterology 2007;133:1452-1457. 19. Kao JH, Wu NH, Chen PJ, et al. Hepatitis B genotypes and the response to interferon therapy. J Hepatol 2000;33:998-1002. 20. Bonino F, Marcellin P, Lau GK, et al. Predicting response to peginterferon alpha-2a, lamivudine and the two combined for HBeAg-negative chronic hepatitis B. Gut 2007;56:699-705. 21. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa- 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005;352:2682-2695. 22. Keeffe EB, Dieterich DT, Han SH, et al. A treatment algorithm for the Management of Chronic Hepatitis B Virus Infection in the United States: an update. Clin Gastroenterol Hepatol 2006;4:936-962. 23. Hussain M, Chu CJ, Sablon E, Lok AS Rapid and sensitive assays for determination of hepatitis B virus (HBV) genotypes and detection of HBV precore and core promoter variants. J Clin Microbiol 2003;41(8):3699-705. 24. Foucher J, Castéra L, Bernard PH, et al.. Prevalence and factors associated with failure of liver stiffness measurement using FibroScan in a prospective study of 2114 examinations. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006 Apr; 18(4):411-2. 25. Montazeri G, Estakhri A, Mohamadnejad M, et al. Serum hyaluronate as a non-invasive marker of hepatic fibrosis and inflammation in HBeAg-negative chronic hepatitis B. BMC Gastroenterol 2005;5:32. 26. Wai CT, Cheng CL, Wee A, Dan YY, et al. Non-invasive models for predicting histology in patients with chronic hepatitis B. Liver Int 2006;26(6):666-72. 27. Bruix J, Sherman M; Practice Guidelines Committee, American Association for the Study of Liver Diseases. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology 2005;42(5):1208-36. 28. Prati D, Taioli E, Zanella A, et al. Updated definitions of healthy ranges for serum alanine aminotransferase levels. Ann Intern Med 2002;137(1):1-10. 29. Kariv R, Leshno M, Beth-Or A, et al. Re-evaluation of serum alanine aminotransferase upper normal limit and its modulating factors in a large-scale population study. Liver Int 2006;26(4):445-50. 30. Perrillo RP, Lai CL, Liaw YF, et al. Predictors of HBeAg loss after lamivudine treatment for chronic hepatitis B. Hepatology 2002;36:186-194. 31. Nair S, Perrillo RP. Serum alanine aminotransferase flares during interferon treatment of chronic hepatitis B: is sustained clearance of HBV DNA dependent on levels of pretreatment viremia? Hepatology 2001;34(5):1021-6. 32. Kim HC, Nam CM, Jee SH, Han KH, Oh DK, Suh I. Normal serum aminotransferase concentration and risk of mortality from liver diseases: prospective cohort study. BMJ 2004;328(7446):983. 33. Chen CJ, Yang HI, Su J, et al. Risk of hepatocellular carcinoma across a biological gradient of serum hepatitis B virus DNA level. JAMA 2006;295:65-73. 34. Yuen MF, Yuan HJ, Wong DK, et al. Prognostic determinants for chronic hepatitis B in Asians: therapeutic implications. Gut 2005;54(11):1610-4. 35. Lai M, Hyatt BJ, Nasser I, et al. The clinical significance of persistently normal ALT in chronic hepatitis B infection. J Hepatol 2007;47:760-767. 36. Lai CL, Yuen MF. The natural history and treatment of chronic hepatitis B: a critical evaluation of Standard treatment criteria and end points. Ann Intern Med 2007;147:58-61. 37. Fung J, Yuen MF, Yuen JC, et al. Low serum HBV DNA levels and development of hepatocellular carcinoma in patients with chronic hepatitis B: a case-control study. Aliment Pharmacol Ther 2007;26(3):377-82. 38. Chu J, Hussain M, Lok AS. Quantitative serum HBV DNA levels during different stages of chronic hepatitis B infection. Hepatology 2002;36:1408-1415. 39. Knodell RG, Ihsak KG, Black WC, et al. Formulation and application of numerical scoring system for assessing histological activity in asymptomatic chronic active hepatitis. Hepatology 1981;1:431-435. 40. Ishak KG. Chronic hepatitis: morphology and nomenclature. Mod Pathol 1994;7:690-713. 41. The French METAVIR Cooperative Study Group. Intraobserver and interobserver variations in liver biopsy interpretation in patients with chronic hepatitis C. Hepatology 1994;20:15-20. 42. Bedossa P, Poynard T. The French METAVIR Cooperative Study Group. An algorithm for the grading of activity in chronic hepatitis C. Hepatology 1996;24:289-293. 43. Global surveillance and control of hepatitis C. Report of a WHO consultation organized in collaboration with the Viral Hepatitis Prevention Board, Antwerp, Belgium. J Viral Hepat 1999;6:35-47. 44. Alberti A, Chemello L, Benvegnu L. Natural history of hepatitis C. J Hepatol 1999;31:17-24. 45. Benhamou Y, Fleury H, Trimoulet P, et al. Anti-hepatitis B virus efficacy of tenofovir disoproxil fumarate in HIVinfected patients. Hepatology 2006;43:548-555. 46. Lai CL, Gane E, Liaw YF, et al. Telbivudine versus lamivudine in patients with chronic hepatitis B. N Engl J Med 2007;357:2576-2588. 47. Chang TT, Gish RG, Man R, et al. A comparison of entecavir and lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1001-1010. 48. Lai CL, Shouval D, Lok AS, et al. Entecavir versus lamivudine for patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2006;354:1011-1020. 101

49. Benhamou Y, Tubiana R, Thibault V. Tenofovir disoproxil fumarate in patients with HIV and lamivudine-resistant hepatitis B virus. N Engl J Med 2003;348:177-178. 50. Van Bommel F, Zollner B, Sarrazin C, et al. Tenofovir for patients with lamivudine-resistant hepatitis B virus (HBV) infection and high HBV DNA level during adefovir therapy. Hepatology 2006;44:318-325. 51. Fung SK, Chae HB, Fontana RJ, et al. Virologic response and resistance to adefovir in patients with chronic hepatitis B. J Hepatol 2006;44:283-290. 52. Chan HL, Heathcote EJ, Marcellin P, et al. Treatment of hepatitis B a antigen-positive chronic hepatitis with telbivudine or adefovir: a randomized trial. Ann Intern Med 2007;147:745-754. 53. Bourne EJ, Dienstag JL, Lopez VA, et al. Quantitative analysis of HBV cccdna from clinical specimens: correlation with clinical and virological response during antiviral therapy. J Viral Hepat 2007;14(1):55-63. 54. Lok AS, Lai CL, Leung N, et al. Long-term safety of lamivudine treatment in patients with chronic hepatitis B. Gastroenterology 2003;125:1714-1722. 55. Tan J, Degertekin B, Wong SN, et al. Tenofovir monotherapy is effective in hepatitis B patients with antiviral treatment failure to adefovir in the absence of adefovir-resistant mutations. J Hepatol 2008;48:391-398. 56. Liaw YF. Impact of YMDD mutations during lamivudine therapy in patients with chronic hepatitis B. Antivir Chem Chemother 2001;12:67-71. 57. Hadziyannis SJ, Tassopoulos NC, Heathcote EJ, et al. Long-term therapy with adefovir dipivoxil for HBeAgnegative chronic hepatitis B for up to 5 years. Gastroenterology 2006;131:1743-1751. 58. Fung SK, Wong F, Hussain M, et al. Sustained response after a 2-year course of lamivudine treatment of hepatitis B e antigen-negative chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2004;11:432-438. 102