Onkoloji de Faz 1 Klinik Çalışmalar Dr. Mehmet Artaç
Faz 1 Genellikle sağlıklı gönüllülerde, 20-80 kişide, güvenlik ve toksisite yönünden uygun doz aralığının saptanması amaçlanır. Yaklaşık 9-18 ay süreyle özel hastane birimlerinde gerçekleştirilir. Faz 1 çalışmalar bazı durumlarda hasta gönüllüler üzerinde de yapılabilir. Bu duruma örnek toksisitesi yüksek olan kanser ilaçlarıyla yapılan çalışmalardır.
Faz 1 Ana Amaç İlacın tek dozu ile insanda ortaya çıkan etkileri belirlenir İlaç dozunun aşamalı olarak artırılması sırasında farklı dozlarda toksisitenin izlenmesi söz konusudur (kademeli doz artışı). Bu fazın ana amacı güvenilirlik araştırmasıdır.
Faz 1 Diğer Amaçlar Doz kısıtlayıcı toksisitenin belirlenmesi (dose limiting toxicity, (DLT)) Tolere edilebilen en yüksek dozun belirlenmesi (maximum tolerated dose, (MTD)) İnsanlarda etki mekanizmasının, yapı aktivite ilişkisinin incelenmesi İlacın insandaki farmakokinetik profilinin gösterilmesi: Emilim, dağılım, metabolizma ve itrah düzeyinde inceleme Biyoyararlanım çalışmaları
Faz 1 Diğer Amaçlar Faz 2 çalışmalar için hastalara verilecek farmasötik şeklin ve güvenli doz (en iyi doz) aralığının tanımlanmasıdır.
Faz 1 Çalışmanın Parçaları Başlangıç dozu Doz artış metodu Her doz düzeyinde bulunacak hasta sayısı Doz kısıtlayıcı toksisite (DLT) Hedef toksisite düzeyi Maksimum tolere edilebilen doz (MTD) Faz 2 için önerilen doz
European Medicines Agency (EMEA) Preklinik Antitümör Etkinlik Değerlendirme Önerileri Çalışma Tanım Öneri In vitro İlaç aktivitesi: Uygun secilmiş hücre panellerinde ilaç için spesifik aktivite profilini gösteren IC 50 hesaplanması İlacın spesifik bir hedefi varsa, hücre kültüründe aktivitesi gösterilmiş olmalı Muhtemel direnç mekanizmaları çalışılmalı Hücre siklusu bağımlılığı ortaya konmalı Hastalık spesifik aktivite Hücre serisi panellerinin iyi karekterize edilmiş olması, US National Cancer Institute paneli kullanılabilir. P-glikoprotein, Multidrug resistance protein ekspresyonu Hücre serilerinde değerlendirilmeli
European Medicines Agency (EMEA) Preklinik Antitümör Etkinlik Değerlendirme Önerileri Çalışma Tanım Öneri In vivo Hayvan çalışmaları Xenograft veya allograft modeller olabilir. İlaçın veriliş yolu ve doz insanlar için uygulanabilir olmalı Etkinlik kriterleri değerlendirilmeli Tümör büyüklüğü, sağkalım süreleri, remisyon ve kür oranları belirtilmelidir.
Anti-kanser ajanlar için Faz 1 çalışma öncesi gerekli olan toksikolojik testler (International Conference of Harmonization (ICH) Kriterleri) Toksikoloji Tipi Gerekenler Yorumlar Tek doz çalışmalar Tekrar doz çalışmaları İki memeli türünde: kemirgen ve kemirgen olmayan çalışılmış olmalı Klinik formülasyonu Farklı dozlarda çalışılmalı İki memeli türünde: kemirgen ve kemirgen olmayan çalışılmış olmalı Klinik çalışma için formülasyon, doz, şema belirlenmiş olmalı Eğer bir monoklonal antikor kullanılacaksa kemirgen olmayan ve aynı hedefi taşıyan bir hayvan olabilir. MTD (LD10) belirlenmeli MTD kemirgenlerde mg/kg olarak belirlenir. Farmakokinetik parametreler ve toksik etkiler arasındaki ilişki incelenir. Kronik toksisite ( >6 ay ) İki memeli türünde: kemirgen ve kemirgen olmayan çalışılmış olmalı Tedavi ile ilişkili kronik ve geç etkilerin neler olduğu belirlenmeli Kronik toksisitelerin ağırlığı ve reversibilitesi değerlendirilir.
Başlangıç Dozu Belirleme Benzer formülasyon, uygulama şekli ve tedavi aralığı olan toksikolojik sonuçlara bakılmalıdır. Genellikle faredeki LD10 dozunun 1/10 eşdeğeri insanlarda başlangıç dozu olarak belirlenir. Bu dozun kemirgen olmayan türlerde ciddi toksisiteye neden olmamış olması gereklidir. Bu gibi durumlarda toksik dozun 1/3 1/6 sı başlangıç dozu olarak alınır.
Hayvanlarda kullanılan ilaç dozlarının insan dozlarına çevrimi Türler Hayvan dozu (mg/kg) Fare mg/kg İnsan dozu (mg/m 2 ) x3 Köpek Rat Maymun Tavşan 20 mg/kg mg/kg 3 mg/kg mg/kg 10 mg/kg mg/kg 5 mg/kg mg/kg 5 mg/kg 60 mg/m 2 x20 60 mg/m 2 x6 60 mg/m 2 x12 60 mg/m 2 x12 60 mg/m 2
% Toxicity Klasik Faz 1 Çalışma Şeması 100 33 0 d 1 d 2... mtd Dose 12
Possible Dose-Toxicity & Dose-Efficacy Relationships for Targeted Agent Probability of Outcome 0.0 0.2 0.4 0.6 0.8 1.0 0 2 4 6 8 10 12 dose Efficacy Toxicity
Terapötik İndeks
Terapötik İndeks Faz 0 Çalışmalar Geniş Terapötik İndeks = Hedefe yönelik ajanlar Faz 0 Çalışma: İlacın hedef ile ilişkisi, sonlanım noktası toksisite değildir. Örnek; 2 aday molekülden hangisi ile devam edilecek Farmakodinamik sonlanım noktası Farmakokinetik- sonlanım noktası Hedefle ilgili biomarkır validasyonu Doz artımına izin verilir, ancak MTD değerlendirilmez. Dar Terapötik İndeks = Sitotoksik ajanlar Klasik Faz 1 çalışma ile değerlendirilebilir.
Gefitinib (ZD1839) İnsan üzerindeki ilk denemesi sağlıklı gönüllüler üzerinde yapılmıştır. İlacın farmakokinetik özellikleri ve yiyecekle absorbsiyonu değerlendirilmiştir. İlacın günde tek doz uygulanmasının yeterli olduğu bulunmuştur. Daha sonra kanserli hasta popülasyonundaki calışmaları devam etmiştir.
Faz 1 Çalışmalarda Doz Artış Metodları Kural bağımlı dizaynlar Klasik 3+3 dizayn Model bağımlı dizaynlar Komputerize ve istatistiki değerlendirme Hastaların terapötik olmayan düşük dozlara maruziyetini azaltmak, mümkün olduğunca hastaları terapötik doz aralığında tedavi etmek
Standart Faz 1 Doz Artış Şeması (3+3)
Faz 1 Doz Artış Şemaları Fibonacci şemasına göre; başlangıçta %100 doz artımı, sonraki dozlarda sırasıyla %67, %50, %40, ve diğer dozlar için %30-35 doz artımı yapılır. (1,1,2,3,5,8,13,21,, aslında doz artım oranı sabittir. Buna Golden Number ~ 1.618034) Akselere titrasyon şemasına göre; orta derecede toksisite görülene kadar %100 doz artımı yapılır. Aynı hasta üzerinde doz artımı yapılabilir..
Basit Aşağı ve Yukarı Dizayn Hastaların gereksiz toksisiteye maruz kalması riski yüksektir.
3+3 Dizayn
Accelerated Titration Design
Farmakolojik Kılavuz Desteği ile Doz Artımı
Faz 1 çalışma sonlanım noktaları Sonlanım noktaları Değerlendirme Toksik etkiler Standart toksisite criterleri (CTCAE v 3.0) PK C max yarılanma ömrü, AUC Fonksiyonel görüntüleme sonuçları Tümör glukoz uptake değişimi Moleküler etkiler Tümördeki hedefin inhibisyonu Anti tümör etkiler RECIST kriterleri
Doz Kısıtlayıcı Toksisite (DLT) Tipi Nötrofil sayısı Trombosit sayısı Myelosupresyon komplikasyonları Doz kısıtlayıcı toksisite Grade 4 (<500) > 5 gün Grade 4 (<25 bin) Febril nötropeni, trombositopenik kanama Hepatik AST ve ALT grade 3 Diğer major organ toksisiteleri Grade 3
Maksimum Tolere Edilebilen Doz (MTD) Avrupa ve Amerika da farklı tanımlamalar söz konusudur. Amerika da hastaların %33 den azında DLT görüldüğü dozun bir alt doz basamağı olarak kabul edilir. Önerilen faz 2 dozu MTD dir. Avrupa ve Japonya da ise hastaların %33 ünden fazlasında DLT görüldüğü en düşük dozdur. Önerilen faz 2 dozu MTD nin bir doz aşağısıdır.
Faz 1 İlaç Araştırmalarında Ulusal ve Uluslararası Mevzuat Klinik araştırmalardaki dört temel unsurun (araştırmacı, gönüllü/denek, destekleyici, denetleyici) yetki ve yasal sorumlulukları İlaç Araştırmaları Hakkında Yönetmelik te ve İyi Klinik Uygulamalar Kılavuzu nda açıkça belirlenmiştir.
Faz 1 İlaç Araştırmalarında Ulusal ve Uluslararası Mevzuat Dünya Sağlık Örgütü tarafından da kabul edilmiş olan Helsinki Deklarasyonu uluslararası standartlara rehber olabilecek niteliktedir. Araştırmaların; Bağımsız bir etik kurul tarafından incelenmesi Yapıldığı ülkenin yasalarına uygun olması Bilimsel ilkelere uygunluğu ve işinin ehli kişiler tarafından yapılması Katılan kişilerin izni ve rızasının yazılı olarak bir tanık huzurunda alınması İnsanların yaşamını, sağlığını, onurunu ve özel yaşamın gizliliğinin korunması
Hasta Populasyonu-Protokolü Nasıl Yazalım? Bu bölümde hangi hastaların çalışmaya alınacağı açıkca belirtilmelidir. Hasta alım ve dışlama kriterlerinin liste halinde verilmesi uygundur. Örneğin yeni bir aromataz inhibitörünü (anti-östrojen) meme kanserli hastalarda kullanmak istiyoruz. Böyle bir ajanı meme kanserli hastalarda kullanmadan önce sağlıklı kadın gönüllülerde doz araştırması yapmak istiyoruz. Bu tip ilaçlarda doz belirleme için toksisite değil, plazma östrojen düzeyini baskılama özelliği önemlidir. Bu ajanlar ile yapılan çalışmalar hamile olmayan kadın gönüllüler için güvenlidir. Bu nedenle, alım kriteri olarak belirli bir yaş grubu ve menapoz durumu önemli olacaktır.
Tedavi Protokolü Nasıl Yazalım? Protokolün bu bölümünde her doz basamağı için verilecek ilaç dozu ve uygulama şeması verilmelidir. İlaçla ilgili premedikasyon, postmedikasyon ve doz ayarlamalarının nasıl yapılacağı belirtilmelidir. DLT'nin ne olduğu ve doz azaltımının nasıl yapılacağı açıklanmalıdır. Tedavi süresi ve siklus sayısı belirtilmelidir.
Toksik Etkiler İlaç ile ilişkili olabilecek tüm advers etkiler kayıt edilmelidir. Amerikan Ulusal Kanser Ensitüsünün geliştirmiş olduğu genel toksisite kriterleri kullanılmalıdır (version 3.0 of the Common Terminology Criteria for Advers Events veya CTCAE).
Cevap Kriterleri Faz 1 klinik çalışmalarda tümör cevabı primer amaç değilse bile genellikle sekonder amaçtır. Ölçülebilen lezyonların tedavi sürecinde objektif değişimini ifade eder. Uluslararası çalışma grubunun hazırlamış olduğu tedavi cevap kriterleri (RECIST 1.1) 2009 yılında güncellenmiştir. Lösemiler gibi RECIST kriterlerine uymayan özel hasta gruplarında farklı cevap kriterleri kullanılmalıdır.
Bilgilendirilmiş Gönüllü Olur Formu Bu formun imzalanması hastanın kendisine uygulanacak tanı ve tedavi yöntemlerinin kapsamını, yararlarını, olası istenmeyen sonuçlarını (risklerini), söz konusu yönteme seçenek oluşturabilecek öteki yöntemleri ve onların yapısal, sonuçsal özelliklerini bilerek tamamen serbest irade ile, özgür biçimde bu uygulamaları kabul etmesidir.
Advers Olay Bildirimleri Bir ürün ile ilgili klinik araştırmaya iştirak eden gönüllüde görülen ve uygulanan tedavi ile sebepsel ilişkisi olan veya olmayan tüm istenmeyen tıbbi olayları ifade eder. Klinik araştırmalardan gelen advers etkiler Sağlık Bakanlığı İlaç ve Eczacılık Genel Müdürlüğü, Klinik Araştırmalar Şube Müdürlüğü ne bildirilmelidir.
Teşekkürler