Karaciğer Transplantasyonu Olgularında Hepatit B Tedavisi Dr. Ziya Kuruüzüm DEÜTF Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD BUHASDER 2017: 7. Tepecik Enfeksiyon Günleri 1-5.11.2017, Hilton Dalaman Otel, Muğla
Sunum Planı HBV doğal seyri HBV ve siroz/kanser riski Karaciğer transplantasyonu ve HBV rekürrensi HBV profilaksisinin önemi Transplantasyon sonrası HBV profilaksi seçenekleri Bireyselleştirilmiş seçenekler
HBV Doğal Seyir İyileşme %10-70 Perinatal/Çocukluk Yetişkin Akut enfeksiyon Akut enf. %30-90 Kronik enfeksiyon <%5 %95 Kronik enfeksiyon İyileşme %10-30 KRONİK HEPATİT %70-90 İnaktif taşıyıcılık SİROZ HCC
HBV ve Siroz / Kanser Riski KHB tanısı aldıktan sonra kümülatif siroz gelişme insidansı % 8-20 (5 yılda) Hepatik dekompanzasyon % 20 Kompanse sirozlu hastalarda 5 yıllık yaşam % 80-86 Dekompanse sirozlu hastalarda ise % 14-35 HBV ve HCV nedeniyle yüksek HCC insidansı (5. en yaygın kanser, tüm kanserlerin % 5 i) EASL Guidelines. J Hepatol 2012; 57 : 167-185.
HBV ve Siroz İnsidansı 3000 2500 3582 olguda bazal HBV DNA düzeyine göre siroz gelişme insidansı (100 000 kişi yılı başına) 2498,3 2000 1500 Bazal HBV DNA (kopya/ml) 1878,6 1000 500 338,8 429,9 774 0 <300 300-9 900 10 000-99 000 100 000-990 000 >1 000 000 Iloeje UH, Gastroenterology 2006;130:678.
HBV ve HCC İnsidansı 20 15 HBV DNA (kopya/ml) 12,17 14,89 10 5 1,3 1,37 3,57 0 Negatif <10 10 000-100 000 105-106 >1 000 000 Chen et al, JAMA 2006.
Karaciğer transplantasyonu ve HBV Karaciğer transplantasyonu (KT), HBV ilişkili son dönem karaciğer yetmezlikli hastalar için en optimal tedavi yöntemidir Başarı HBV replikasyonunun supresyonu ile doğru orantılıdır Profilaksi yok >>> sağkalım düşük Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
Transplantasyon sonrası HBV rekürrensi Tedavisiz kaçınılmaz Hızlı klinik bozulma, hepatit tablosu HBsAg (+) > HBV DNA (+) > biyokimyasal > histolojik > klinik tablo Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21, 632-43.
HBV rekürrensi risk faktörleri Avrupa dan 17 merkez 201 karaciğer transplant hastası HBV ye bağlı siroz Transplantasyon öncesi HBV DNA (-) > düşük risk HDV ko-enfeksiyonu Akut karaciğer yetmezliği Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21, 632-43.
KT ve HBV profilaksisi Tarihsel süreç Hepatit B Immunglobulini (HBIg) kullanımı -(1990) Lamivudinin kullanıma girmesi (HBIg + LAM) Genetik bariyeri yüksek antivirallerin kullanıma girmesi (TDF/ETV ± HBIg) Risk profiline göre bireyselleştirilmiş rejimler Sağkalım: %85 vs %45 (HBIg öncesi) Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
KT ve HBV profilaksisi Tarihsel süreç Anti-HBc (+) donörler HBsAg (+) donörler Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
Anti HBc (+) Organ Alıcılarında De-Novo Hepatit B Riski Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
HBIg Monoterapisi İlk etkili ajan HBV recurrensinde azalış (%75 > %33) Sağkalım oranlarında anlamlı artış (%54 > %83) Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21, 632-43.
HBIg Etki Mekanizması Dolaşımdaki viriyonları nötralize etme Hepatositlere bağlanmayı engelleme Antikor bağımlı hücre aracılı sitotoksisiteyi artırma Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21, 632-43.
HBIg Monoterapisi - Dezavantajları HBsAg de direnç gelişimi ve antiviral etkinin yokolmasıyla sonuçlanabilecek potansiyel genetik mutasyonlar Her hastada ulaşılamayan koruyucu antikor titreleri Parenteral uygulamalarıyla karşılaşılan zorluklar Yüksek maliyet Günümüzde terkedilmiştir Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
LAM Monoterapisi HBV ye etkili ilk antiviral Dekompanse sirozda dahi etkili ve güvenilir Post transplant HBV recurrensi: %30 (=HBIg) Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
LAM Monoterapisi - Dezavantajları Çoğu HBV DNA polimeraz mutasyonları >> ilaç direnci Bu hastalar aynı zamanda transplantasyon anında da daha yüksek viremik hastalar (=HBIg) TDF ve ETV den sonra günümüzde terkedilmiştir Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
Adefovir Monoterapisi ± LAM 2003 yılında ruhsat LAM dirençli olgularda seçenek? Schiff ve ark.: Transplantasyon sonrası 24 hastaya ADF± LAM (HBIg kullanılmamış) verilmiş HBV recurrensi: % 0 (36 ay) Schiff E et al, ADF for wait-listed and post liver transplantation patients, Liver Transpl 2007;13:349-360.
Adefovir Terapisi Dezavantajları Potansiyel nefrotoksisite Direnç gelişimi Günümüzde ilk tercih değildir Schiff E et al, ADF for wait-listed and post liver transplantation patients, Liver Transpl 2007;13:349-360.
HBIg + Nükleoz(t)id Analogları Kombinasyon tedavileri (profilaksileri) HBIg + LAM başlıca ve en uzun süre kullanılan TDF ve ETV gibi yüksek etkili, iyi tolere edilebilen, genetik bariyeri yüksek moleküllerden sonra Çok sayıda çalışma, hasta sayıları düşük Genel rekürrens oranları < % 10 Günümüzde en çok tercih edilen Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
KVY (%) CORAL-I: Sonuçlar 100.0 100.0 97.2 97.2 97.2 n N 34 34 34 34 33 34 33 34 33 34 Hızlı Virolojik Yanıt (4. hf) Tedavi Sonu Yanıt (24. hf) KVY 4 KVY 12 KVY 24 Hiçbir hastada alevlenme yaşanmadı, bir hastada nüks Nüks görülen zamanda, hastanın başlangıçta olmayan R155K NS3 proteaz, M28T+Q30R NS5A, ve G554S+G557R NS5B, dirençleri tespit edildi Kwo P et al. N Engl J Med. 2014;371(25):2375-82.
Kombinasyon Tedavileri Üç farklı sistematik derleme Katz et al, Cholongitas E et al, Wang et al Kombinasyon tedavileri HBIg monoterapisine göre daha iyi Antiviral monoterapisine göre daha iyi Zanetto A et al, New perspectives on treatment of HBV after liver transplantation. Ann Transplant, 2016;21, 632-43.
Kombinasyon Tedavileri Etkinlik karşılaştıran randomize çalışmalar yok Bir sistematik derleme (Cholongitas E et al); (HBIg + ADF) > (HBIg + LAM) (%2 vs %6.1) HBIg + ETV veya TDF Rekürrens oranları % 0 - % 4 Bir sistematik derleme (Cholongitas E et al); (HBIg + ETV veya TDF) > (HBIg + LAM) (%1 vs %6.1)
Kombinasyon Tedavileri: Artılar/Eksiler Artılar Yüksek etkinlik Düşük rekürrens oranları Artan sağkalım Eksiler Maliyet (100,000 $/ilk yıl) (sürdürülemez) Adherens sorunları
Alternatif Profilaksi Arayışları HBIg dozunu azaltma HBIg ı tümden çıkarma Adherens sorunlarını çözme IV > IM > SC Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
HBIg Doz Azaltma Stratejileri - 1 Düşük doz HBIg (IM) + Antiviral Gane et al; HBIg (400-800 IU/gün ilk hafta, sonra aylık)+ LAM İlk yıl: %1 Beşinci yıl: %4 Zheng et al; HBIg (800 IU/haftalık, sonra aylık)+ LAM İkinci yıl: % 15 Rekürrens oranları başlangıç HBV DNA>100,000 k/ml ise anlamlı yüksek Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
HBIg Doz Azaltma Stratejileri - 2 İhtiyaç halinde HBIg kullanımı + Antiviral Amaç Anti-HBs yi 50-100 IU/L aralığında tutmak Daha ekonomik (?) Sık monitorizasyon gerekliliği Hastadan hastaya değişen doz Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
HBIg Doz Azaltma Stratejileri - 2 Jiang et al; HBIg + LAM İlk yıl: % 2,3 Üçüncü yıl: % 6,2 Beşinci yıl: % 8,2 Rekürrens oranları başlangıç HBV DNA>100,000 k/ml ise gene anlamlı yüksek Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
Kombinasyon Tedavisi Sonrası HBIg ı Kesme Sınırlı sayıda, randomize olmayan, gözlemsel çalışma Bir sistematik derleme (Cholongitas E. et al); (4) 102 hasta, HBIg kesilmesi, 24 ay izlem ETV/TDF: % 3,9 HBIg + ETV/TDF: %1 Cholongitas E et al. Am J Transplant 2013, 13:353-62.
HBIg sız Profilaksi Stratejileri Sadece antiviral (HBIg sız) profilaksi Çalışma sayısı son derece az Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
HBIg sız Profilaksi Stratejileri - ETV ETV monoterapisi 80 hasta 26 ay izlem HBsAg (+): % 22,5 HBV DNA (+): % 1,2 (1 hasta) Başlangıç HBV DNA < 100,00 k/ml ve HBsAg < 1000 IU/ml ise, hastaların tamamı HBsAg (-), (diğer grup % 78) Fung J et al, ETV monotherapy is effective Gastroenterology 2011;141.
HBIg sız Profilaksi Stratejileri - ETV ETV monoterapisi, 142 hasta LAM monoterapisi, 176 hasta Üç yıl izlem ETV: % 0 LAM: % 17 Fung J et al, Oral NUC s without HBIg Am J Gastroenterol 2013;108.
HBIg sız Profilaksi Sistematik Derleme Sınırlı sayıda, randomize olmayan, gözlemsel çalışma ETV/TDF (HBIg yok) HBsAg (+): % 26 (29/112) HBsAg ve HBV DNA(+): % 0,9 HBIg + LAM HBsAg (+): % 5,9 (109/1834) HBsAg ve HBV DNA(+): % 3,8 Cholongitas E et al. Transpl Infect Dis 2012, 14:479-87.
Alternatif Profilaksi Arayışları - HBV Aşısı Çekici bir seçenek? Düşük riskli hastalarda? Sanchez Fueyo ve ark. 16 hasta Bir yıl HBIg kullanımından sonra Yararlı ve kost efektif? Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
Kişiselleştirilmiş HBV Profilaksisi HBV rekürrensini etkileyen Viral faktörler Transplantasyon anındaki HBsAg ve HBV DNA ** seviyeleri Antiviral direnç ** Ko-enfeksiyon varlığı (HDV, HIV vb.) Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
Kişiselleştirilmiş HBV Profilaksisi HBV rekürrensini etkileyen Konak faktörleri Tedavi adherensi Pretransplant HCC varlığı (tekrarlıyorsa**) Antiviral ajana bağlı faktörler Antiviral potansiyel Genetik bariyer Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
Kişiselleştirilmiş HBV Profilaksisi HBV rekürrensini azaltan faktörler HDV Fulminan hepatit Jiménez-Pérez M et al, Hepatitis B after liver transplantation, WJG 2015.
Sonuç - HBV Rekürrensi Düşük Hastalar Transplant öncesi viremi yok Antiviral direnç yok Fulminan hepatit Uyum sorunu yok TDF/ETV (HBIg sız) ya da Kısa süreli (1 6 ay) HBIg + TDF/ETV
Sonuç - HBV Rekürrensi Yüksek Hastalar Transplant öncesi viremi var/yüksek Antiviral direnç var HCC varlığı Uzun süreli HBIg + TDF/ETV
Sabrınız için teşekkürler