Primer İmmün Yetmezlikler Prof.Dr. Yıldız Camcıoğlu 1-2 1. Türk İmmünoloji Derneği Primer İmmün Yetersizlik Alt Grubu Başkanı 2. İ.Ü.Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalığı Ana Bilim Dalı Enfeksiyon Hastalıkları, Klinik İmmünoloji ve Allerji Bilim Dalı Başkanı Giriş Konağın kendisinden farklı yapıya sahip maddeleri yabancı olarak algılayıp onu yok etmek üzere harekete geçmesine immünite - bağışıklık adı verilmektedir. İmmünite, başlangıçta, enfeksiyon hastalıklarına karşı direnç olarak tanımlanmış ancak bu gün kapsama alanı enfeksiyondan, primer immün yetersizlikler, transplantasyon veya kanser gibi birçok hastalıkları da içine alarak oldukça genişlemiştir. Enfeksiyonlara veya yabancı bir maddeye karşı savunmayı sağlayan hücreler, dokular ve moleküllerin toplamına Bağışıklık Sistemi veya İmmün Sistem adı verilmiştir. İmmün sisteminde eksiklikle doğan bireylerin ciddi veya fatal seyirli enfeksiyon hastalıklarına yakalanmaları immün sistemin enfeksiyonlardan koruyucu niteliğini çarpıcı biçimde vurgulamaktadır. İmmünoloji bilim dalı bağışıklık sisteminin vücuda yayılan yabancı molekül veya patojenlere verdiği yanıtları inceleyen bir bilim dalıdır. Primer İmmün Yetersizlik nedir? Bağışıklık sistemi, fizik bariyerler, hücreler ve serumda çözünür maddeleri içeren farklı savunma mekanizmalarından oluşur. Bağışıklık sistemi, bireyin çevresindeki milyonlarca mikroorganizmaya karşı konağı iki koldan savunur. Bunların ilki enfeksiyon etkeninin vücuda girmesiyle hemen başlayan özgül olmayan doğal immün yanıtdır, ikincisi daha sonra patojene özgül gelişen edinsel (adaptif) immün yanıttır. Her iki kol ardışık olarak görevlerini yaparak konağın hayatını sağlıklı sürdürmesini ve enfeksiyonlara direnç kazanmasını sağlar. Birbirleriyle bir orkestranın uyumuna benzer şekilde çalışan iki sistemin bileşenlerinden herhangi bir hücre (T, B, NK, nötrofil, makrofaj ve dendiritik hücreler), hücre algacı (reseptör), sitokin, hücre içi uyarı proteinleri, bağlanma molekülleri, düzenleyici proteinler, kompleman sistemindeki proteinlerden birinden yoksun doğan bireyler Primer İmmün Yetersizlik olarak tanımlanmaktadır. Primer immün yetersizliği olan hastalarda eksikliğe bağlı olarak enfeksiyonların denetimi sağlanamaz ve yineleyen enfeksiyonlar görülür. Sık hastalanan çocuk kimdir? Çocukluk çağında normal kabul edilen sayıdan fazla solunum yolu enfeksiyonu geçiren çocuklar sık hastalanan çocuk olarak tanımlanır. Bu enfeksiyonların tanısı hekim tarafından konulmuş olmalıdır. Aslında hayatın ilk beş yılı enfeksiyon hastalıklarına yatkın bir dönemdir. Bu yaşlardaki küçük çocukların enfeksiyonlara eğilimi birçok etmene bağlıdır; İmmünolojik immatürite Enfeksiyon etkeni ile ilk kez karşılaşma Kötü sağlık ve beslenme koşulları Kalabalık ev ortamı Yuva ve okul ortamında hasta kişiler ile sık temas Sağlıklı çocuklarda enfeksiyonların sıklığı belirli sayıya kadar normal sayılmaktadır. Sağlıklı çocuklarda solunum yolu hastalıklarının sıklığı: 5 yaşın altındaki sağlıklı çocuklarda; 4-9 kez/yıl üst solunum yolu enfeksiyonu 1 yaş küçük sağlıklı çocuklarda AOM (Akut otitis media) ortalaması; % 62'si en az yılda bir kez, % 17'si yılda 3 veya 3 den fazla, 3 yaşın altındaki çocukların AOM ortalaması ise % 80'i en az 1, % 46'sı 3 veya daha fazla sayıda.
Hangi belirtiler Primer İmmün Yetersizlik tanısını düşündürmelidir? Sık hastalanan çocuğun öyküsü ve fizik bulguları bize primer immün yetersizlik hakkında ipuçları vermektedir. Öykü dikkatle alınmalı ve aşağıdaki bilgilere ulaşıldığında hasta mutlaka immünolojik açıdan incelenmelidir. Jeffrey Modell Vakfı tarafından aşağıda sıralanan bulgular Primer İmmün yetersizilik hastalıkları için uyarıcı belirtiler olarak kabul edilmektedir; 1. Bir yılda 8 den fazla enfeksiyon 2. Bir yılda 2 den fazla ciddi sinüs enfeksiyonu 3. 2 aydan uzun süren etkisiz antibiyoti kullanımı 4. Bir yılda 2 den fazla pnömoni 5. Büyüme ve gelişme geriliği 6. Yineleyen cilt, derin doku veya organ apseleri 7. Bir yaşından sonra ağızda veya ciltde süregen mantar enfeksiyonu 8. Enfeksiyonu iyileştirmek için damar içi antibiyotik kullanımı gereksinimi 9. 2 den fazla derin doku yerleşimli enfeksiyon 10. Ailede primer immün yetersizlik öyküsü Ayrıca aşağıda sıralanan bazı belirtilerde Primer İmmün yetersizilik hastalıkları için uyarıcıdır: 11. Canlı aşıya bağlı komplikasyonlar 12. KİT yapılmadan kronik GVH 13. Atipik mikobakteri ye bağlı sistemik bir hastalık 14. P. jiroveci pnömonisi 15. Otoimmünsitopeniler 16. Nedeni bilinmeyen ekzema 17. Granulomatozis 18. Hemofagositik sendrom, 19. Lenfoproliferatif hastalıklar 20. Bazı solid tümörler Ancak bazı klinik belirtileri olan çocuklarda mutlaka immün yetersizlik bakımından incelenmelidir; Telenjiektazi Ataksi Kısa-ekstremiteli cücelik Kıkırdak-saç hipoplazisi İdiopatik endokrinopati Kısmi albinizm Tetani Ekzema Fizik muayenede, primer immün yetersizliği düşündüren ipuçları nelerdir? Yineleyen ve sürekli ateş eğrisinin yanısıra büyüme ve gelişme geriliğinin olması şüphe uyandırmalıdır. Farinks muayenesinde, tonsillerin küçük ve submandibuler lenf adenopatinin olmaması immün yetersizlik açısından basit ancak önemli bir ipucudur. Hepatosplenomegali ve diğer organlardaki patolojik belirtiler de dikkate alınmalıdır. Enfeksiyonların türü immün yetersizlik hakkında ipucu verir mi? Hümoral immün yetersizliği olan olgularda streptokok, stafilokok ve haemophilus gibi piyojenik etkenlere bağlı enfeksiyonlar, tek bir anatomik odakta kalmayıp genellikle birden fazla organı veya aynı organda birkaç bölgeyi tutabilirler. Otit, sinüzit, bronşit, pnömoni, septisemi gibi yineleyen sinopulmoner enfeksiyonlar görülür. Enterovirüsler, salmonella, campylobacter ve mycoplasma daha az sıklıkla enfeksiyonlardan sorumlu etkenlerdir. T hücre yetersizliği olan çocuklarda enfeksiyonlar çok erken, doğumdan itibaren başlar ve intrasellüler sistemik viral enfeksiyonlar, BCG itis, mikobakteri enfeksiyonları daha sıktır. Fagosit sisteminde bozukluğu olan çocuklarda süt çocuğu ve erken çocukluk döneminde lenfadenit, deri, karaciğer, akciğerde apseler, sellülit, furonkül gibi deri enfeksiyonları sık görülür. Kompleman komponentlerinin özellikle geç komponentlerinin eksikliklerinde Neisseria türleri ile yineleyen enfeksiyonlar dikkati çeker. Streptokok ve haemophilus gibi piyojenik etkenler de sistemik enfeksiyonlar gelişebilir. Primer immün yetersizliği olan hastalıklarında tanı ne zaman konulmalıdır? Primer immün yetersizliği olan hastaların tanısı da büyük oranda ilk 5 yaş içinde konulmalıdır; % 40 Bir yaş altında % 40 1 ila 5 yaş arasında
% 15 5 ila 16 yaş arasında % 5 Erişkin döneminde Primer immün yetersizlik hastalıklarının sınıflaması 1. Antikor eksikliğine bağlı Primer immün yetersizlikler a. Btk eksikliği (X e bağlı agammaglobulinemi) b. Agammaglobulinemi Otozomal resessif c. Selektif IgA eksikliği d. Değişken immün yetersizlik (CVID)(ICOS, TACI, CD19, BAFF reseptör eksikliği) e. Hiper IgM (CD40 Ligand, CD40, UNG, AID eksikliği) f. IgG alt grubu eksikliği g. Spesifik Antikor eksikliği h. Κ zincir eksikliği i. IgM eksikliği j. Süt çocuğun geçici hipogammaglobulinemisi k. Timoma 2. Kombine immün yetersizlikler (SCID; ağır kombine immün yetersizlik) a. T - B + Ağır kombine immün yetersizlik X-e bağlı ( c eksikliği) Otozomal resesif (Jak 3 eksikliği) Interlökin-7 Reseptör (IL-7R)α eksikliği CD45 eksikliği CD3δ/ CD3ε/ CD3ζ eksikliği Coronin 1A b. T - B - Ağır kombine immün yetersizlik RAG 1/2 eksikliği ADA eksikliği DNA PKcs eksikliği Retiküler disgenezi Artemis eksikliği c. Omenn sendromu d. DNA ligaz IV eksikliği e. Cernunnos/XLF (XRCC4-like factor) eksikliği f. CD40 Ligand eksikliği g. CD40 eksikliği CD3 eksikliği h. Purin Nukleosid fosforilaz (PNP) eksikliği i. CD8 eksikliği j. ZAP70 (zeta associated protein zeta ilişkili protein) eksikliği k. Ca ++ kanal defekti l. MHC I eksikliği m. MHC II eksikliği n. WHN (winged helix) eksikliği o. CD25 eksikliği p. STAT5b eksikliği q. CD3 eksikliği r. Dock 8 eksikliği 3. Diğer iyi tanımlanmış immün yetersizlikler a. Wiskott-Aldrich syndromu (WAS) b. DNA onarım bozukluğu (Ataxia- telengiectasia, ATLD, Nijmegen breakage sendromu, Bloom sendromu, ICF sendromu, PMS 2 eksikliği) c. Di George Anomalisi d. Primer CD4 eksikliği e. Comel-Netherton sendromu f. Kısa ekstremiteli iskelet displazisi g. Kıkırdak saç hipoplazisi h. Hiper IgE sendromları (otosomal dominanat ve resessif) i. Kronik Mukokutannö Kandidiazis j. Hepatik veno-okklusif hastalık-immün yetersizlik (VODI) k. X e bağlı diskeratozis konjenita 4. Immün sistemin regülasyon bozukluğuna bağlı hastalıklar a. Hipopigmentiye eşlik eden immün yetersizlikler (Chediak Higashi sendromu, Gricelli sendromu, Hermansky-Pudlak)
b. Ailevi hemofagositik lenfohistiositozis (Perforin eksikliği, UNC13D, Syntaxin 11eksikliği) c. X e bağlı lenfoproliferatif hastalık (SH2D1A, XIAP eksikliği, ITK eksikliği) d. Otoimmün Lenfoproliferatif Sendrom (ALPS) (Fas, Fas L, Caspas 10, Caspas 8 eksikliği) e. Kronik Mukokutanöz Kandidiazise eşlik eden poliendokrinopati (APECED) f. IPEX(İmmün sistemde regulasyon bozukluğu, poliendokrinopati, enteropati) g. CD 25 eksikliği 5. Fagosit sayısal ve İşlev bozuklukları a. Oksidasyon metobolizmasında bozukluk olan hastalıklar Kronik granulomatöz hastalık XL, AR Myeloperoksidaz eksikliği b. Diğer eksiklikler Lökosit adezyon molekülü eksikliği 1,2,3 Rac 2 eksikliği G-6PD eksikliği Spesifik granül eksikliği Schwachman sendromu Doğumsal nötropeni (Kostman) Siklik Nötropeni Lokalize juvenil Periodontit Papillon-Lefevre Sendromu c. Monosit ve Th1 T hücre iletişiminde eksiklik IFN R1/2 eksikliği IL-12 R 1 eksikliği IL-12 p40 eksikliği STAT1 eksikliği d. Pulmoner alveolar proteinozis 6. Doğal immün Sistemde eksiklik ile seyreden primer immün yetersizliği a. Anhidrotik ektodermal displaziye eşlik eden immün yetersizlik (EDA-ID) b. IL-1 reseptörüne eşlik eden kinaz 4 eksikliği (IRAK-4) c. MyD88 eksikliği d. WHIM(siğil,hipogammaglobulinemi, enfeksiyonlar,myelokatheksiz) e. Epidermodisplazia verruciformis f. Herpes Simplex ensefaliti (HSE) g. Kronik Mukokutanöz kandidiazis h. Tripanosomiazis 7. Otoinflamatuvar hastalıklar a. FMF b. TRAPS c. Hiper IgD d. Mucle-Wells sendromu e. Ailevi soğuk otoinflamatuvar sendrom f. NOMID veya CINCA g. PAPA sendromu h. Blau sendromu 8. Kompleman Eksiklikleri a. C1q eksikliği b. C1r eksikliği c. C1s eksikliği d. C4 eksikliği e. C2 eksikliği f. C3 eksikliği g. C5 eksikliği h. C6 eksikliği i. C7 eksikliği j. C8 a veya C8b eksikliği k. C9 eksikliği l. C1 inhibitör eksikliği m. Faktör I eksikliği n. Faktör H eksikliği o. Faktör D eksikliği p. Properdin eksikliği
q. Kompleman reseptör 3 (CR3) eksikliği r. Mannoza eşlik eden serin proteinaz (MASP2) eksikliği s. Membran atak komplex inhibitör (CD59) eksikliği t. Mannoz bağlayan protein (MBP) eksikliği u. Paroksismal Nokturnal Hemoglobunüri v. Fikolin 3 eksikliğ ile immün yetersizlik Primer immün yetersizlik hastalıklarında son gelişmeler nelerdir? Önceleri sadece hücrelerin yoksunluğu ile tanımlanabilen primer immün yetersizlik hastalıkları daha sonra bazı hastalıkların yakın akrabalar arasında daha sık görülmesi gözlemi sonucunda kalıtımsal incelemeleri tetiklemiştir. Son yıllarda ciddi hastalık tablosu ile ortaya çıkan belirli bakteri, virus ve mantar enfeksiyonlarına eğilime yol açan genetik hastalıkların saptanması birçok primer immün yetersizlik hastalıklığının aydınlanması için umut ışığı olmuştur. Ayrıca, bu çalışmalardan elde edilecek bilgilerin ışığında bağışıklık sistemi hastalıklarının onarımını sağlayacak yeni tedavi yöntemlerini geliştirilmesine, bireylerin yaşam kalitelerinin yükselmesine ve hatta bazılarının hastalıklarını yaşamla bağdaşır hale gelmesine olanak sağlayacaktır. Bu nedenlerden dolayı immünoloji, klinisyenlerin, bilim adamlarının ve halkın ilgisini çekmektedir. Primer immün yetersizlik olah hastaların çözüm bekleyen sorunları nelerdir? Primer immün yetersizlik ile üğraşan merkezlerin çoğalması ile hasta sayıları artmıştır. Kemik iliği tranplantasyonu, intrarvenöz immünoglobülin (IVIG) tedavisi ve diğer koruyucu tedaviler ile 20 yaşın üzerinde yaşayan çok sayıda hasta bulunmaktadır. Ancak bu hastaların birçok sorunuda çözüm beklemektedir. Sorunlar şu şekilde sıralanabilir: Bu sorunlar SGK a bildirilmiştir. 1. Primer immün yetersizlik tanısı için izlenen algoritmi hızla tamamlanmalı, maliyet sınırlanmamalıdır. Ağır kombine immün yetersizlik hastalıkları (SCID) pediatrik acil kabul edilmektedir. 2. Ağır kombine immün yetersizlik hastalıklarının (SCID) erken tanısı TREC testi ile yenidoğan taraması yapılarak konulabilmektedir. Yenidoğan taraması ile erken tanı konulup kemik iliği transplantasyonu yapılan hastaların hayatı kurtulmaktadır (kaynaklar aşağıdadır). Verbsky J, Thakar M, Routes J. The Wisconsin approach to newborn screening for severe combined immunodeficiency. J Allergy Clin Immunol. 2012;129(3):622-7. Puck JM. The case for newborn screening for severe combined immunodeficiency and related disorders. Ann N Y Acad Sci. 2011;1246:108-17. Borte S, von Döbeln U, Fasth A, Wang N, Janzi M, Winiarski J, Sack U, Pan- Hammarström Q, Borte M, Hammarström L. Neonatal screening for severe primary immunodeficiency diseases using high-throughput triplex real-time PCR. Blood. 2012;15;119(11):2552-5. 3. Bu hastaları enfeksiyondan korumak için hasta bekleme yerleri ve izlemleri çocuk polikliniklerinden ayrı olmalı, hasta izolasyonu sağlanmalıdır. 4. IVIG tedavisi, anaflaksi geliştiğinde erken müdahele yapılabilecek hekimin bulunduğu merkezlerde uygulanmalıdır. 5. Birçok hastaya evde cilt altına (subkutan) immünoglobülin tedavisi uygulaması önerilmesine rağmen, Türkiye de bu tedavi seçeneği kullanılamamaktadır. Subkutan immünoglobülin tedavisi, hastane yatışı gerekmediği için tedavi masraflarını azaltacaktır. 6. Bu hastalıkların Özürlülük kapsamında olmaması, hastaların özürlü olmadığı varsayımına yol açmakta, bu durum çalışma hayatlarını olumsuz etkilemektedir. Primer immün yetersizlik hastaları özürlü kapsamına alındığı takdirde, çalışma hayatında yer bulmaları 'Engelli Personel' kapsamında olacağından kolaylaşacaktır. En kısa sürede primer immün yetersizliklerde bu listelere alınmalıdır. Nötropeni özürlülük kapsamında olduğu halde lenfopeni özürlü kabul edilmemektedir. 7. Primer immün yetersizliği olan çocukların eğitimi aksaklıklar ile sürmekte, kalabalık sınıflar enfeksiyon sıklığını artırmakta, hastane yatışlarıda eğitimi zorlamaktadır. Öğrenci sayısı az olan sınıflar da eğitim almalılar. 8. Primer immün yetersizliklerin %65-70 ini antikor eksiklikleri oluşturmaktadır. İmmün sistem incelemesi kan sayımında salt lenfosit sayısı, salt nötrofil sayısı, trombosit sayısı ve her üç serum immünoglobülin (IgG, IgA, IgM) değerlerinin normal olup olmadığı ilk basamakta araştırılarak tarama başlanır. Bunların normal bulunmasına rağmen kompleman
proteinleri, sitokin, reseptör düzeyinde gibi immün yetersizliklere Türkiye de tanı konulamamaktadır. Bu nedenle Primer İmmün yetersizlik Tanı merkezleri oluşturulması gerekmektedir. 9. Bu hastalıklarda kanser riski son derece yüksektir ve hastaların yakından izlemi gerekmektedir. 10. Primer immün yetersizlik Aile Destek merkezleri, hastalıklı çocuğu olan ailelere destek olup, yol göstermelidir. 11. İmmün yetersizliği olan erkek çocukların askerlik sorunları vardır, hastalıkları çok iyi bilinmediği için, askerlikleri sorun olmaktadır. Primer immün yetersizlik hastalıkları askerlikten muaf olmalı, bu hastaların enfeksiyonlara eğilimli olması nedeni ile kendisi askerlik yapmak istese bile asker olmasına izin verilmemelidir. 12. Bu hastaların iş bulması da çok zor, eğitimleri yetersiz, işe girebilen hastalar ise sık hastalanmaları, sürekli öksürükleri nedeni ile işten atılmaktadır. 18 yaşın üzerinde üniversiteye gitmeyen, eğitimini tamamlayamayan gencin bakımını kim üstlenecekdir? Yararlı WEB Sayfaları 1. Jeffrey Modell Foundation www.jmfworld.com 2. Immune Deficiency Foundation www.primaryimmune.org 3. International Patient Organization for Primary Immunodeficiencies (IPOPI) www.ipopi.org 4. European Society for Immunodeficiencies (ESID) www.esid.org 5. National Organization of Rare Disorders www.rarediseases.org 6. Türk İmmünoloji Derneği www.turkimmunoloji.org.tr 7. Türkiye Ulusal Alerji ve Klinik İmmünoloji Derneği www.aid.org.tr